夏逸飛,黃 輝,何方凱,蘇士成,李 紅

(昆山市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 昆山 215300)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持續(xù)性氣流受限為特點的肺系常見病,發(fā)病率高,嚴重影響生活質(zhì)量[1]。COPD病情隨時間進行性加重而不可逆,部分患者出現(xiàn)肺動脈高壓、右心擴大,伴發(fā)肺源性心臟病(肺心病)。血液高凝存在于COPD、肺心病患者中,病程中易發(fā)生肺栓塞等血栓事件,并且會加劇肺動脈高壓,增加病死率[2]。炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷是導致高凝狀態(tài)的關(guān)鍵因素[3]。然而此類病患一般基礎(chǔ)病多,抗凝治療存在局限性,又有出血等難以規(guī)避的問題。COPD合并肺心病歸屬中醫(yī)學“肺脹”范疇,急性期以標實為主,痰濁、瘀血為主要病理產(chǎn)物。氣道炎癥引起黏液高分泌而生痰,內(nèi)皮損傷增強凝血過程而生瘀,契合中醫(yī)學“痰瘀阻肺”的證候特點。本研究觀察了滌痰化瘀方治療COPD并肺心病急性加重期痰瘀阻肺型患者的療效,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準 COPD的西醫(yī)診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[4]的診斷標準,經(jīng)肺功能證實存在阻塞性氣流受限;肺心病的診斷參照《慢性肺源性心臟病基層診療指南(2018年)》[5]的標準,患者出現(xiàn)右心室增大的征象,伴肺動脈高壓。急性加重相較穩(wěn)定期而言,患者呼吸道癥狀惡化、心功能失代償。中醫(yī)辨證參考《慢性肺源性心臟病中醫(yī)診療指南(2014版)》[6]中痰濁阻肺證兼血瘀證制定:喘息咳嗽,痰黏,胸悶痛,口唇青紫,下肢水腫,舌紫暗,舌有瘀斑,苔薄膩,脈弦澀。

1.2納入標準 ①明確診斷COPD伴發(fā)肺心病,處于急性加重期,符合痰瘀阻肺證中醫(yī)辨證;②年齡45～85周歲;③神志清楚,對答無障礙,自愿受試,簽訂知情同意書。

1.3排除標準 ①肺栓塞引起的肺心病或合并肺結(jié)核、肺癌者;②嚴重冠心病或有冠脈介入、冠脈搭橋手術(shù)史者;③有嚴重血液、精神系統(tǒng)疾病者;④2周內(nèi)有應(yīng)用抗凝藥物者;⑤對治療用藥過敏者。

1.4一般資料 選擇2021年5月—2022年7月在昆山市中醫(yī)醫(yī)院肺病科治療的COPD伴肺心病急性加重期患者64例,按入院時間編號,通過隨機數(shù)表法分成觀察組和對照組,每組32例。對照組男23例,女9例;紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級:Ⅲ級22例,Ⅳ級10例;年齡53～84(74.8±7.1)歲;肺心病病程(15.03±7.31)年。觀察組男21例,女11例;NYHA分級:Ⅲ級21例,Ⅳ級11例;年齡51～85(73.2±8.2)歲;肺心病病程(15.59±7.17)年。2組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

1.5治療方法 根據(jù)《慢性肺源性心臟病基層診療指南(2018年)》[5]建議,對照組給予以下治療:合理氧療1～3 L/min;注射用頭孢他啶(葛蘭素史克公司,注冊證號H20171174)2 g加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注,每12 h 1次;布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(阿斯利康制藥有限公司,注冊證號H20160447,320 μg/9.0 μg,60吸/支)吸入,每日2次,每次1吸;口服祛痰藥;適當應(yīng)用利尿劑。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用滌痰化瘀方:紫蘇子12 g、法半夏10 g、前胡10 g、厚樸8 g、桃仁10 g、川芎10 g、當歸10 g、生黃芪15 g、柴胡6 g、枳殼6 g。由昆山市中醫(yī)醫(yī)院煎藥室專人負責濃煎取汁200 mL,等分為2袋,早晚各1次溫服。2組均持續(xù)治療14 d。

