泌尿系結(jié)石溶石與預(yù)防因素研究進(jìn)展

吳王劍,王 超,周逢海,2

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院;2.甘肅省人民醫(yī)院泌尿外科,蘭州 730000)

泌尿系結(jié)石是泌尿外科的常見(jiàn)病和多發(fā)病,在過(guò)去三十年來(lái)結(jié)石的發(fā)病率在不斷升高[1],我國(guó)腎結(jié)石的發(fā)病率大約為5.8%[2],而且結(jié)石的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[3]。結(jié)石反復(fù)復(fù)發(fā)易導(dǎo)致腎功能減退,甚至腎衰竭。微創(chuàng)外科治療具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、手術(shù)周期短和結(jié)石清除率高等優(yōu)勢(shì),是目前治療泌尿系結(jié)石的主要方式。主要包括：體外沖擊波碎石(ESWL)、經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)(PNCL)等。在腎結(jié)石治療中,PCNL的結(jié)石清除率最高,相比之下,ESWL的結(jié)石清除率最低[4]。但對(duì)經(jīng)歷過(guò)PCNL的結(jié)石患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)仍然有較高的結(jié)石復(fù)發(fā)率[5]。因此,為了降低結(jié)石的復(fù)發(fā)率,減少患者手術(shù)次數(shù),提高患者的生活質(zhì)量,需實(shí)施個(gè)體化的預(yù)防措施。本文就近年泌尿系統(tǒng)結(jié)石溶石與預(yù)防因素研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為預(yù)防泌尿系結(jié)石復(fù)發(fā)提供參考。

1 增加液體的攝入量

有研究[6]表明每日多飲200 mL的液體,腎結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低13%。目前推薦液體的攝入量為每日2.5～3.0 L,使每天尿量保持在2.0～2.5 L。但結(jié)石患者的依從性較差,無(wú)法確保液體攝入量是否已達(dá)到攝入的標(biāo)準(zhǔn),其最主要的原因是忘記飲水[7],這大大降低了增加液體攝入預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的效果。隨著智能手機(jī)的普及,與傳統(tǒng)的辦公室咨詢相比,電話通信咨詢能更好地提高患者依從性[8]。但如何確保每日攝入量達(dá)到2.5～3.0 L,仍然是個(gè)有待解決的問(wèn)題。國(guó)外研究[9]表明通過(guò)智能水瓶與手機(jī)相連能夠比較準(zhǔn)確(誤差控制在3%以內(nèi))地記錄24 h的液體攝入量,且患者尿量的增加與記住飲水密切相關(guān)[7]。綜上,增加液體攝入量是預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的有效措施,但需要加強(qiáng)患者液體攝入量的管理。

2 調(diào)節(jié)尿液pH

泌尿系結(jié)石按成分可以分為草酸鈣結(jié)石、感染性結(jié)石、尿酸結(jié)石以及胱氨酸結(jié)石。尿液pH偏高會(huì)導(dǎo)致感染性結(jié)石,而尿液pH偏低會(huì)導(dǎo)致草酸鈣結(jié)石、尿酸結(jié)石與胱氨酸結(jié)石。目前堿化尿液最常用的藥物為檸檬酸鹽。但一項(xiàng)基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明檸檬酸鹽雖然能很好地預(yù)防結(jié)石,但實(shí)驗(yàn)證據(jù)質(zhì)量低,有待進(jìn)一步評(píng)估[10]。最近一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn)六偏磷酸鹽(HMP)在溶解草酸鈣結(jié)石方面的效果是檸檬酸鹽的12倍,而且具有隨著時(shí)間推移可溶解更多草酸鈣結(jié)晶的優(yōu)勢(shì)?？梢?jiàn),HMP是一種有潛力的候選治療藥物,但目前尚無(wú)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。對(duì)于感染性結(jié)石,目前常用酸化尿液的藥物是氯化銨,但因其有明顯胃腸道反應(yīng),降低了藥物的耐受性。而與氯化銨相比,生理劑量的L-蛋氨酸不僅有效地降低了尿pH,而且不會(huì)引起胃腸道反應(yīng)[12]?？傊?尿液pH是影響結(jié)石形成的重要因素,通過(guò)調(diào)節(jié)尿液pH,來(lái)調(diào)節(jié)各種結(jié)石成分在尿液中的溶解度,可預(yù)防結(jié)石形成。

