益腎蠲痹丸輔助治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及對免疫炎癥反應(yīng)的影響

祁慶彬,薛宏偉,焦 瑩,史艷梅,趙 潔,張 強(qiáng)

(1. 廊坊市人民醫(yī)院,河北 廊坊 065000;2. 保定市第二中心醫(yī)院,河北 涿州 072750;3. 邢臺市第二醫(yī)院,河北 邢臺 054000;4. 邯鄲市第一醫(yī)院,河北 邯鄲 056000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以關(guān)節(jié)炎癥多變性、關(guān)節(jié)破壞及功能障礙為特點(diǎn)的自身免疫性疾病,具有高致畸致殘率,難以根治,其臨床表現(xiàn)主要為手、足、膝、踝等多個關(guān)節(jié)晨僵、疼痛、腫脹,隨著病情的發(fā)展會破壞關(guān)節(jié)骨組織,使關(guān)節(jié)外器官受累,嚴(yán)重影響其日常生活質(zhì)量[1-2]。據(jù)文獻(xiàn)報道,我國RA發(fā)病率高達(dá)30%,發(fā)病年齡多在40～60歲之間,且女性較男性更易發(fā)病[3]。目前,臨床上對于RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確,因此并無特效藥,主要以非甾體類抗炎藥、來氟米特等緩解病情的抗風(fēng)濕藥物、免疫抑制劑治療為主,但患者長期用藥會產(chǎn)生一定耐藥性及不良反應(yīng)[4],且隨個體差異不良反應(yīng)程度不同,因此探索尋找到更安全、有效治療RA的藥物迫在眉睫。中醫(yī)認(rèn)為RA的發(fā)病為機(jī)體正氣虧虛,風(fēng)寒濕邪乘虛而入導(dǎo)致瘀痹,臨床中以肝腎虧虛、濕熱痹阻、寒濕痹阻為常見證型,治療以補(bǔ)益肝腎、解痙通絡(luò)、祛風(fēng)散寒為主要原則[5-6]。本研究觀察比較了益腎蠲痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤與單用甲氨蝶呤治療RA患者的療效及對免疫炎癥相關(guān)指標(biāo)的影響,探討更為有效且安全的治療途徑。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷參考《中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[7]中RA的診斷標(biāo)準(zhǔn),癥狀:晨僵、腫脹、疼痛、畸形,壓痛關(guān)節(jié)數(shù)>5個,晨僵時間>45min,血細(xì)胞沉降率(ESR)>30 mm/h,腫脹關(guān)節(jié)數(shù)>3個,C反應(yīng)蛋白(CRP)>正常值上限的1.5倍,X射線檢查顯示骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙狹窄,超聲檢查顯示有滑膜炎存在,MRI檢查顯示滑膜增厚、骨髓水腫、輕微關(guān)節(jié)面侵蝕。②中醫(yī)辨證參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中肝腎陰虛證標(biāo)準(zhǔn),主癥:關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵;次癥:腰膝酸軟,頭暈耳鳴,面色白,精神疲憊;舌質(zhì)紅,脈沉細(xì)數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為RA且中醫(yī)辨證屬于肝腎陰虛證者;②生命體征平穩(wěn)且能配合長期治療、檢查;③患者及家屬對研究方案知情同意且簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴慢性疼痛、心血管疾病、肝腎功能異常、凝血功能障礙及其他免疫系統(tǒng)疾病者;②感染發(fā)熱者;③對本研究所用中藥成分過敏者;④特殊時期婦女;⑤精神、智力障礙者;⑥近3個月內(nèi)參加過其他臨床研究者。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) ①中途因各種原因不能配合及退出研究者;②在本研究期間改用其他方法治療者。

1.5一般資料 經(jīng)保定市第二中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),選取2020年4月—2021年5月廊坊市人民醫(yī)院和保定市第二中心醫(yī)院診治的肝腎陰虛證RA患者80例為研究對象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組:對照組40例,男11例,女29例;年齡45～75(60.3±4.3)歲。研究組40例,男12例,女28例;年齡46～73(59.4±5.2)歲。2組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.6治療方法 對照組口服甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H31020644,規(guī)格:2.5 mg),10 mg/次,每周1次。研究組口服甲氨蝶呤片和益腎蠲痹丸(江蘇正大清江制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字Z10890004,規(guī)格:每袋裝8 g),甲氨蝶呤片用法同對照組,益腎蠲痹丸12 g/次,3次/d。2組均治療6個月。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1臨床療效 治療6個月后,根據(jù)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹程度進(jìn)行療效評價。治愈:關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵消失,影像學(xué)檢查正常;顯效:關(guān)節(jié)疼痛、腫脹顯著減輕,偶有晨僵;有效:關(guān)節(jié)疼痛、腫脹有減輕,晨僵時間縮短;無效:關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵無改善甚至加重。治愈+顯效+有效為總有效。