1.6觀察指標 ①中醫(yī)證候積分:對喘促、咳嗽、咳痰、胸悶痛、肢腫癥狀,以0,1,2,3分對應(yīng)其嚴重程度進行量化,分值越高癥情越重,治療前后分別記錄總分值。②實驗室指標:治療前后留取2組患者空腹靜脈血,采用全自動血液分析儀測定活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、D-二聚體水平、纖維蛋白原(FIB)水平、平均血小板體積(MPV),以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白三烯B4(LTB4)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)水平。③肺動脈收縮壓及Tei指數(shù):應(yīng)用飛利浦iE33彩超行超聲心動圖檢測,選擇S5-1成人心臟探頭,頻率1～5 MHz,測量三尖瓣反流速度,通過伯努利方程推算肺動脈收縮壓[7](PASP)(PASP=4×三尖瓣最大反流速度2+右房壓)。連續(xù)測量3個心動周期的等容收縮時間(ICT)、等容舒張時間(IRT)、射血期(ET),Tei指數(shù)=(ICT+IRT)/ ET。治療前后各記錄1次PASP、Tei指數(shù)。操作人員固定,由超聲科醫(yī)師完成。④臨床療效:治療結(jié)束后評估2組臨床療效。積分改善率=(治療前中醫(yī)癥候總分-治療后中醫(yī)證候總分)/治療前中醫(yī)證候總分×100%。顯效:癥狀、肺部啰音、下肢水腫顯著緩解,積分改善率≥70%;有效:癥狀、肺部啰音、下肢水腫有所緩解,積分改善率≥30%;無效:咳喘、肢腫無緩解甚至加重,積分改善率<30%。

1.7統(tǒng)計學方法 選擇SPSS 23.0對數(shù)據(jù)開展統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料滿足方差齊性時,選用t檢驗分析;計數(shù)資料選用2檢驗。P<0.05為差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1中醫(yī)證候積分比較 治療14 d后2組中醫(yī)證候總分均明顯降低(P均<0.05),且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治療前后中醫(yī)證候總分比較分)

2.2凝血指標、D-二聚體、MPV比較 治療14 d后2組FIB、D-二聚體水平及MPV水平均較治療前明顯下降(P均<0.05),觀察組較對照組下降幅度更大(P均<0.05)。治療14 d后觀察組PT較治療前及對照組明顯延長(P均<0.05)。見表2。

表2 2組慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治療前后凝血指標、MPV、D-二聚體比較

2.3炎癥因子水平比較 治療14d后2組患者血清IL-6、TNF-α、LTB4水平均較治療前明顯下降(P均<0.05),且觀察組較對照組降低更明顯(P均<0.05)。見表3。

表3 2組慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治療前后血清IL-6、TNF-α、LTB4水平比較

2.4血管內(nèi)皮功能指標比較 治療14d后2組血清ET-1、vWF水平均明顯降低(P均<0.05),且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治療前后血清ET-1、vWF比較

2.5肺動脈收縮壓、Tei指數(shù)比較 治療14 d后2組PASP、右心室Tei指數(shù)均較治療前明顯降低(P均<0.05),觀察組治療后的PASP明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治療前后PASP、右心Tei指數(shù)比較

2.6臨床療效比較 觀察組臨床療效總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治療14 d后療效比較

3 討 論

COPD并肺心病常伴隨持續(xù)的高凝狀態(tài)。炎性反應(yīng)影響凝血功能,與血栓相互促進[8]。COPD以全身炎性反應(yīng)為特征,IL-6、TNF-α、LTB4等促炎因子介導血管內(nèi)皮細胞損傷,使凝血機制失常,增加血栓風險。內(nèi)皮細胞受損致使組織因子表達增加并釋放入血,啟動外源性凝血過程。內(nèi)皮下膠原成分逐漸暴露后,會激活因子Ⅻ開啟內(nèi)源性凝血途徑。在凝血級聯(lián)反應(yīng)激活的同時,血小板活化以加強與內(nèi)皮細胞的黏附聚集力,促進原位血栓形成[9]。血栓形成后阻塞肺小動脈,導致肺血管壓力升高。此外,活化的血小板也可引發(fā)多種炎癥介質(zhì)釋放,進一步參與炎性反應(yīng),加重肺血管收縮、氣道結(jié)構(gòu)重塑,促使肺動脈高壓進展[10],最終致右心衰竭。脈動脈高壓作為肺心病的主要病理特征,與原位血栓關(guān)系密切,這又與高凝狀態(tài)直接關(guān)聯(lián)。