3 調(diào)整生活方式

隨著生活方式的改變,久坐的生活習(xí)慣和高熱量飲食使得越來(lái)越多的人處于肥胖狀態(tài)。有研究[13-15]發(fā)現(xiàn),體重指數(shù)(BMI)≥25 kg·m-2是腎結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且結(jié)石成分以尿酸結(jié)石與草酸鈣結(jié)石為主,超重使腎結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.4倍,肥胖和嚴(yán)重肥胖使腎結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～3倍,而B(niǎo)MI在20～22 kg·m-2風(fēng)險(xiǎn)最低?？梢?jiàn),減肥并保持BMI控制在20～22 kg·m-2是預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的有效措施。以往的研究[16-17]表明腎結(jié)石的形成與飲食習(xí)慣密切相關(guān)。草酸鈣結(jié)石的飲食調(diào)節(jié)：1)鈣攝入量需在正常范圍內(nèi)。在過(guò)去一般認(rèn)為結(jié)石患者被建議減少鈣攝入量,但對(duì)因鈣流失導(dǎo)致的結(jié)石是不利的,而且最近一項(xiàng)研究[16]發(fā)現(xiàn)正常鈣飲食對(duì)減少結(jié)石復(fù)發(fā)有明顯作用。2)限鈉鹽飲食。高鈉鹽飲食促進(jìn)了鈣離子的排泄,進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)石的形成。3)限制草酸含量豐富的食物,如菠菜、黃豆等。4)增加不飽和脂肪酸如魚(yú)油的攝入[17],限制動(dòng)物蛋白。動(dòng)物蛋白可通過(guò)降低尿液pH來(lái)促進(jìn)結(jié)石形成。5)控制維生素C與維生素D的攝入。維生素C被認(rèn)為是腎結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素,每日總攝入量700～800 mg會(huì)顯著增加結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn),有趣的是,維生素C的總攝入量和補(bǔ)充攝入量與男性患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),但與女性無(wú)關(guān)[18]。目前對(duì)這方面的病因還不清楚,有待進(jìn)一步研究去探究。維生素D可促進(jìn)小腸對(duì)鈣和磷的吸收,但一項(xiàng)大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[19]表明維生素D的攝入量與結(jié)石的發(fā)生無(wú)關(guān)。雖然與結(jié)石形成無(wú)關(guān),但維生素D是脂溶性維生素,攝入過(guò)多會(huì)導(dǎo)致中毒反應(yīng)。尿酸結(jié)石患者需要減少嘌呤含量豐富的食物如紅肉、啤酒、家禽、魚(yú)等食物。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)尿酸結(jié)石與代謝綜合征密切相關(guān)[13-14,20],特別是糖代謝與脂代謝,而且現(xiàn)在觀念已經(jīng)將結(jié)石作為全身代謝性疾病的一部分,其飲食可借鑒代謝性疾病的飲食方式。感染性結(jié)石在預(yù)防中建議低磷飲食。胱氨酸結(jié)石推薦建議限鈉低蛋白低半胱氨酸飲食。

4 溶石藥物

在預(yù)防結(jié)石形成的過(guò)程中,若增加液體的攝入,調(diào)節(jié)尿液pH以及生活方式的調(diào)整均無(wú)效的情況下,需要采取藥物來(lái)預(yù)防結(jié)石的形成。用藥前需要對(duì)患者進(jìn)行24 h尿液代謝監(jiān)測(cè)評(píng)估患者結(jié)石的主要成分,進(jìn)而指導(dǎo)藥物的選用[21]。

