《古今名醫(yī)臨證金鑒·五官科卷》治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍用藥規(guī)律研究

陳蘭蘭 劉容辰 王安琪 原夢雪 李莉

摘要：目的 分析古今醫(yī)家治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的組方用藥規(guī)律。方法 收錄《古今名醫(yī)臨證金鑒·五官科卷》中治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（ROU）的內(nèi)服處方，借助中醫(yī)傳承輔助平臺（V3.0）、IBM SPSS Modeler18.1和IBM SPSS Statistics 25.0軟件對納入中藥分別進(jìn)行用藥頻次、性味歸經(jīng)、熵聚類、關(guān)聯(lián)規(guī)則以及因子分析。結(jié)果 最終收錄有效處方102首，涉及中藥176味，其中使用頻數(shù)較高的中藥是甘草、白術(shù)、地黃、茯苓等，歸經(jīng)以脾、肺、心、胃經(jīng)為先，藥性偏寒、溫、平，藥味分布以甘、苦、辛居多。中藥使用頻數(shù)最高的是補(bǔ)虛藥，其次為清熱藥、利水滲濕藥等，常用藥對有“白術(shù)-甘草”、“地黃-甘草”、“茯苓-甘草”等，聚類分析得到三組核心藥物組合，中藥因子分析獲得11個公因子。結(jié)論 古今醫(yī)家治療ROU以補(bǔ)虛為主，重視顧護(hù)脾胃，輔以清熱、利水滲濕、理氣等，攻補(bǔ)兼施。

關(guān)鍵詞：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；核心處方

中圖分類號：R781.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2023）09-0001-03

Study on the Medication Rules in the Treatment of Recurrent Oral Ulcer in The ENT Section of The Golden Testimony of Clinical Evidence of Ancient and Modern Famous Doctors

CHEN Lan-lan， LIU Rong-chen， WANG An-qi， YUAN Meng-xue， LI Li

（Shanxi University of Traditional Chinese Medicine， Taiyuan 030024， China）

【Abstract】Objective： To analyze the rules of prescription and medication in the treatment of recurrent oral ulcer. Methods： The internal prescription for the treatment of recurrent oral ulcer （ROU） in the The ENT Section of The Golden Testimony of Clinical Evidence of Ancient and Modern Famous Doctors were included and the medication frequency， properties and taste channel tropism， entropy clustering， association rules and factors were analyzed respectively by using TCM inheritance assistance platform （V3.0）， IBM SPSS Modeler18.1 and IBM SPSS Statistics 25.0 software. Results： 102 effective prescriptions were included， involving 176 TCM flavor herbs， and among them， the most frequently used herbs were licorice， atractylodis， rehmannia and poria. The channel tropism took spleen， lung， heart and stomach for the first， the properties tended toward cold， warm and moderate， and the taste distribution was mostly sweet， bitter and pungent. The most frequently used herbs were defiency-tonifying， followed by heat-clearing and damp-clearing. The commonly used pairs were atractylodis-licorice， rehmannia-licorice， poria-licorice， etc. Three groups of core herb combinations were obtained by cluster analysis， and 11 common factors were obtained by Chinese medicine factor analysis. Conclusion： The ancient and modern doctors mainly treat ROU by taking deficiency-tonifying as the principal thing and stressing on the protection of spleen and stomach， supplemented by clearing heat， expelling damp to promote diuresis and regulating qi， with tonification and purgation in combination.

【Key words】Recurrent Oral Ulcer; Data Mining; Medication Rule; Core Prescription

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（recurrent oral ulcer，ROU）居口腔黏膜疾病首位，人群發(fā)病率高達(dá)20%～30%［1-2］，其病灶為“黃、紅、凹、痛”的孤立圓形或橢圓形淺表潰瘍，呈周期性、自限性、反復(fù)發(fā)作性特點(diǎn)［3-4］。此病發(fā)作反反復(fù)復(fù)，較難根治，發(fā)作周期長短不等，少則幾天，多則數(shù)月，給患者的生活帶來極大痛苦。目前多認(rèn)為該病可能與免疫系統(tǒng)失衡、藥物激素、遺傳因素、營養(yǎng)和微量元素攝入缺乏等有關(guān)［5］，治療多采取消炎止痛、對癥治療，但多數(shù)患者臨床療效一般且常反復(fù)發(fā)作，亟待更有效的治療方法。中醫(yī)藥治療ROU標(biāo)本兼顧，可有效降低其復(fù)發(fā)率，對治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍可能具有更廣闊的應(yīng)用前景。

