宋楊美惠，李夢婷，蘭曉莉，江大衛(wèi)

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 湖北省分子影像重點實驗室，湖北 武漢 430022）

成纖維細胞激活蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）高表達于腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)成纖維細胞（cancer associated fibroblasts，CAFs），通過參與細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重塑、腫瘤細胞增殖調(diào)節(jié)和腫瘤免疫抑制等過程促進腫瘤的生長和侵襲[1-2]。FAP 在正常組織中不表達或低表達，但在90%以上的上皮性腫瘤中過度表達[3]。因此，F(xiàn)AP 是一個極具吸引力的惡性腫瘤診療靶點，在診斷方面，靶向FAP 的顯像劑可用于非侵入性檢測和監(jiān)測腫瘤。由于ECM 體積可能大于腫瘤細胞體積，如果FAP 充分表達，ECM 靶向的正電子發(fā)射斷層成像（positron emission computed tomography，PET）可能比18氟-氟代脫氧葡萄糖（18F-fuorodeoxyglucose，18F-FDG）PET 檢測微小病灶更敏感[4]。在治療方面，以FAP 為靶點的內(nèi)照射治療可以對CAFs 產(chǎn)生電離輻射的同時通過交叉火力效應(yīng)殺傷腫瘤細胞，發(fā)揮雙重抗腫瘤效應(yīng)；適配α 核素（如223Ra、225Ac）對CAFs 實施短程α-輻射或適配β 核素（如90Y、131I、177Lu、188Re）對腫瘤細胞實施中長程β-輻射，均有望進一步提高治療效果[4]。放射性核素診療一體化將診斷性和治療性核素標(biāo)記于同一分子以靶向疾病相關(guān)生物標(biāo)志物，獲得兼?zhèn)湓\斷與治療功能的一對放射性藥物，一舉實現(xiàn)定量、定位、無創(chuàng)可視化生物標(biāo)志物的分子成像與基于成像的精準(zhǔn)靶向內(nèi)照射治療。本文將對近年靶向FAP 的放射性藥物在腫瘤靶向診療中的臨床前或臨床研究進展進行綜述，以探討其在腫瘤精準(zhǔn)診療中的應(yīng)用潛力。

1 靶向成纖維激活蛋白的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

FAP（GenBank U76833）是細胞表面Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶（EC 3.4.21.B28），相對分子質(zhì)量為97 000，由760 個氨基酸組成[3,5]。FAP 包含1 個α/β 水解酶結(jié)構(gòu)域和1 個β 螺旋槳結(jié)構(gòu)域，可以單體、同源二聚體或異源二聚體等3 種形式存在。FAP 屬于脯氨酸特異性絲氨酸蛋白酶家族成員，具有二肽基肽酶和肽鏈內(nèi)切酶活性，可降解ECM 中的二肽及Ⅰ型膠原，從而促進腫瘤細胞脫離原發(fā)部位，實現(xiàn)腫瘤細胞轉(zhuǎn)移[6-7]。此外，F(xiàn)AP 也能直接參與細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)各種生長因子、細胞因子、蛋白酶和ECM 蛋白的表達和分泌，進而調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

FAP 在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌和卵巢癌等惡性腫瘤中過度表達，然而不同研究報道的表達量略有差異。雖然FAP 通常被認作是CAFs 的生物標(biāo)志物，在ECM 中大量表達，但一些研究發(fā)現(xiàn)FAP 也在惡性腫瘤細胞上表達。其中，在胃癌中FAP 大部分定位于胃癌細胞表面，在ECM 和內(nèi)皮細胞中表達較弱[8]。此外，F(xiàn)AP 的表達量對臨床結(jié)果的影響是高度可變的，取決于惡性腫瘤類型、組織學(xué)類型、腫瘤定位和特定的細胞表達（基質(zhì)細胞與惡性細胞）[9]。

2 靶向成纖維激活蛋白放射性藥物的發(fā)展歷程

1994 年，放射性核素131I 標(biāo)記靶向FAP 的單克隆抗體mAbF19 首次進行腫瘤患者在體顯像，靶向FAP 的放射性藥物研究自此拉開序幕[10]。一系列靶向FAP 的抗體、肽類藥和小分子化合物作為前體被開發(fā)、優(yōu)化，并成功實現(xiàn)放射性核素的標(biāo)記，其中部分放射性藥物已成功進入臨床研究（見表1）。

表1 靶向FAP 放射性藥物在診斷及治療惡性腫瘤中的臨床研究進展Table 1 Clinical theranostic studies of FAP-targeted radiopharmaceuticals in malignant tumors

2.1 抗體類

上述首例靶向FAP 的131I-mAbF19 單光子發(fā)射計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）顯像結(jié)果顯示，17 例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中有15 例患者的癌灶對131I-mAbF19高度特異性攝取，表明了mAbF19 抗體及其變體衍生的放射性藥物在上皮性腫瘤診療中的潛能[10]。隨后，人源化的mAbF19 抗體——西羅珠單抗（sibrotuzumab）被開發(fā)，成功降低了異種抗原的免疫原性[11]。在131I-sibrotuzumab 的Ⅰ期劑量臨床研究中，20 例結(jié)直腸癌患者與6 例非小細胞肺癌患者接受了梯度濃度的131I-sibrotuzumab 治療，其中6 例患者觀察到與治療相關(guān)的不良事件，3 例因出現(xiàn)免疫反應(yīng)而被排除[12]?；颊咄ㄟ^SPECT 顯像成功探測到FAP 陽性的惡性腫瘤，然而上述2項治療性核素131I 相關(guān)臨床研究（131I-mAbF19 和131I-sibrotuzumab）均未能顯示出明顯的療效，也未觀察到客觀的腫瘤反應(yīng)[13]。Fischer 等[14]篩選出靶向FAP 的人鼠交叉反應(yīng)抗體ESC11 和ESC14，通過177Lu 標(biāo)記抗體，發(fā)現(xiàn)177Lu-ESC11 在黑色素瘤異種移植腫瘤攝取量高于ESC14 和vF19，且更明顯地延長小鼠生存期，然而該探針的診療效能未得到進一步探索。由于89Zr 的半衰期與單克隆抗體的生物半衰期相似，越來越多89Zr 標(biāo)記抗體類PET 放射性藥物被開發(fā)。2020 年，89Zr-Df-Bz-F19 mAb PET 顯像成功實現(xiàn)對多形性膠質(zhì)細胞瘤動物模型的診斷[15]。同年，Hintz 等[16]合成89Zr-B12 IgG 探針，并驗證了89Zr-B12 IgG PET/CT 可作為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌無創(chuàng)成像的新方法。最近，Xu 等[17]從抗體噬菌體庫中選擇了2 個高親和力的新型抗FAP 單域重鏈抗體（AMS002-1 和AMS002-2），通過與人IgG4 的Fc 片段融合得到AMS002-1-Fc rAb 和AMS002-2-Fc rAb。89Zr-AMS002-1-Fc rAb 的PET/CT 成像和177Lu-AMS002-1-Fc rAb 的SPECT/CT 成像在HT1080 荷瘤鼠中顯示出較高的腫瘤攝取與較長的腫瘤滯留。177Lu-AMS002-1-Fc rAb 介導(dǎo)的放射免疫治療成功延緩HT1080 荷瘤鼠的腫瘤生長：在實驗組開始接受治療的第29 天，未經(jīng)治療的對照組荷瘤鼠腫瘤大小為治療組的2.59 倍。89Zr/177Lu-AMS002-1-Fc 展現(xiàn)了抗體類放射性藥物在FAP 陽性腫瘤診療一體化中的應(yīng)用前景。

