張 歡 王芷若 宋國玉 朱春悅 陳梓桐 張風華

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,并且其發(fā)病率逐年上升[1-2]。甲狀腺乳頭狀癌是最常見的甲狀腺癌類型,占所有甲狀腺癌病例的90%[3]。因此,認識甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病危險因素至關(guān)重要。研究表明,在結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等癌癥中,低水平的血清維生素D與癌癥發(fā)病風險之間存在關(guān)聯(lián)[4]。對于甲狀腺癌來說,有研究顯示,與健康人相比,甲狀腺癌患者的維生素D水平顯著降低[5]。此外,有證據(jù)表明,維生素D對包括乳頭狀、濾泡狀和間變性癌細胞系在內(nèi)的癌細胞具有抗增殖作用[6-12]。另有研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平與甲狀腺癌的發(fā)病之間并沒有關(guān)聯(lián)[13-15]。雖有研究表明維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病風險及其病理特征有關(guān),但研究的結(jié)果尚不統(tǒng)一,關(guān)于維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系仍未有定論。本研究對維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌關(guān)系的研究文獻進行Meta綜合定量分析。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準:①研究類型為病例對照研究;②病例對照研究的實驗組為有暴露因素的甲狀腺乳頭狀癌患者;對照組為無暴露因素的健康人群;③結(jié)局指標采用標準化均數(shù)差(STD Mean Difference,SMD)、比值比(odds ratio,OR)、95%可信區(qū)間(confidence interval,95%CI);④提供的數(shù)據(jù)有效或可通過計算獲得。排除標準:①研究類型沒有明確交代或者無法確定;②病例報道、動物實驗、綜述類文獻;③重復(fù)發(fā)表的文獻;④無法從中提取出有效數(shù)據(jù)的文獻;⑤無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺,檢索時限為從各數(shù)據(jù)庫建庫至 2021 年 12 月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索。

1.3 數(shù)據(jù)提取

對于符合納入標準的文獻,由2名研究者獨立篩選并提取資料,將文獻進行交叉核對,如遇分歧則由第3名研究者裁定。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、維生素D檢測方法。維生素D檢測水平<20 ng/ml為維生素D缺乏,≥20 ng/ml為維生素D增加。

1.4 方法學質(zhì)量評價

納入研究的質(zhì)量由2名研究人員根據(jù)紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行評估,如果不能達成協(xié)議,就會討論或征求第3位獨立研究者的意見。采用NOS評價所納入的文獻,評分≥6被認為是高質(zhì)量文獻。本次研究納入的6篇文獻,NOS評分均≥6。根據(jù) NOS 評定的文獻質(zhì)量如表 1 所示。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用Review Manager 5.3及Stata13軟件進行統(tǒng)計學分析。計算納入文獻的標準化均數(shù)差(SMD)、合并危險比 (OR) 及95%置信區(qū)間 (CI)。判斷納入文獻的異質(zhì)性,當P>0.1和I2<50%同時滿足時,采用固定效應(yīng)模型;否則,采用敏感性分析確定異質(zhì)性來源,排除異質(zhì)性影響較大的文獻后再次計算異質(zhì)性,若無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;若仍存在異質(zhì)性,納入的所有數(shù)據(jù)采取隨機效應(yīng)模型。采用 Stata 13 統(tǒng)計學軟件進行敏感性分析和發(fā)表偏倚評估。

表1 納入研究的基本特征及NOS評分

2 文獻篩選流程及結(jié)果

2.1 維生素D與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)性文獻篩選流程圖(圖1)

2.2 文獻Meta分析結(jié)果(表2)

表2 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病風險及臨床病理特征關(guān)系的Meta分析

2.3 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病風險的相關(guān)性

維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病風險相關(guān)性(圖2):各研究均報道了2組中維生素D水平,研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.00001,I2=95%),采用敏感性分析查找異質(zhì)原因,發(fā)現(xiàn)葉健波2016對異質(zhì)性影響較大,因此,刪除該文章。去掉該研究之后再次進行異質(zhì)性檢驗,見圖3。