《古今名醫(yī)臨證金鑒·五官科卷》詳實記載了古今醫(yī)家治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的有效臨證經(jīng)驗，各醫(yī)家均為聲名顯赫的中醫(yī)大家，包括薛己、王肯德、張景岳、趙獻(xiàn)可、王孟英等古代醫(yī)家的臨證傳承，以及蔡福養(yǎng)、喬保鈞、傅宗翰、史方奇等現(xiàn)代名醫(yī)的經(jīng)驗實錄，在中醫(yī)治療口瘡口糜方面具有較強(qiáng)的代表性。因此，對該書所收錄的24位醫(yī)家治療ROU的方藥開展數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)古今中醫(yī)大家治療口瘡口糜的組方思路，為該病的中醫(yī)藥治療提供臨床用藥借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究資料來源 將《古今名醫(yī)臨證金鑒·五官科卷》中載有治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的中醫(yī)方劑或方藥組成作為研究資料，共收集有效處方102首，共含中藥176味，涉及古今醫(yī)家24位，其中包括薛己、王肯德、張景岳、趙獻(xiàn)可、王孟英等15位古代醫(yī)家以及蔡福養(yǎng)、喬保鈞、傅宗翰、史方奇等9位現(xiàn)代醫(yī)家。

1.2 資料篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）治療對象同時滿足“十二五”規(guī)劃教材第九版《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》中“口瘡”、“口糜”的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］以及由徐治鴻主編的《中西醫(yī)結(jié)合口腔黏膜病學(xué)》中“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。（2）方藥記載完整、明確。（3）所用方藥為內(nèi)服中藥，且療效明顯。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）治療對象不滿足復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）剔除治療“口瘡”、“口糜”的非口服方藥，包括中藥散劑、涂擦劑、漱口劑等。（3）治療效果不明顯，方藥記載不明確。

1.3 規(guī)范藥名 參照2020版的第一部《中華人民共和國藥典》和《中華本草》對處方中涉及的中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。如“熟地”規(guī)范為“熟地黃”、“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”、“淮藥”規(guī)范為“山藥”、“細(xì)生地”規(guī)范為“地黃”、“元參”規(guī)范為“玄參”、“麥門冬”規(guī)范為“麥冬”、“葳蕤”規(guī)范為“玉竹”等。

1.4 數(shù)據(jù)納入與分析 把整理篩選后的原始處方中的單味藥輸入EXCEL表中創(chuàng)建治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的中醫(yī)藥處方數(shù)據(jù)庫，對其進(jìn)行規(guī)范化后，導(dǎo)入中醫(yī)傳承輔助平臺（V3.0），借助平臺中“數(shù)據(jù)分析”板塊的“統(tǒng)計報表”和“方劑分析”對相應(yīng)處方進(jìn)行用藥頻次、性味歸經(jīng)、聚類分析；利用IBM SPSS Modeler18.1和IBM SPSS Statistics 25.0對相應(yīng)數(shù)據(jù)分別進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則以及因子分析。為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，在一人進(jìn)行處方篩選、整理后，兩人對錄入的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行審核。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)統(tǒng)計分析 本研究共收錄有效處方102首，涉及中藥176味，總用藥頻次為843次，頻數(shù)大于9次的單味中藥有30味，其中頻數(shù)排名前四的分別為甘草（59，7%）、白術(shù)（28，3.3%）、地黃（28，3.3%）、茯苓（24，2.8%），其次為當(dāng)歸、黃芩、牡丹皮、人參等，對頻數(shù)排名前20的高頻藥物進(jìn)行展示，具體見表1。