2.2 小分子抑制劑類

由于FAP 的蛋白酶屬性，研究者們開發(fā)了系列靶向FAP 抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，F(xiàn)API），主要分為硼酸吡咯類、氯甲基酮類和氰吡咯類[18]。第1 代FAPI 主要為硼酸吡咯類，其與FAP 相關(guān)的多種脯氨酸肽酶親和力高，但特異性低，且缺乏穩(wěn)定性[19-20]。代表藥物Talabostat 在結(jié)腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究顯示治療效果欠佳[21-23]。2013—2014 年，第2 代以氰吡咯類為主的FAPI 變體相繼被合成，其以N-（4-喹啉酰基）-甘氨酸-（2-氰基吡咯烷）支架為核心，在穩(wěn)定性與選擇性方面展開積極探索[24-25]。2018 年，德國海德堡研究小組首次嘗試對含喹啉結(jié)構(gòu)的FAPI-01 進行放射性碘化。然而因125I-FAPI-01存在時間依賴性外流和酶促脫碘等問題，其進一步臨床前評估受阻，后通過FAPI-02 的喹啉6 或7 號位置連接螯合劑DOTA 實現(xiàn)68Ga、177Lu 標(biāo)記。其中68Ga-FAPI-02 腫瘤吸收率增強而177Lu-FAPI-02 滯留時間較短。隨后，研究小組以對FAP 特異性極強的UAMC-1110 [(S)-N-[2-（2-氰基-4，4-二氟-1-吡咯烷基）-2-氧代乙基]喹啉-4-甲酰胺]為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，開發(fā)出首批以FAPI 作為前體（FAPI-03 至FAPI-15）的靶向FAP 的放射性藥物[26-27]。其中，68Ga-FAPI-04 在患者中的首次PET 顯像即展現(xiàn)出出色的腫瘤可視化能力[28]。自此，更多的FAPI 變體及顯像劑被開發(fā)（見圖1）；放射性核素99mTc、18F、11C、90Y、225Ac 和188Re 等也被引入標(biāo)記FAPI 開展診療一體化研究。

圖1 代表性小分子FAP 抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Figure 1 Chemical structures of representative small-molecule FAP inhibitors

2.2.1 喹啉類（1）FAPI-04 在首批合成的15 個FAPI 變體（FAPI-01 至FAPI-15）中，F(xiàn)API-04 最有希望應(yīng)用于臨床。FAPI-04 在人血清中不僅表現(xiàn)出極好的穩(wěn)定性與親和力，而且排泄速度相對較慢。最初的2 名乳腺癌患者68Ga-FAPI-04 PET/CT 圖像顯示出轉(zhuǎn)移灶對顯像劑具有較高的攝取。在施予相當(dāng)劑量的90Y-FAPI-04 治療后，患者疼痛癥狀有所緩解，無需每天再進行基線治療以外的3/4次嗎啡注射。此外，90Y-FAPI-04 在患者正常器官攝取率較低，未觀察到任何不良反應(yīng)，尤其在血液毒性方面，顯示出90Y-FAPI-04 在放射性治療的應(yīng)用前景[27]。隨后，多項臨床前及臨床研究探索了68Ga-FAPI-04 PET 在各類惡性腫瘤中的診斷價值。與常規(guī)18F-FDG PET相比，68Ga-FAPI-04 PET 在多種惡性腫瘤的原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶方面表現(xiàn)出更優(yōu)異的成像效果或更高的靈敏度（見圖2A）[28-29]，例如鼻咽癌[30-31]、早期乳腺癌[32]、膽道癌[33]、胃癌[34-37]、肝細胞癌[38-40]、胰腺癌[41-42]、卵巢癌[43]和結(jié)腸癌[44-46]。68Ga-FAPI-04 PET 可以改善上述部分腫瘤的臨床分期，繼而優(yōu)化或調(diào)整治療方案。在肺癌及口腔鱗狀細胞癌方面，68Ga-FAPI-04 PET 的攝取量、靈敏度和特異性與18F-FDG PET/CT 相當(dāng)[47-48]。然而，在多發(fā)性骨髓瘤患者中，68Ga-FAPI-04 PET 的表現(xiàn)不盡如人意。骨髓的18F-FDG 攝取量明顯高于68Ga-FAPI 攝取量[29]。另外，68Ga-FAPI-04 PET 在診斷晚期乳腺癌方面的靈敏度也不如18F-FDG PET。對于退行性病變、肌肉、頭頸部、瘢痕、胰腺、乳腺及子宮等組織，68Ga-FAPI-04 可能出現(xiàn)非特異性攝取，故在相應(yīng)部位的腫瘤鑒別診斷時，需予以注意（見圖2B）[49-52]。

圖2 小分子抑制劑類示蹤劑對惡性腫瘤診療效果的應(yīng)用實例Figure 2 Application examples of FAPI radiopharmaceuticals for the diagnosis and treatment of malignant tumors