圖3 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)性(基于RevMan)

結(jié)果顯示余下文獻仍存在異質(zhì)性(I2=82%>50%,P=0.0002<0.1),故采用隨機效應(yīng)進行meta分析。Meta分析的結(jié)果顯示,2組在維生素D水平方面差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-0.79,95%CI:-1.21～-0.38)。

2.4 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌病理特征的關(guān)系

維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌病理分期的關(guān)系(圖4),本次研究的3篇文獻,采用Stata 13.0軟件進行二分類數(shù)據(jù)分析。研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.253,I2=27.3%),故采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,兩亞組維生素D水平方面的差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.35,95%CI:0.20～0.61)。

圖4 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌病理分期關(guān)系結(jié)果(基于stata)

維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系(圖5) 本次研究的3篇文獻采用Stata 13.0軟件進行二分類數(shù)據(jù)分析。研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.877,I2=0.0%),故采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,兩亞組維生素D水平方面的差異有統(tǒng)計學意義(OR=4.17,95%CI:2.36～7.35)。

維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌浸潤深度關(guān)系(圖6) 。本次研究的3篇文獻,采用Stata 13.0軟件進行二分類數(shù)據(jù)分析。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗P=0.004,I2=81.8%,提示本次研究選擇的文獻之間異質(zhì)性具有統(tǒng)計學意義,進行異質(zhì)性的查找,對本次的3篇文獻進行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)Munire Abuduwaili 2021 對異質(zhì)性影響較大,去掉該研究后進行異質(zhì)性檢驗,結(jié)果顯示研究間不存在異質(zhì)性(P=0.914,I2=0.0%),排除后采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示兩亞組維生素D水平方面的差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.29,95%CI:0.16～0.55),見圖7。

圖6 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌浸潤深度關(guān)系結(jié)果(基于stata)

圖7 維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌浸潤深度關(guān)系結(jié)果(基于stata)

3 討論

研究顯示外周血中較低的維生素D水平與罹患甲狀腺乳頭狀癌的風險性存在一定的聯(lián)系,并且維生素D低水平與甲狀腺乳頭狀癌患者的腫瘤分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。

維生素D作為一種類固醇分子,主要調(diào)節(jié)鈣和磷的代謝[22]。維生素D有兩種形式,維生素D3(膽鈣化醇)和維生素D2(麥角鈣化醇)[23],這兩種形式的維生素D都被運送到肝臟,在肝臟中被25-羥化酶(CYP27A1和CYP2R1)轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D[25(OH)D或鈣二醇]。25(OH)D是維生素D的主要循環(huán)和儲存形式,具有生物活性,在腎臟中通過1α-羥化酶(CYP27B1)轉(zhuǎn)化為生物活性形式1,25-二羥基維生素D[1,25(OH)2D或骨化三醇][24]。1,25(OH)2D調(diào)節(jié)了參與細胞增殖、分化、凋亡、炎癥、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移的多種信號通路,因此它降低了正常細胞和癌細胞的細胞增殖。研究表明,維生素D也可以調(diào)節(jié)microRNA的表達,并可能影響癌癥干細胞生物學[25]。此外,1,25(OH)2D3可以激活維生素D受體(VDR)[26-27],VDR的表達與各種類型癌癥的發(fā)病風險和死亡率相關(guān),包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和直腸癌[28-30]。維生素D與VDR復(fù)合物、p21、p27蛋白結(jié)合,這些蛋白可抑制DNA合成,使有絲分裂信號失活,并抑制腫瘤進展[31-32]。因此,維生素D在甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用。

總之,本研究分析發(fā)現(xiàn)維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病風險有相關(guān)性,并且維生素D與甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和浸潤深度有關(guān)。但目前有關(guān)維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌關(guān)系的文獻可利用數(shù)據(jù)很少,仍需高質(zhì)量的研究進一步揭示維生素D水平與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系。