2.2 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計分析 利用中醫(yī)傳承輔助平臺（V3.0）藥物歸經(jīng)統(tǒng)計功能對176味中藥進(jìn)行歸經(jīng)和頻數(shù)分析，結(jié)果顯示中藥歸經(jīng)共涉及12條經(jīng)絡(luò)，共出現(xiàn)頻次2277次，其中頻數(shù)排名前四的經(jīng)絡(luò)為脾（435，19.1%）、肺（378，16.6%）、心（368，16.1%）、胃（322，14.1%），其次為腎（244，10.7%）、肝（227，10.0%）、大小腸等。具體歸經(jīng)統(tǒng)計見表2。

2.3 四氣五味統(tǒng)計分析 獲得四氣五味總頻數(shù)分別為773次和1133次，其中四氣分布以寒性（366，47.3%）、溫性（206，26.6%）居多，其次為平、熱、涼，五味分布以甘味（449，39.6%）、苦味（410，36.2%）為主，其次為辛、酸、咸。具體四氣五味頻次統(tǒng)計結(jié)果見圖1。

2.4 中藥功效歸類統(tǒng)計 將176味中藥導(dǎo)入中醫(yī)傳承輔助平臺（V3.0），利用其中藥功效統(tǒng)計分析功能進(jìn)行藥物功效頻次統(tǒng)計分析，共歸類功效19類，中藥功效出現(xiàn)總頻次773次，其中位居前三的分別為補(bǔ)虛類（242，31.3%）、清熱類（223，28.8%）、利水滲濕類（70，9.1%），具體中藥功效歸類統(tǒng)計見表2。

2.5 復(fù)發(fā)性口腔潰瘍藥物關(guān)聯(lián)分析 將出現(xiàn)頻次≥9次的30味治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的高頻藥物導(dǎo)入IBM SPSS Modeler18.1進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度>15%，可信度>0.60，最大強(qiáng)項數(shù)為5，利用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析法共挖掘出核心關(guān)聯(lián)藥物19組，見表3，并根據(jù)各組藥物的關(guān)聯(lián)程度繪制出高頻中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行展示，見圖2。

2.6 高頻藥物因子分析 將《古今名醫(yī)臨證金鑒·五官科卷》中論治復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的30味高頻藥物（出現(xiàn)頻次≥9）導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 25.0進(jìn)行因子分析［7-8］，得到KMO=0.561>0.5，Bartlett球形度檢驗顯示P<0.001，提示各組間具有顯著性差異，適宜進(jìn)行藥物因子分析。利用主成分分析法共提取得到11個公因子，將中藥納入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，中藥因子分析結(jié)果見表4、圖3～4。

2.7 藥物聚類分析結(jié)果 利用中醫(yī)傳承輔助平臺中的kmeans算法聚類分析功能對30味高頻中藥開展無監(jiān)督聚類，結(jié)果共得到3組核心組合，分別為C1：連翹、黃芩、金銀花、黃連、黃柏；C2：甘草、當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)、人參；C3：甘草、茯苓、地黃、白術(shù)、牡丹皮。聚類分析結(jié)果見圖5。

3 討論

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍也叫復(fù)發(fā)性口瘡，歸屬于中醫(yī)學(xué)“口瘡”、“口糜”的范疇，對此病中醫(yī)病名的描述最早見于《內(nèi)經(jīng)》。巢元方論述：“臟腑熱盛，熱乘心脾，氣沖于口與舌，故令口舌生瘡也”，強(qiáng)調(diào)心脾是口瘡口糜的主要病位，脾開竅于舌，舌為心之苗，臟腑蘊(yùn)熱內(nèi)生，心脾火熱上攻則致口瘡口糜。張景岳認(rèn)為“口瘡連年不愈者，此虛火也”，提出復(fù)發(fā)性口瘡遷延不愈責(zé)之于素體陰虛，內(nèi)生虛火。朱丹溪提出“凡口舌生瘡，皆上焦熱壅所致”，表明該病的致病因素以“火”、“熱”為主?！秹凼辣Ｔた谏唷酚涊d：“如手足冷，肚腹作痛，大便不實，飲食少思口瘡者，中焦虛寒也”，認(rèn)為口瘡口糜與脾胃虛寒密切相關(guān)?？梢姀?fù)發(fā)性口腔潰瘍有虛實之證，實者脾胃伏火、心脾積熱，虛者不外乎臟腑氣血陰陽的虧損。