如上所述，最初的90Y-FAPI-04 治療有效緩解1 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疼痛情況。隨后，225Ac-FAPI-04 與211At-FAPI-04 相繼被開發(fā)，靶向FAP的α 核素治療鋒芒初露[53-54]。在對PANC-1 荷瘤鼠進行225Ac-FAPI-04 治療之前，PET 圖像顯示64Cu-FAPI-04 在荷瘤鼠的腫瘤或正常器官（除心臟外）中的積累水平明顯高于68Ga-FAPI-04，且在尿液中的排泄量更低。隨后，荷瘤鼠接受了225Ac-FAPI-04治療，與對照組相比，腫瘤生長明顯被抑制。211At-FAPI-04 在體外能夠快速、特異地與表達FAP 的U87MG 細胞結(jié)合，使細胞周期停滯在G2/M 期而抑制細胞增殖。在動物實驗中，靜脈注射或瘤內(nèi)注射211At-FAPI-04 能顯著抑制U87MG 荷瘤鼠的腫瘤生長，以劑量依賴的方式延長了中位生存期，而且對正常器官沒有明顯的毒性，為膠質(zhì)瘤治療提供了一種有效的新策略。

（2）FAPI-46 為了進一步提高腫瘤對FAPI相關(guān)顯像劑的攝取率和延長其在腫瘤中的滯留時間，Loktev 等[55]設(shè)計了一系列FAPI 變體（FAPI-20/21/22/23/31/35/36/37/38/39/40/41/46/53/55）， 并對它們的性能進行評估。其中，F(xiàn)API-21、FAPI-46與FAPI-04 相比，在腫瘤與血液、肝、肌肉和腸道之間的攝取比有實質(zhì)性的提高。FAPI-21 的2，6-亞甲基哌嗪結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其在唾液腺等積累較高；FAPI-46 通過甲基化氮取代喹啉6 號位上的氧合成，首次在惡性腫瘤患者中的應(yīng)用結(jié)果表明，給藥后僅10 min，68Ga-FAPI-46 便具有較高的瘤內(nèi)攝取，且在口腔黏膜、唾液腺和甲狀腺的攝取量較低[56]。Glatting 等[57]評估了68Ga-FAPI-02、68Ga-FAPI-46和68Ga-FAPI-74 對惡性病變的診斷價值，68Ga-FAPI-46 顯示出較高的攝取和腫瘤/背景比（tumorto-background ratio，TBR）。

15 例多種類型癌癥患者的68Ga-FAPI-46 PET/CT 圖像顯示，腫瘤最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）和免疫組化評分明顯高于癌旁正常組織，且FAP 免疫組化評分與68Ga-FAPI-46 的SUVmax和SUVmean密切相關(guān)[58]。與18F-FDG PET/CT 相比，68Ga-FAPI-46 PET 顯著提高了胰腺癌[42,59]、宮頸癌[60]、膽管癌及肝細胞癌[61]復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的檢測和再分期的準(zhǔn)確性，不僅更多的病灶被檢出，而且病灶對顯像劑攝取明顯更高。68Ga-FAPI-46 PET 與18F-FDG PET/CT 對頭頸部腫瘤初始分期和復(fù)發(fā)檢測方面結(jié)果基本一致，且18F-FDG 及68Ga-FAPI-46 雙顯像劑PET/CT 與單顯像劑PET/CT 相比，檢出率相當(dāng)，但TBR 明顯提高[62-64]。此外，68Ga-FAPI-46 PET 能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)成像方法所遺漏的局灶性和彌漫性腹膜或盆腔轉(zhuǎn)移病灶，從而提高這些疾病的診斷準(zhǔn)確性[65-68]。

Ferdinandus 等[69]率先使用90Y 標(biāo)記的FAPI-46 對9 名癌癥患者進行放射性治療，結(jié)果表明患者耐受性良好，可歸因的不良事件發(fā)生率低（見圖2C）。隨后，同團隊Fendler 等[70]評估了90Y-FAPI-46 在晚期肉瘤、胰腺癌和其他實體瘤患者中的療效，發(fā)現(xiàn)約1/3 的患者病情得到緩解。Liu 等[71]用177Lu 和225Ac 標(biāo)記的FAPI-46 對胰腺癌PANC-1 荷瘤鼠進行治療，二者均顯示出快速的腎臟清除和3 h后較高的腫瘤積累，177Lu-FAPI-46 的治療效果相對緩慢，但持續(xù)時間較225Ac-FAPI-46 更長。一位多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A 型綜合征患者，經(jīng)歷多次手術(shù)和放療后，其68Ga-FAPI-46 PET/CT 圖像顯示肺、肝、骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并有強烈的68Ga-FAPI-46 攝取，而在接受177Lu-FAPI-46 治療后，臨床癥狀得到顯著改善[72]。

（3）OncoFAP OncoFAP 是一種以喹啉的8 號位連接螯合劑的配體，能夠與FAP 結(jié)合并表現(xiàn)出亞納摩爾級別的超高親和力。使用68Ga-OncoFAPDOTAGA（簡稱為68Ga-OncoFAP）作為顯像劑，觀察到其在HT1080 荷瘤鼠中良好的生物分布、動力學(xué)特性以及放射化學(xué)特性，能夠快速從器官和軟組織中清除（TBR 在1 和3 h 分別為8.6±5.1 和38.1±33.1）[73]。177Lu 標(biāo)記該配體后，在SK-RC-52.hFAP 荷瘤鼠中觀察到強烈的腫瘤攝取能力[74]。臨床研究中，68Ga-OncoFAP PET 圖像也在原發(fā)癌[SUVmax為（12.3±2.3）]、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[SUVmax為（9.7±8.3）] 和遠處轉(zhuǎn)移（SUVmax高達20）表現(xiàn)出強烈的腫瘤攝取能力[73]。這些結(jié)果證明68Ga-OncoFAP 是目前有力的FAP 顯像劑，其優(yōu)異的性能和高度可靠的攝取能力將大大推動FAP 靶向腫瘤診斷和治療的進展。