COPD合并肺心病中醫(yī)病機總屬因虛致實、本虛標實,痰濁、瘀血既為病理產(chǎn)物,又是致病因素。肺氣虧虛,子盜母氣,機體津液布散失利,水濕上聚變生痰濁。肺虛及腎,由氣及陽,血脈失于溫煦,血行滯澀漸生瘀痹。心血瘀阻,肺治節(jié)失司,加重痰濁結(jié)聚。久病肺絡(luò)反復受損,氣血失衡而痰瘀交結(jié),聚為癥瘕,引起肺血管重構(gòu),肺動脈壓異常升高。根據(jù)痰瘀阻肺的病機和證候要點,我院創(chuàng)制滌痰化瘀方。本方兼取蘇子降氣湯、血府逐瘀湯方義,方中紫蘇子為消痰除喘定嗽之要藥,配半夏增強化痰順氣之功。桃仁功擅破血潤燥,與川芎配伍活血行滯力強。當歸養(yǎng)血補虛,祛瘀不傷正以和氣血。厚樸、前胡降上焦逆氣,柴胡、枳殼行氣寬胸。為防止諸藥辛散耗氣,加入生黃芪補肺脾氣虛,黃芪與川芎、當歸相伍,又取補氣行血之意。全方在滌痰降氣平喘的基礎(chǔ)上,注重使用活血通絡(luò)藥,滌痰與行瘀并舉。中醫(yī)藥通過抗血栓形成、降低血黏度、抑制炎癥因子等多靶點的作用途徑改善心肺功能[11]。實驗研究顯示,桃仁中的脂肪酸能使凝血時間延長,桃仁甲醇提取物可直接抑制凝血因子Ⅹa,達到有效抗凝的同時降低大出血風險[12]。川芎嗪可抑制腺苷二磷酸誘導的血小板聚集,調(diào)節(jié)血栓素A2 /前列環(huán)素(TXA2/PGI2)平衡發(fā)揮抗血小板作用[13]。黃芪-紫蘇子配伍通過影響蛋白激酶(Akt)、腫瘤壞死因子(TNF)等重要靶點調(diào)控相應(yīng)通路,發(fā)揮抗炎活性[14]。本研究表明,聯(lián)合服用滌痰化瘀方后患者中醫(yī)證候積分下降明顯,提示該方可明顯減輕急性期臨床癥狀。

PT綜合反映外源性凝血功能,PT縮短標志體內(nèi)凝血系統(tǒng)亢進。FIB能激活血小板、促紅細胞聚集,促進血栓形成,用于評估血栓前狀態(tài)[15]。D-二聚體可反映纖溶系統(tǒng)激活、繼發(fā)性纖溶亢進情況。MPV反映血小板體積大小,激活的血小板消耗后,新生血小板體積增大,黏附力、聚集力增強,與血栓形成密切相關(guān),故作為血小板活化的標志物;且可反映COPD合并肺動脈高壓患者的心肺功能,并與死亡等終點事件呈顯著正相關(guān)[16]。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組治療后PT有所延長,D-二聚體、FIB、MPV改善幅度均優(yōu)于對照組,提示滌痰化瘀方可有效改善高凝狀態(tài),降低血小板活性。

肺血管內(nèi)皮細胞可合成ET-1、vWF等血管活性因子,內(nèi)皮損傷時血管活性因子分泌增多,參與血栓形成、血管炎癥等。ET-1是最強的血管收縮劑,作用于肺血管平滑肌導致收縮重構(gòu)是肺動脈高壓的一大特征[17]。vWF參與凝血過程,介導血小板、白細胞的黏附,視為內(nèi)皮功能紊亂的特異性標志物[18]。IL-6作為促炎因子影響COPD氣道重塑,損傷內(nèi)皮功能,引起血液高凝。TNF-α能夠誘導促凝物質(zhì)在血管內(nèi)皮聚集,破壞纖溶系統(tǒng)平衡,導致血栓前狀態(tài)[19]。LTB4具有募集和趨化中性粒細胞至氣道組織、加劇氣道炎癥的作用,可引起血管內(nèi)皮細胞凋亡而誘發(fā)肺動脈高壓,拮抗LTB4可緩解肺動脈高壓的進程[20]。本研究中,治療后觀察組IL-6、TNF-α、LTB4、ET-1、vWF水平明顯低于對照組,提示滌痰化瘀方可抑制炎癥因子表達,改善血管內(nèi)皮功能。Tei指數(shù)是有效評價右心功能的無創(chuàng)性指標,不受心臟形態(tài)影響而適宜COPD患者廣泛應(yīng)用。聯(lián)合滌痰化瘀方治療后,觀察組PASP低于對照組,Tei指數(shù)與對照組相仿。

綜上,滌痰化瘀方可能通過抑制炎癥因子、保護內(nèi)皮細胞途徑改善高凝狀態(tài),進而緩解肺動脈高壓。本研究樣本量小、觀察周期短,抗炎及保護血管內(nèi)皮的信號通路等具體機制尚需進一步探索。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。