用藥頻次統(tǒng)計分析獲得頻次≥13的中藥20味，甘草居首，其次為白術(shù)、地黃、黃芩等。由此可看出古今醫(yī)家在治療口瘡口糜中多以補(bǔ)益為主，輔以清熱瀉火，與復(fù)發(fā)性口腔潰瘍“上焦實熱、中焦虛寒、下焦陰火”的病因病機(jī)以及“清熱瀉火解毒、益氣健脾化濕”的治法相符［9］。甘草味甘，具有“和中、補(bǔ)陽氣、調(diào)諸藥、解其太過、去寒邪”等功效，相關(guān)藥理研究表明甘草的提取物黃酮、皂苷、香豆素、多糖類等具有顯著的抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑菌等作用［10-11］。地黃甘寒，可以清熱解毒止痛、養(yǎng)陰生津，其有效活性成分環(huán)烯醚萜類、紫羅蘭酮類等具有抗?jié)?、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用［12-13］；黃芩苦寒，能夠瀉火解毒、清熱燥濕，擅于中上焦之濕熱，現(xiàn)代藥理研究顯示黃芩苷、黃芩素等黃酮類化合物是其主要的物質(zhì)成分，可通過調(diào)節(jié)炎性因子起到抗炎作用、控制自由基發(fā)揮抗氧化作用以及下調(diào)Bax蛋白表達(dá)水平起到免疫調(diào)節(jié)作用［14-15］；白術(shù)性溫，既可補(bǔ)氣健脾，也能燥濕，現(xiàn)代藥理實驗研究表明白術(shù)可通過上調(diào)小鼠血清中NO含量，下調(diào)ET-1含量，修復(fù)黏膜微循環(huán)，從而起到抗?jié)兊淖饔?，此外還具有較強(qiáng)的抑菌抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用［16-17］。

歸經(jīng)統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，排名前四位的經(jīng)絡(luò)分別是脾、肺、心、胃經(jīng)，其次為腎、肝、大小腸經(jīng)等，說明復(fù)發(fā)性口腔潰瘍初期病位在脾胃，病程反復(fù)遷延，耗氣傷陰，便累及心肺、肝腎，這與ROU脾胃伏火、心火上炎、陰虛火旺、脾腎陽虛等病因病機(jī)相吻合?！鹅`樞》所記載：“胃足陽明之脈……入上齒中，還出夾口，環(huán)唇，下交承漿”，《太平圣惠方》述：“夫口者，脾脈之所通，舌者，心氣之所主……熱毒之氣，在于臟腑，搏于心脾……上攻于口舌”，《圣濟(jì)總錄》有云：“口舌生瘡者，心肺經(jīng)郁熱所致”，均論述了ROU與脾胃、心肺等臟腑的密切關(guān)系。在四氣五味的頻次統(tǒng)計中，藥性偏寒、溫、平；藥味偏甘、苦、辛。苦以清熱燥濕，苦寒之藥能泄火解毒，甘以和緩補(bǔ)益，甘溫之藥能溫陽健脾補(bǔ)氣，可制約苦寒藥之過。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍在臨床中主要以虛證和虛實夾雜證多見，實證較少發(fā)［18］，治療上在清熱瀉火的同時，更應(yīng)加以甘溫藥物以補(bǔ)脾益氣，以防過用苦寒之藥損傷脾胃。在藥物功效的頻次統(tǒng)計中，以補(bǔ)虛、清熱藥為主，其次為利水滲濕、理氣等。提示古今醫(yī)家在治療ROU中多寒溫并用，攻補(bǔ)兼施，以補(bǔ)脾益氣為主，輔以清熱燥濕、疏肝理氣，達(dá)到標(biāo)本兼顧的目的。