（4）DOTA.SA.FAPI Moon 等[75]引入一種環(huán)狀芳香二元酸（3，4-二羥基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮）——方酸（squaric acid，SA），該化合物性質(zhì)簡單，與螯合劑、目標(biāo)載體易偶合，并增加了探針的生物半衰期。該化合物還包含功能DOTA 和DATA5m 螯合劑，適用于68Ga、177Lu、90Y、225Ac 等多種放射性同位素的標(biāo)記，使得DOTA.SA.FAPI 分子在成像和治療方面前景廣闊。臨床前研究顯示68Ga-DOTA.SA.FAPI 和68Ga-DATA5m.SA.FAPI 對FAP 的親和力好，IC50為0.7 ～ 1.4 nmol · L-1。68Ga-DOTA.SA.FAPI比68Ga-FAPI-04 在HT-29 結(jié)直腸癌荷瘤鼠具有更高TBR[20]。與18F-FDG 相比，68Ga-DOTA.SA.FAPI 在檢測原發(fā)灶、胸膜增厚、骨和肝轉(zhuǎn)移以及第二原發(fā)灶方面表現(xiàn)出相同的檢測能力[76]。Kreppel 等[77]評估了13 例經(jīng)組織學(xué)證實的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者68Ga-DATA5m.SA.FAPI、18F-FDG 和68Ga-DOTATOC PET/CT 檢查結(jié)果。68Ga-DATA5m.SA.FAPI PET/CT 在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者肝轉(zhuǎn)移的診斷中具有潛在價值，其與68Ga-DOTA-TOC 陽性體積比值與Ki-67 呈現(xiàn)出顯著的強相關(guān)性。此外，Greifenstein等[78]證實了68Ga-DATA5m.SA.FAPI 在診斷更多類型惡性腫瘤（非小細胞型肺癌、脂肪肉瘤、腮腺腫瘤、前列腺癌和胰腺癌）及其轉(zhuǎn)移灶的價值。1 例姑息性治療的晚期乳腺癌患者接受177Lu-DOTA.SA.FAPI治療后，疼痛立即緩解，生活質(zhì)量得到改善[79]。177Lu-DOTA.SA.FAPI 為終末期腫瘤患者提供了新的治療選擇，需要進一步的研究來評估該治療的安全性和有效性。

上述4 種最具代表性的FAPI 通常使用68Ga、177Lu、90Y 進行標(biāo)記。此外，還有許多含喹啉結(jié)構(gòu)的FAPI 變體，通過螯合劑的變化，可以實現(xiàn)99mTc、18F、11C 等不同放射性核素的穩(wěn)定標(biāo)記，進一步拓展了靶向FAP 的放射性藥物在惡性腫瘤診療的應(yīng)用。由于價格低廉、制造容易、易于獲取，99mTc 標(biāo)記FAPI 在臨床應(yīng)用中具有很大的前景。Lindner 等[80]采用含有螯合劑二((1-(2-(叔丁氧羰基)-2-乙酰氧基乙酰氯)1H-咪唑)甲基)甘氨酸的FAPI-19 及相關(guān)FAPI 變體（FAPI-27/28/29/34/43）進行了99mTc 標(biāo)記。其中最成功的變體是FAPI-34，結(jié)果表明，99mTc-FAPI SPECT 顯像可以作為68Ga-FAPI PET 成像的替代，在結(jié)合性、穩(wěn)定性和腫瘤攝取方面具有更佳的性能，可有效應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌和胰腺癌的臨床診斷。Ruan 等[81]利用不同長度的DPRO-Gly 重復(fù)單元設(shè)計并合成了2 種穩(wěn)定的親水99mTc 標(biāo)記的顯像劑（99mTc-L1 和99mTc-L2），對FAP 具有納摩爾級親和力。在U87MG 荷瘤小鼠microSPECT/CT 圖像顯示，99mTc-L1 的腫瘤攝取量、TBR 相對較高。此外，99mTc-FAPI 中的螯合劑還可連接治療性核素188Re，實現(xiàn)診療一體化。

為克服68Ga-FAPI-04 物理半衰期短（68 min）、生產(chǎn)成本高和68Ge/68Ga 發(fā)生器生產(chǎn)批量小等限制，Jiang 等[82]采用18F（半衰期為110 min）標(biāo)記AlFNOTA-FAPI-04。18F-AlF-NOTA-FAPI-04 PET 圖像對比度高，可在乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移灶中實現(xiàn)較18F-FDG PET/CT 圖像3 倍以上的TBR[83]。此外，不同病理類型的肺癌轉(zhuǎn)移灶對18F-AlF-NOTA-FAPI-04 的攝取量存在差異，因此18F-AlF-NOTA-FAPI-04 PET 可能有助于鑒別轉(zhuǎn)移灶的病理類型[84]。在局部晚期食管鱗狀細胞癌患者中，18F-AlF-NOTA-FAPI-04 的TBR 可作為同期化療短期結(jié)局的獨立預(yù)后因素[85]。

Giesel 等[86]用螯合劑NOTA 替代FAPI-02 中的螯合劑DOTA 開發(fā)了FAPI-74。該配體不僅可以用68Ga 標(biāo)記，還可以高效且完全自動化地用18F-AlF 標(biāo)記，從而獲得更高的圖像對比度和更低的輻射負擔(dān)[85-87]。18F-AlF-NOTA-FAPI-42 是通過用NOTA 取代DOTA-FAPI-04 中的DOTA 合成的。NOTA-FAPI-42 與FAP 的結(jié)合親和力大約是DOTAFAPI-04 的6 倍。與18F-FDG PET/CT 相比，在原發(fā)性肺腺癌和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤中，18F-AlFNOTA-FAPI-42 顯示出更清晰的腫瘤輪廓和更多的病變，特別是在淋巴結(jié)、腦部、肝和胸膜處的轉(zhuǎn)移灶方面[89-90]。然而，18F-FAPI-42 存在肝膽代謝率較高的問題，這會影響腹部腫瘤的成像效果。為了解決這一問題，研究人員引入聚乙二醇（PEG）等親水連接劑和天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸，設(shè)計了新型探針18F-AlF-FAPT，以增加其親水性并降低親脂性，以期減少自身肝膽代謝。A549-FAP 荷瘤裸鼠PET顯像結(jié)果表明，與18F-FAPI-42 相比，18F-AlF-FAPT在肝膽攝取方面有較低的吸收，有效改善了腹部腫瘤成像效果[91]。通過使用PEG2 連接劑將喹諾酮類藥物基團和NOTA 連接起來，可以合成一種新的配體NOTA-P-FAPI，同樣使用Al18F 標(biāo)記。NOTA-PFAPI 具有與DOTA-FAPI-04 相似的結(jié)合親和力，而PEG 連接劑則提高了顯像劑的體內(nèi)半衰期和代謝穩(wěn)定性。與18F-FAPI-42 相比，18F-AlF-P-FAPI 在A549-FAP 細胞中表現(xiàn)出較低的細胞流失水平和較高的體內(nèi)穩(wěn)定性。A549-FAP 荷瘤裸鼠PET 顯像表明，18F-AlF-P-FAPI 的腫瘤攝取量[（7.0±1.0）% ID · g-1]高于18F-FAPI-42[（3.2±0.6）% ID · g-1）] 和68Ga-FAPI-04[（2.7±0.5）% ID · g-1][92]。Yang 等[93]研發(fā)了含有有機硅基氟化物受體（SiFA）和DOTAGA 2種螯合劑的新型FAPI-LuFL 和[natLu]Lu-LuFL。該顯像劑能夠同時標(biāo)記18F 和177Lu，因此可作為診療一體化的放射性藥物。相對于FAPI-04，該顯像劑顯示出良好的特性，如更高的細胞攝取量、更好的FAP 結(jié)合親和力、更高的腫瘤攝取量和更長的滯留時間。放射性核素治療研究表明，177Lu-21 組對腫瘤生長的抑制作用明顯大于對照組和177Lu-FAPI-04組。由此可見，這種雙螯合劑的新型FAPI 在未來的放射性治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