4.1 草酸鈣結(jié)石

草酸鈣結(jié)石是泌尿系結(jié)石最常見(jiàn)的類型,而用于草酸鈣結(jié)石預(yù)防的藥物并不多。目前臨床上推薦使用噻嗪類利尿藥和檸檬酸鉀預(yù)防結(jié)石。最近一項(xiàng)薈萃分析[22]表明雖然長(zhǎng)期使用噻嗪類利尿藥能夠降低腎結(jié)石的復(fù)發(fā)率,但考慮到長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)、患者依從性差和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),并不推薦將其用于預(yù)防腎結(jié)石復(fù)發(fā)。因此,迫切需要尋求新的預(yù)防藥物?，F(xiàn)在越來(lái)越多的研究表明草酸鈣結(jié)石的形成與代謝性疾病和腸道菌群密切相關(guān)[23-24]。高脂血癥是草酸鈣結(jié)石已知的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)回顧性研究[25]顯示,作為治療高脂血癥的他汀類藥物可降低結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步研究[26]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可通過(guò)恢復(fù)腎骨橋蛋白OPN(一種抗結(jié)石形成的關(guān)鍵蛋白)的表達(dá)來(lái)抑制草酸鈣結(jié)石的形成。心血管疾病中由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙與結(jié)石形成密切相關(guān)[27]。最近一項(xiàng)研究[28]發(fā)現(xiàn)氯沙坦通過(guò)抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和氧化應(yīng)激改善腎小管細(xì)胞結(jié)石相關(guān)蛋白的表達(dá)和腎結(jié)晶?？梢?jiàn)氯沙坦有希望成為一種預(yù)防和治療腎結(jié)石的候選藥物,但仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究其安全性與耐受性。草酸作為草酸鈣結(jié)石的重要組成成分,同時(shí)也是腸道內(nèi)產(chǎn)酸草酸桿菌(O.formigenes)的唯一碳源。有研究[29]發(fā)現(xiàn),與健康人群相比,草酸鈣結(jié)石患者腸道內(nèi)O.formigenes豐度更小,含量更少,使更多草酸通過(guò)腸道吸收入血,最終導(dǎo)致尿草酸濃度增高。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[30]表明,與檸檬酸鉀治療高草酸尿癥相比,通過(guò)口服補(bǔ)充O.formigenes更能降低患者尿草酸的濃度,進(jìn)而預(yù)防草酸鈣結(jié)石復(fù)發(fā)。胃腸道中的草酸也可通過(guò)耐受性好的草酸降解酶來(lái)減少草酸鈣結(jié)石的形成[31]?？梢?jiàn)干擾草酸的代謝過(guò)程在預(yù)防和治療草酸鈣結(jié)石起著重要作用。

4.2 尿酸結(jié)石

尿酸結(jié)石主要是由低尿pH、尿酸排泄增加和低尿量導(dǎo)致。一項(xiàng)基于216例尿酸結(jié)石患者的回顧性研究[32]發(fā)現(xiàn)口服檸檬酸鹽3個(gè)月堿化尿液后結(jié)石的完全緩解率高達(dá)61%甚至更高。堿化尿液避免行手術(shù)治療,緩解經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但高劑量檸檬酸鹽對(duì)尿液pH影響較大,易導(dǎo)致磷酸鈣結(jié)石的形成。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[33]發(fā)現(xiàn)檸檬酸鹽與檸檬酸鹽+可可堿治療尿酸結(jié)石的療效差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但可可堿對(duì)尿酸結(jié)晶的抑制作用允許使用較低劑量的檸檬酸鹽,從而防止產(chǎn)生誘導(dǎo)磷酸鈣結(jié)石形成的尿pH值。檸檬酸鹽和可可堿的聯(lián)合使用是預(yù)防尿酸結(jié)石形成的有效策略。但對(duì)于伴有高尿酸血癥或有痛風(fēng)病史的患者,在口服藥物中需加入黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇。