關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，排名前三的藥對分別為：白術(shù)-甘草（27.5%）、地黃-甘草（27.5%）、茯苓-甘草（23.5%）。白術(shù)與甘草同為補(bǔ)氣藥，共奏補(bǔ)氣健脾之功，常用于氣血兩虛之復(fù)發(fā)性口腔潰瘍。地黃入營血分，擅于清熱涼血、滋腎陰降虛火，偏于清；甘草補(bǔ)脾益氣，善于補(bǔ)。地黃得甘草不致清熱太過，甘草得地黃不致補(bǔ)益太過，兩藥合用，一清一補(bǔ)，共達(dá)清虛熱之功，常用于陰虛火旺之復(fù)發(fā)性口腔潰瘍。茯苓既利水滲濕，也能入脾經(jīng)補(bǔ)中，與甘草同用共奏健脾滲濕之功，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍虛證、實證均可用。三組藥對中的白術(shù)、甘草、茯苓是四君子湯的重要組成部分，輔以地黃清虛熱，由此說明古今醫(yī)家在治療該病多以補(bǔ)虛為主，清熱為輔。中藥聚類分析得到的三組核心組合，C1：連翹、黃芩、金銀花、黃連、黃柏，黃芩、黃連、黃柏為黃連解毒湯的聚類方，三藥相須為用，清熱解毒、燥濕瀉火；連翹與金銀花善解瘡毒，火熱之邪去則口瘡口糜消。C2：甘草、當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)、人參，是補(bǔ)中益氣湯加減的聚類方，當(dāng)歸補(bǔ)血活血止痛，黃芪升陽補(bǔ)氣，白術(shù)健脾利濕，人參補(bǔ)脾益氣，甘草益氣，多藥合用，可作為氣血兩虛型ROU的基礎(chǔ)方；C3：甘草、茯苓、地黃、白術(shù)、牡丹皮是益氣健脾的四君子湯加減的聚類方，茯苓、白術(shù)健脾滲濕，地黃、牡丹皮都可清熱涼血，此五藥同用，既健脾益氣，又清熱養(yǎng)陰，既無傷正之虞，又無助邪之弊。

藥物因子分析結(jié)果中，共提取得到11個公因子。F1為補(bǔ)中益氣湯合理中湯加減而成，以補(bǔ)中益氣湯為基礎(chǔ)方論治ROU，元?dú)夤?，火邪消，潰瘍退，在臨床上具有顯著療效［19-20］。F2為知柏地黃湯加減組成，適用于陰虛火旺證［21］。F3為增液湯合四物湯加減組成，適用于陰虛證［22-23］。F4由甘草干姜湯加味，甘草味甘補(bǔ)脾胃，干姜味辛散脾胃之寒，辛甘化陽，合而為用，為脾胃陽虛證的基礎(chǔ)方，附子補(bǔ)火助陽，肉桂引火歸元，佐知母、蘆根清熱瀉火以兼顧其標(biāo)，寒熱并用，補(bǔ)瀉兼施［24］。F5知母、牡丹皮清虛火，金銀花解瘡毒、清實火，陳皮理氣健脾，柴胡疏散風(fēng)熱，適用于虛實夾雜證。F6：茯苓、澤瀉為五苓散的主要組成，麥冬養(yǎng)陰清熱，肉桂引火歸元，四藥合用，具有利水滲濕、清心養(yǎng)陰之效，對于因陰寒內(nèi)盛所致的太陽蓄水證有效［25-26］，證見煩渴、潰瘍處水腫蒼白。F7-F11合為黃連解毒湯加味方，加以連翹助清熱解毒之功，附子、肉桂溫脾陽，陳皮健脾理氣，地黃清熱涼血，茯苓健脾利水滲濕，諸藥合用，攻補(bǔ)兼施，適用于脾胃伏火型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍［27］。

綜上，古今醫(yī)家治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍多以補(bǔ)益為主，重視顧護(hù)脾胃，輔以清熱瀉火、利水滲濕、理氣等，寒溫并用，攻補(bǔ)兼施，達(dá)到標(biāo)本皆治的效果。通過對《古今名醫(yī)臨證金鑒·五官科卷》中古今醫(yī)家治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍組方用藥思想進(jìn)行系統(tǒng)分析，以期為中醫(yī)藥治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍提供新的臨證思路。本研究也存在不足之處，治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍內(nèi)服湯藥與外用藥同用療效更佳，而本研究尚未對書中古今醫(yī)家外用藥的臨證經(jīng)驗進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，需后期研究進(jìn)一步完善，此外，對于本研究總結(jié)出的臨證思想仍需大量臨床實踐加以驗證。

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