基于喹啉酰胺核心與2-氰基吡咯烷分子的酚類羥基前體，分別與11C-H3I 結(jié)合，合成了11C 標(biāo)顯像劑11C-RJ1101 和11C-RJ1102。與68Ga-DOTA-FAPI-04在腎臟的高攝取相比，11C-RJ1101 和11C-RJ1102的肝膽排泄明顯。11C-RJ1102[（1.71±0.08）%ID · g-1]在U87MG 異種移植模型中顯示出較11CRJ1101[（1.34±0.10）% ID · g-1] 和68Ga-DOTAFAPI-04[（1.29±0.04）% ID · g-1]更高的腫瘤特異性攝取。在原位膠質(zhì)瘤模型中，11C-RJ1102 攝取值[（0.16±0.03）%] 為68Ga-DOTA-FAPI-04 攝取值[（0.07±0.03）%]的2 倍以上[94]。11C 較短的半衰期和物理成像特性使11C-RJ1101 和11C-RJ1102 成為有潛力轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的放射性藥物。

2.2.2 非喹啉類（1）iFAP iFAP 是6-肼基煙酸（HYNIC）和D-丙氨酸通過一系列偶聯(lián)反應(yīng)合成的新型硼酸衍生物。99mTc-iFAP SPECT 成像表明，該顯像劑在Hep-G2 荷瘤鼠的腫瘤吸收率高，30 min內(nèi)達到（7.05±1.13）% ID · g-1，腎臟消除速度快[95]。在6 種不同惡性腫瘤開展的臨床試驗，其在高等級WHO Ⅲ-Ⅳ膠質(zhì)瘤和乳腺癌患者中表現(xiàn)出較好的診斷效果，并且可以檢測到一些其他影像技術(shù)無法顯示的病變。99mTc-iFAP SPECT 成像被認為是一種有前途的實體瘤診斷工具，已經(jīng)應(yīng)用于某些實體腫瘤的診斷及預(yù)后評估[96]。Luna-Gutiérrez 等[97]合成了177Lu2O3-iFAP 納米粒子，并將其應(yīng)用于HCT116 荷瘤裸鼠中進行治療，與對照組使用的177Lu2O3相比，177Lu2O3-iFAP 在腫瘤滯留時間明顯延長，顯著抑制了腫瘤的發(fā)展。此外，該治療方法未顯示出對肝和腎明顯毒性作用。

（2）FL-L3 Roy 等[98]合成了一系列與FAP 高特異性和親和力的FAP 配體（FAP ligand，F(xiàn)L），其中FL-L3 經(jīng)99mTc 標(biāo)記后被應(yīng)用于臨床前顯像研究。將99mTc-FL-L3 注射到荷瘤鼠體內(nèi)，能夠高效、準(zhǔn)確地檢測到腫瘤，同時具有脫靶率低的特性，這為相關(guān)臨床轉(zhuǎn)化提供了基礎(chǔ)和前景。

（3）PNT6555 PNT6555 是POINT Biopharma研發(fā)的一種高選擇性的小分子藥物。它由螯合劑DOTA、連接劑氨甲基和FAP 靶向分子（Bz-D-AlaboroPro）組成，并已通過68Ga、177Lu 和225Ac 進行放射性標(biāo)記。177Lu-PNT6555 在健康組織中的積累和滯留非常少，而在168 h 內(nèi)顯示出明顯的腫瘤滯留（＞10 % ID · g-1），同時快速從腎清除。在小鼠腫瘤模型中，單次劑量的177Lu-PNT6555 或225Ac-PNT6555 表現(xiàn)出劑量依賴性的抗腫瘤效果，且在所有測試劑量水平上未見明顯的體重下降。目前正在進行PNT6555 的臨床轉(zhuǎn)化，Ⅰ與Ⅱ期臨床試驗最近開始招募（NCT05432193）。這項Ⅰ期試驗將評估68Ga-PNT6555 和177Lu-PNT6555 在有FAP 表達的實體瘤患者中的安全性和耐受性。經(jīng)過68Ga-PNT6555 PET/CT 檢查確診有FAP 陽性病灶的患者可接受最多6 個周期的177Lu-PNT6555 治療[99]。

2.3 肽類

FAP-2286 是3B-Pharmaceuticals GmbH 公司研發(fā)的含有環(huán)狀七肽核心的靶向FAP 的多肽。臨床前評估顯示，F(xiàn)AP-2286 對FAP 重組蛋白和成纖維細胞表面表達的FAP 都表現(xiàn)出高度親和力，并且比FAPI-46 具有更長的腫瘤滯留和抑制時間。動物生物分布研究表明，68Ga-FAP-2286、111In-FAP-2286和177Lu-FAP-2286 在FAP 陽性腫瘤中被快速吸收并持續(xù)存在，且正常組織攝取量很低。177Lu-FAP-2286在HEK293 腫瘤和肉瘤患者來源的腫瘤異種移植模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，且荷瘤鼠體質(zhì)量未見明顯下降[100]。在11 例晚期胰腺、乳腺、直腸或卵巢腺癌患者中使用177Lu-FAP-2286 進行肽靶向放射性核素治療的首次結(jié)果表明，患者耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)或報告任何不良癥狀或臨床可檢測的藥理作用[101]。隨后，對63 名惡性腫瘤患者進行了68Ga-FAP-2286 和18F-FDG PET/CT 評估，結(jié)果顯示68Ga-FAP-2286 在原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移中的攝取量明顯高于18F-FDG，從而提高了圖像對比度和病變可探測性。68Ga-FAP-2286 可能是18F-FDG的一個更好的替代品，適用于對18F-FDG 表現(xiàn)出低至中度攝取的惡性腫瘤類型，其中包括胃癌、胰腺癌和肝癌。此外，19 名患者接受了配對的68Ga-FAP-2286 和68Ga-FAPI-46 PET/CT 比較，結(jié)果表明68Ga-FAP-2286 和68Ga-FAPI-46 的腫瘤攝取量和病灶檢出率相似[102]。FAP-2286 是一種備受期待的FAPI 衍生物，可安全地用于惡性腫瘤診斷、分期和再分期，未來期待其進一步臨床結(jié)果公布，以推動該類放射性藥物在臨床實踐中的應(yīng)用和診療一體化進程的發(fā)展。