4.3 感染性結(jié)石

感染性結(jié)石又稱鳥(niǎo)糞石,常與泌尿道感染有關(guān),且具有快速形成鹿角狀結(jié)石的潛力,往往易造成患側(cè)腎功能喪失。與鳥(niǎo)糞石有關(guān)的細(xì)菌如變形桿菌等能產(chǎn)生脲酶分解尿素產(chǎn)生氨,使得尿液呈堿性環(huán)境,促進(jìn)鳥(niǎo)糞石形成。在20世紀(jì)通過(guò)使用脲酶抑制劑乙酰氧鎢酸(AHA)來(lái)預(yù)防鳥(niǎo)糞石。但AHA存在嚴(yán)重的副作用,限制它的使用。對(duì)于鳥(niǎo)糞石首選手術(shù)治療,但術(shù)后高復(fù)發(fā)率仍是目前的難題。目前發(fā)現(xiàn)焦磷酸鈉、乙二酰四乙酸鹽等都具有抑制鳥(niǎo)糞石形成的作用[34]。TORZEWSKA等[35]研究發(fā)現(xiàn)與AHA比較,香草酸能在較短的時(shí)間和較低的濃度下抑制鳥(niǎo)糞石形成,香草酸在2.5 mg·mL-1時(shí)對(duì)奇異變形桿菌菌株具有殺菌活性,在0.5 mg·mL-1時(shí)具有抑菌活性?？梢?jiàn)香草酸不僅具有殺菌抑菌作用還有抑制結(jié)晶形成作用,可用于補(bǔ)充抗生素治療或預(yù)防感染性結(jié)石復(fù)發(fā),但仍需進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4.4 胱氨酸結(jié)石

胱氨酸結(jié)石常伴有胱氨酸尿癥,是兒童較常見(jiàn)的結(jié)石,占兒童結(jié)石的10%[36]。預(yù)防胱氨酸結(jié)石形成的方法主要是增加胱氨酸的溶解度和降低尿胱氨酸濃度。目前硫普羅寧是臨床上溶解胱氨酸結(jié)石的首選藥物,但其不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)30%[37],極大地限制了其的使用。因此迫切需要尋求新的藥物治療胱氨酸結(jié)石。據(jù)報(bào)道[38],在胱氨酸尿癥小鼠模型中,用α-硫辛酸處理的小鼠比未處理的更能抑制結(jié)石生長(zhǎng)。最近CIL等[39]報(bào)道2例胱氨酸尿癥兒童使用常規(guī)劑量(600～1200 mg)α-硫辛酸治療后結(jié)石的發(fā)生率下降,其中1例在2個(gè)月后結(jié)石消失,并且在治療3～7個(gè)月后肝酶、血清肌酐、電解質(zhì)和血液學(xué)指標(biāo)均正常?？梢?jiàn)α-硫辛酸是一種安全有效地治療措施,為后期行臨床試驗(yàn)提供參考。托伐普坦作為加壓素V2受體拮抗劑,在最近一項(xiàng)研究[40]顯示,4例胱氨酸尿癥患者使用高劑量0.6 mg·kg-1·d-1托伐普坦治療后尿胱氨酸濃度降低和尿量增加使尿液中胱氨酸濃度小于250 mg·L-1(胱氨酸形成結(jié)晶的最低濃度),并且短期治療后檢測(cè)肝臟功能與血清電解質(zhì)未見(jiàn)異常,但長(zhǎng)期使用托伐普坦的安全性和耐受性有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

5 小結(jié)與展望

當(dāng)今泌尿系結(jié)石的治療方式取得重要進(jìn)展,但結(jié)石復(fù)發(fā)率仍高居不下。目前預(yù)防結(jié)石的主要措施包括：增加液體攝入量、尿液酸堿度的調(diào)節(jié)、飲食方式調(diào)整以及溶石治療。增加液體攝入量是預(yù)防結(jié)石比較經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)易的措施,但依從性較差,導(dǎo)致療效不佳,需要提高患者的依從性,加強(qiáng)患者液體攝入量的管理。結(jié)石與代謝性疾病密切相關(guān),把結(jié)石看作是全身性疾病的一部分,能更好地預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)。藥物如氯沙坦,ALLN-177等需要進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證藥物的安全性。總之,未來(lái)應(yīng)對(duì)每位結(jié)石患者依據(jù)結(jié)石成分制定個(gè)體化預(yù)防方案,才能更有效地降低結(jié)石復(fù)發(fā)率,提高患者生活質(zhì)量。