1.7.2中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8],治療前后對2組患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、面色白、精神疲憊情況進(jìn)行賦分評定,每項根據(jù)癥狀輕重記0,1,2,3分。

1.7.3疼痛VAS評分 治療前后采用視覺模擬評分法(VAS)評估2組患者關(guān)節(jié)疼痛程度,共計10分,分值越高,疼痛越重。

1.7.4血液免疫炎癥相關(guān)指標(biāo) 治療前后采集2組患者靜脈血,采用ELISA法檢測白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-23(IL-23)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、25-羥基維生素D、D-二聚體水平,采用邁瑞B(yǎng)C-500 全自動血細(xì)胞計數(shù)儀檢測血小板計數(shù)。

1.7.5安全性 治療過程中監(jiān)測肝腎功能,記錄藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療6個月后,研究組總有效率為90.0%,顯著高于對照組的70.0%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療6個月后臨床療效比較 例(%)

2.22組中醫(yī)證候積分比較 治療6個月后,2組中醫(yī)證候積分均明顯降低(P均<0.05),且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.32組關(guān)節(jié)疼痛VAS評分比較 治療6個月后,2組VAS評分均明顯降低(P均<0.05),且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后疼痛VAS評分比較分)

2.42組血清炎癥因子水平比較 治療6個月后,2組血清IL-17、IL-6、IL-23、TNF-α水平均明顯降低(P均<0.05),且研究組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.52組血清25-羥基維生素D、血小板計數(shù)、D-二聚體水平比較 治療 6個月后,2組血清 25-羥基維生素D水平均明顯升高(P均<0.05),血小板計數(shù)、D-二聚體水平均明顯降低(P均<0.05);且治療后研究組血清 25-羥基維生素D水平明顯高于對照組(P<0.05),血小板計數(shù)、D-二聚體水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清25-羥基維生素D、血小板計數(shù)、D-二聚體水平比較

2.62組安全性比較 2組患者在治療期間肝腎功能均正常,均無明顯不適發(fā)生。

3 討 論

RA是一種以關(guān)節(jié)周圍組織非化膿性炎癥為特征的慢性全身性的自身免疫病,常涉及多器官、多系統(tǒng),發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,外界環(huán)境寒冷潮濕、吸煙、遺傳等均是RA發(fā)病的誘因。隨著臨床對RA病因和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展,新的治療方法不斷涌現(xiàn),但限于臨床證據(jù)不足、價格昂貴、各種不良反應(yīng)等因素,該病的治療并未獲得突破性進(jìn)展。免疫抑制劑甲氨蝶呤仍是臨床常用于治療RA的藥物,其可通過阻斷DNA和RNA合成,阻止增殖期細(xì)胞生長,抑制前列腺素和其他炎性介質(zhì)合成,進(jìn)而發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用[9-10]。但該藥長期應(yīng)用存在潛在致畸作用和肝毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng),影響患者用藥依從性[11]。