3 靶向成纖維激活蛋白的放射性藥物改良

FAP 作為腫瘤放射性核素診療一體化的重要靶點，其放射性配體存在快速清除和滯留不足的限制，這制約了其臨床轉(zhuǎn)化。為此，需要尋找有效的方法來提高FL 的腫瘤攝取和延長其在腫瘤組織中的滯留時間，以提高其治療效果并降低不良反應(yīng)。目前，將白蛋白黏合劑作為修飾分子來改良FL 已經(jīng)被證明是一種有效的策略，它可以與白蛋白結(jié)合形成更大的復(fù)合物，從而延長其在體內(nèi)的半衰期并增加其在腫瘤組織中的積累量。此外，針對腫瘤微環(huán)境和腫瘤細胞表面標(biāo)志物的雙靶向策略也是一種有效的方法，它可以提高配體的靶向性和特異性。而將2個或多個FL 通過連接起來形成二聚體或多聚體，可以增加其與腫瘤組織中FAP 的結(jié)合親和力，并顯著延長其在腫瘤組織中的滯留時間。雖然目前相關(guān)研究大多數(shù)處于臨床前或初期臨床研究階段，這些研究結(jié)果為FAP 在臨床應(yīng)用中的進一步改良開發(fā)提供了有益的思路和方向。

3.1 白蛋白黏合劑修飾

3.1.1 對碘苯/氯苯基團修飾（1）68Ga-Alb-FAPtp-01Lin 等[103]使用分子對接技術(shù)篩選出了靶向FAP 多肽配體68Ga-FAPtp，體外結(jié)合親和力和體內(nèi)PET/CT 圖像結(jié)果與68Ga-FAPI-04 的相似。為了提高藥代動力學(xué)和血漿滯留時間，Lin 等[103]在68Ga-FAPtp 中引入能與內(nèi)源性白蛋白結(jié)合的分子4-氯苯基丁酸，得到68Ga-Alb-FAPtp-01。在注射顯像劑后的3 h 內(nèi)，腫瘤/肌肉攝取比逐漸增高。與非白蛋白結(jié)合的68Ga-FAPtp和68Ga-FAPI-04 相比，68Ga-Alb-FAPtp-01 能夠更快速、大量且持久地蓄積于腫瘤部位。此外，68Ga-Alb-FAPtp-01 不僅靶向FAP，同時能通過固有血管或內(nèi)部液體壓力穩(wěn)定地擴散和轉(zhuǎn)運到腫瘤內(nèi)，增加體循環(huán)的穩(wěn)定性。

（2）68Ga/177Lu-FSDD0I FAPI-04 衍生出的FAPI配體FSDD0I、FSDD1I 和FSDD3I，能夠共軛4-（對碘苯基）丁酸和雙功能螯合劑，實現(xiàn)白蛋白結(jié)合與放射性標(biāo)記。在肝細胞癌患者衍生的異種移植動物模型中表現(xiàn)出良好的腫瘤滯留特性。其中，68Ga-FSDD0I 的血液滯留時間更長，68Ga-FSDD3I 具有突出的TBR，而177Lu-FSDD0I 表現(xiàn)出顯著的腫瘤滯留特性[104]。

（3）68Ga/86Y/177Lu-TE-FAPI-01-04 Ding 等[105]合成了一系列與FAPI-04 共軛的4-（對碘苯）丁酸，即TE-FAPIs，這些分子具有良好的穩(wěn)定性和FAP 特異性（IC50為 3.96 ～ 34.9 nmol · L-1）。68Ga-TE-FAPI顯示出高于FAPI-04 的滯留能力，和低于其他分子的生理性攝取量。在動物實驗中，177Lu-TE-FAPI-03和177Lu-TE-FAPI-04 的腫瘤攝取分別為[（2.84±1.19）和（3.86±1.15）% ID · g-1]，顯著高于177Lu-FAPI-04[（0.34±0.07）% ID · g-1]。由于較長的側(cè)鏈導(dǎo)致血液循環(huán)延長，TE-FAPI-04 的腫瘤與正常組織比例更高，具有更長的半衰期、更高的腫瘤攝取量和更清晰的背景，是有潛力的白蛋白結(jié)合的FAPI配體。

3.1.2 伊文思藍片段修飾（1）68Ga/86Y/177Lu-TEFAPI-06/07 TEFAPI-06 和TEFAPI-07 來源于FAPI-04，并通過結(jié)合2 種白蛋白黏合劑[TEFAPI-06：4-（對碘苯基）丁酸分子、TEFAPI-07：伊文思藍片段]進行優(yōu)化，以克服快速清除和腫瘤滯留不足的限制，并延長血液循環(huán)時間。PET 成像、SPECT 成像和生物分布研究表明，與177Lu-FAPI-04 相比，177Lu-TEFAPI-06 和177Lu-TEFAPI-07 在腫瘤組織中的積累和滯留明顯增強，對腫瘤生長有明顯的抑制作用，而對照組和177Lu-FAPI-04 治療效果輕微[106]。

（2）177Lu EB-FAPI-B1/2/3/4 伊文思藍片段與PEG 修飾的FAPI-02 結(jié)合，通過177Lu 進行放射性標(biāo)記，生成了不同PEG 單位數(shù)的177Lu-EBFAPI-B1/2/3/4（見圖3A）。這些化合物改善腫瘤內(nèi)積累和滯留情況表現(xiàn)優(yōu)異，尤其是177Lu-EBFAPI-B1，在注射顯像劑后的96 h 內(nèi)，腫瘤積累持續(xù)增高。在U87MG 腫瘤模型中，177Lu-EB-FAPI-B1顯示出明顯的腫瘤生長抑制作用，并且無明顯不良反應(yīng)。因此，177Lu-EB-FAPI-B1 具有良好的臨床前和臨床應(yīng)用潛力[107]。

圖3 基于FAPI 結(jié)構(gòu)改良后的放射性藥物對惡性腫瘤診療效果的應(yīng)用實例Figure 3 Application examples of FAPI-based modified radiopharmaceuticals for the diagnosis and treatment of malignant tumors

（3）脂肪酸修飾 Zhang 等[108]使用月桂酸（C12）和棕櫚酸（C16）與FAPI-04 共軛，制備了2 種白蛋白結(jié)合的FAPI 放射性藥物—FAPI-C12 和FAPI-C16，可用68Ga、86Y 和177Lu 標(biāo)記。與FAPI-04 相比，F(xiàn)API-C12 和FAPI-C16 的循環(huán)時間更長，腫瘤攝取量更高。177Lu-FAPI-C16 的腫瘤攝取量明顯高于177Lu-FAPI-C12 和177Lu-FAPI-04。177Lu-FAPI-C16 表現(xiàn)出顯著的腫瘤體積抑制作用，中位生存期為28 d，比177Lu-FAPI-04 治療組中位生存期10 d 長很多。因此，白蛋白黏合劑的使用可以改變放射性藥物的藥代動力學(xué)，并增強腫瘤對藥物的攝取。這一策略可將診斷性的FAP 靶向放射性藥物轉(zhuǎn)化為治療性藥物。

3.2 二聚體及多聚體

3.2.1 FAPI-04 類Li 等[109]結(jié)合FAPI-04 和FAPI-42合成了一種含雙螯合劑（NOTA、DOTA）的二價FAP 配體（ND-bisFAPI），并用18F 或177Lu 標(biāo)記。ND-bisFAPI 的FAP 結(jié)合親和力為（0.25±0.05）nmol · L-1， 比 單 體 的DOTA-FAPI-04[IC50為（2.0±0.18）nmol · L-1]效力高8 倍。在A549-FAP細胞中，ND-bisFAPI 表現(xiàn)出特異性吸收、高內(nèi)化和緩慢的細胞外流特性。18F-AlF-ND-bisFAPI PET 顯示出比單體18F-AlF-FAPI-42更高的腫瘤特異性攝取，超過6 h 的腫瘤滯留。與相同劑量的177Lu-FAPI-04相比，37 MBq 的177Lu-ND-bisFAPI 明顯抑制了腫瘤生長。一半劑量的177Lu-ND-bisFAPI（18.5 MBq）與37 MBq 的177Lu-FAPI-04 具有相當(dāng)?shù)闹形簧嫫冢ǚ謩e為37 和36 d）。最新研究中，Zhong 等[110]采用Fmoc-Lys(Boc)-OH 作為連接劑，通過酰胺反應(yīng)將2 個FAPI-04 結(jié)構(gòu)共軛并用DOTA 修飾，成功合成了DOTA-Suc-Lys-(FAPI-04)2。荷瘤鼠PET 圖像顯示，68Ga-(FAPI-04)2的腫瘤攝取量約為68Ga-FAPI-04的2 倍，68Ga-(FAPI-04)2在腫瘤滯留時間超過3 h。此外，177Lu-(FAPI-04)2有效地延緩了腫瘤的生長，并表現(xiàn)出良好的耐受性。

3.2.2 FAPI-46 類68Ga/177Lu-DOTA-2P(FAPI)2是68Ga、177Lu 標(biāo)記的基于FAPI-46 的二聚體，其在磷酸鹽緩沖鹽水和胎牛血清中能夠穩(wěn)定存在4 h。同時，在體外和體內(nèi)對FAP 表達具有高親和性和特異性。3 名健康志愿者的PET 數(shù)據(jù)顯示68Ga-DOTA-2P(FAPI)2全身平均有效劑量為（1.19×10-2）mSv · MBq-1，與以前報道的68Ga-FAPI-02 和68Ga-FAPI-04 的有效劑量分別為[(1.80×10-2)和(1.64×10-2) mSv · MBq-1]相當(dāng)，但高于68Ga-FAPI-46[（7.80×10-3） mSv · MBq-1]。在3 名癌癥患者中，與68Ga-FAPI-46（SUVmax為 1.7 ～24）相比，68Ga-DOTA-2P(FAPI)2具有更強的腫瘤攝?。⊿UVmax為8.1 ～ 39，P＜0.001）和滯留特性。在注射4 h 后，68Ga-DOTA-2P(FAPI)2在患者血池滯留率仍然很高。這顯著改善了基于FAPI 的放射性藥物在PET 成像和放射性核素治療方面的應(yīng)用（見圖3B）[111-112]。

3.2.3 DOTA.SA.FAPI 類Moon 等[113]基于DOTA.SA.FAPI 合成了同二聚體DOTA.(SA.FAPI)2和DOTAGA.(SA.FAPI)2，并用68Ga 進行了放射性標(biāo)記。與68Ga-DOTA.SA.FAPI 相比，68Ga-DOTA.（SA.FAPI)2在腫瘤攝取量和滯留時間方面表現(xiàn)更佳。Ballal 等[114]報道了177Lu-DOTA.SA.FAPI 和177Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2在乳腺癌、甲狀腺癌、副神經(jīng)節(jié)瘤患者中的生物分布、藥代動力學(xué)和劑量測定的首次人體實驗結(jié)果。177Lu-DOTA.(SA.FAPI)2比177Lu-DOTA.SA.FAPI 的全身有效半衰期中位數(shù)明顯更長，腫瘤病變有效半衰期也明顯更高。此外，177Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2的腫瘤吸收劑量也明顯比177Lu-DOTA.SA.FAPI 更高。首次臨床劑量測定研究表明，177Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2的藥代動力學(xué)佳、安全性良好，為治療晚期癌癥提供了新希望。Martin 等[115]最近合成了新的FAPI 同源二聚體DOTA.Glu.(FAPI)2和DOTAGA.Glu.(FAPI)2， 并用68Ga、90Y、177Lu 和225Ac 進行放射性標(biāo)記。與DOTAGA.(SA.FAPI)2[IC50(FAP) 為（0.92±0.06）nmol · L-1]相比，新型FAPI 同源二聚體DOTAGA.Glu.(FAPI)2[IC50(FAP) 為（0.26±0.04）nmol · L-1] 在體外的放射性標(biāo)記和體內(nèi)的藥代動力學(xué)都有所改善。在1 例甲狀腺髓樣癌患者觀察到177Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2與177Lu-DOTAGA.Glu.(FAPI)2在腫瘤高攝取和長時間滯留，后者明顯減少了非靶器官（肝、結(jié)腸）的生理性攝取。

3.2.4 99mTc-(CN-C5-FAPI)6+ 和99mTc-(CN-PEG4-FAPI)6+Ruan 等[116]合成了2 種含有異氰酸酯的FAPI（CN-C5-FAPI和CN-PEG4-FAPI），并用99mTc進行放射性標(biāo)記，獲得靶向FAP 的六聚體99mTc-（CN-C5-FAPI）6+和99mTc-（CN-PEG4-FAPI）6+。它們在生理鹽水和小鼠血清中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，對FAP 具有高特異性和親和力。99mTc-（CN-PEG4-FAPI）6+比99mTc-（CN-C5-FAPI）6+在U87MG 荷瘤鼠表現(xiàn)出更高的腫瘤攝取率和TBR。