中醫(yī)將RA歸屬于“痹證”“尪痹”“歷節(jié)”等范疇[12]。由元精內(nèi)虛,而三氣所襲,不能隨時祛散,流注經(jīng)絡(luò),久而成痹,“痹證”在不同時節(jié)的名稱不同,《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“以冬遇此者為骨痹,以春遇此者為筋痹,以夏遇此者為脈痹,以至陰遇此者為肌痹,以秋遇此者為皮痹”?！掇o源》注曰:“骨骼彎曲癥,脛、背、胸彎曲都叫‘尪’?！薄皩侗浴庇址Q“頑痹”?！督饏T翼》曰:“歷節(jié)風(fēng)者,血?dú)馑ト?風(fēng)寒襲入關(guān)節(jié),不得流通,真邪相攻,所歷之節(jié),悉皆疼痛,故謂歷歷節(jié)腫痛,的是濕病。由飲酒當(dāng)風(fēng),或汗出入水所致?！盧A的病機(jī)為正氣不足,外感風(fēng)寒濕邪,氣血凝滯,痹阻經(jīng)絡(luò),發(fā)而為痹。益腎蠲痹丸由熟地、骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸等溫腎補(bǔ)氣之品及散瘀滌痰之功效的僵蠶、全蝎等蟲類藥配制而成,全方扶正祛邪,標(biāo)本兼顧,具有溫補(bǔ)腎陽、蠲痹通絡(luò)的功效,可使肝腎強(qiáng)而痹痛愈?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,蜂房中有效成分具有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用,可抑制急慢性炎癥[13];蟲類藥物可促使垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素合成,達(dá)到抗炎消腫作用[14];骨碎補(bǔ)中柚皮苷可抑制破骨細(xì)胞生成而促進(jìn)成骨細(xì)胞合成,骨碎補(bǔ)總黃酮和當(dāng)歸中有效提取物可抑制炎性介導(dǎo)因子表達(dá)而減緩關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞[15];另外該藥物含有多種氨基酸可在體內(nèi)直接形成各種酶,調(diào)節(jié)人體代謝平衡。趙莉[16]研究報道,痛風(fēng)定膠囊合益腎蠲痹丸可有效緩解活動期RA患者臨床癥狀體征,可通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)水平抑制病情進(jìn)展。薛宏偉等[17]研究報道,益腎蠲痹丸用于治療RA患者可明顯降低血清CRP、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)滴度、基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、MMP-3,減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。本研究中,研究組總有效率高于對照組,臨床癥狀改善更明顯,提示益腎蠲痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA可發(fā)揮協(xié)同作用,與文獻(xiàn)[16-17]研究結(jié)論相符。

在RA的發(fā)生、發(fā)展過程中,巨噬細(xì)胞受免疫復(fù)合物刺激會造成一系列炎癥反應(yīng),白細(xì)胞介素家族在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。其中IL-6 與 IL-17 可以作為誘導(dǎo)因子,誘導(dǎo)機(jī)體分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),促進(jìn)血管新生,而血管新生會導(dǎo)致RA患者軟骨損傷以及促發(fā)炎癥反應(yīng)[18]。TNF-α是參與RA滑膜炎發(fā)生的另一種重要細(xì)胞因子,可誘導(dǎo)細(xì)胞分泌炎性因子,加重機(jī)體炎癥反應(yīng);其濃度過高可激活成纖維細(xì)胞與巨噬細(xì)胞,從而增加體內(nèi)金屬蛋白酶及蛋白水解酶水平,導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及軟骨附近組織損傷,最終影響破骨細(xì)胞的重吸收[19-21]。維生素D是常見的脂溶性維生素,可作用于免疫系統(tǒng),機(jī)體炎性反應(yīng)、免疫細(xì)胞增殖和分化、機(jī)體免疫平衡等過程中都離不開維生素D的參與。維生素D 在人體內(nèi)主要以25-羥基維生素D的形式存在,檢測25-羥基維生素D水平可直接反映維生素D的水平[22]。血小板是血液的組成成分,可參與炎癥反應(yīng)。由于RA患者體內(nèi)存在大量免疫細(xì)胞,其增殖活化會產(chǎn)生大量炎性因子,如IL-3、IL-16等,這些炎性因子會促使血小板增殖[23]。D-二聚體水平可較好地反映RA患者疾病活動度,其與血小板計數(shù)呈正相關(guān),對判斷預(yù)后具有重要意義[24]。本研究中,治療后研究組患者血清IL-17、IL-6、IL-23、 TNF-α、血小板及D-二聚體水平較對照組低,25-羥基維生素D水平較對照組高。提示益腎蠲痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA相比單一使用甲氨蝶呤片更能減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,抑制RA病情活動,分析與益腎蠲痹丸中的多種藥物成分作用有關(guān)。

綜上所述,益腎蠲痹丸聯(lián)合甲氨蝶呤片可顯著減輕RA患者關(guān)節(jié)疼痛,抑制RA病情活動,機(jī)制可能與下調(diào)炎癥因子表達(dá),減輕機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。但本研究樣本量較少,未對患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪,患者長期預(yù)后情況有待進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本及較長時間跨度研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。