3.3 雙靶點轉(zhuǎn)化

3.3.1 以FAPI 及PSMA 為靶點Wang 等[117]制備了一種新型的雙靶向成像探針68Ga-FAPI-PSMA，該探針專門用于前列腺癌的診斷成像。在體外，68Ga-FAPI-PSMA 對PSMA 和FAP 高表達的細胞系22Rv1和U87 MG 的IC50分別為4.73 和2.10 nmol · L-1。在體內(nèi)，68Ga-FAPI-PSMA 在給藥后迅速在腫瘤中積累，在注射后1 h 可以獲得最佳圖像，并能夠迅速清除。因此，雙靶向探針68Ga-FAPI-PSMA 可應(yīng)用于前列腺癌PET/CT 成像（見圖3C）。Hu 等[118]用不同的螯合劑和1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷-1，4，7-三乙酸（NOTA）-賴氨酸連接FAPI 和PSMA 配體，開發(fā)了2 種新型18F 標(biāo)記的雙特異性PSMA/FAP 異二聚體（18F-AlF-PSMA-FAP-01/02）。與單特異性顯像劑18F-AlF-PSMA-BCH 和18F-FAPI-42 相比，18F-AlF-PSMA-FAP-01/02 具有方便合成、高腫瘤攝取率和有利的藥代動力學(xué)特性。Verena 等[119]通過多步有機合成法合成了3 種具有不同連接長度的FAP 靶向配體，并將它們與PSMA 配體連接，制備出Ga-AV01017、Ga-AV01030 和Ga-AV01038 3 種雙特異性PET 顯像劑。3 種顯像劑表現(xiàn)出較長的血液滯留時間，但腫瘤攝取率均低于單特異性靶向顯像劑（68Ga-HTK03041 或68Ga-FAPI-04），其中較長連接體的顯像劑具有更高的血液攝取和更低的腫瘤攝取。這些研究為開發(fā)更為有效的前列腺癌等惡性腫瘤診斷和治療手段提供了有益的啟示。

3.3.2 以FAP 及RGD 為靶點Zang 等[120]基于喹啉類FAPI-02 和環(huán)狀RGDfK 肽，設(shè)計并開發(fā)了同時靶向FAP 和αvβ3的雙特異性異構(gòu)體68Ga-FAPI-RGD。在6 名惡性腫瘤患者中，68Ga-FAPI-RGD 的有效劑量為（1.94×10-2）mSv · MBq-1。注射后2 h 內(nèi)，68Ga-FAPI-RGD 顯示出快速的腫瘤攝取，并隨著時間的推移進一步增加。對于原發(fā)腫瘤，68Ga-FAPIRGD 與18F-FDG 的平均SUVmax相當(dāng)。理論上，雙靶點放射性藥物的設(shè)計旨在增強藥物對腫瘤細胞的靶向性，從而解決傳統(tǒng)單一靶向放射性藥物存在的快速清除和滯留不足等問題，同時減少腫瘤細胞對單一藥物的耐受性，提高治療的持久性。然而，目前的數(shù)據(jù)僅顯示雙靶點放射性藥物快速的腫瘤攝取，其他方面尚不能得出肯定結(jié)論。

4 結(jié)語與展望

靶向FAP 的放射性藥物在惡性腫瘤診療一體化領(lǐng)域備受關(guān)注，成為當(dāng)前放射性藥物和核醫(yī)學(xué)研究的熱點。近年來，相關(guān)研究成果蓬勃涌現(xiàn)，屢屢在臨床前和臨床試驗中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。然而，靶向FAP 的放射性藥物的開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化過程仍面臨一些挑戰(zhàn)。FAP 作為泛腫瘤靶點，在不同類型或不同階段的腫瘤表達具有異質(zhì)性。此外，F(xiàn)AP的表達非腫瘤特異，其在胰腺、子宮等組織器官中存在生理性攝取，并在炎癥、骨骼良性病變、自身免疫性疾病、瘢痕重塑等情況下表現(xiàn)出高攝取，以上均可能導(dǎo)致假陽性的診斷。定量分析顯示68Ga-FAPI-04 PET 在正常器官和腫瘤攝取之間沒有明顯的相關(guān)性，高腫瘤負荷或攝取量可能不會導(dǎo)致大多數(shù)正常器官的劑量減少。因此，需要對FAP 類放射性藥物的核素治療效果及不良反應(yīng)進行全面評估。在靶向FAP 放射性藥物開發(fā)過程中，探針的診斷性能與治療性能往往難以兼?zhèn)?，要求前體在血液背景清除與腫瘤滯留時間之間能夠取得平衡，同時匹配與前體生物半衰期接近的治療性核素，以發(fā)揮放射性配體治療的最大效能。此外，F(xiàn)AP 類放射性藥物直接靶向腫瘤相關(guān)成纖維細胞CAFs，而CAFs 存在多種亞型，包括肌成纖維細胞CAFs、炎性CAFs 和抗原提呈CAFs，其在表達FAP 的同時對腫瘤生長具有完全相反的作用。因此，在考慮CAFs 的放射性殺傷對腫瘤生長的抑制作用時，還需要考慮腫瘤微環(huán)境的特性。在FAP 類放射性藥物的放射性配體治療中，治療前放射性劑量評估尤其重要，需要綜合考慮射線類型、腫瘤大小、腫瘤細胞密度、基質(zhì)中成纖維細胞密度等微觀問題，以最大程度地優(yōu)化治療效果并最小化不良反應(yīng)。

靶向FAP 的多種診斷和治療放射性藥物聚焦腫瘤早診早治，構(gòu)建了基于腫瘤微環(huán)境的診療一體化新范式。通過對靶向FAP 的放射性藥物的設(shè)計創(chuàng)新及功能優(yōu)化，可以實現(xiàn)對腫瘤細胞更加精準(zhǔn)的特異性靶向、改善藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高其診斷和治療效果。隨著對靶向FAP 的放射性藥物在不同腫瘤類型中應(yīng)用潛能的更大規(guī)模研究，其最佳臨床適應(yīng)證將逐步清晰，相關(guān)規(guī)范與共識將不斷完善。靶向FAP 放射性藥物有望為臨床醫(yī)生提供更多的治療選擇，實現(xiàn)對惡性腫瘤的精準(zhǔn)診療，同時為患者帶來更多的治療希望。