劉金輝，鄭丹妮，殷匯溪，謝健生

（南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院兒科，廣東 廣州 510900）

支氣管哮喘是兒童最常見的慢性呼吸道疾病之一，常伴有整個(gè)氣道的阻塞和慢性炎癥。盡管在過去的數(shù)十年里，我們?cè)谙囊?guī)范化管理方面取得了巨大的進(jìn)步，但對(duì)于如何提高哮喘控制程度及指導(dǎo)藥物治療方面仍面臨巨大挑戰(zhàn)。呼出氣一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide， FeNO）是一種反映嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的標(biāo)志物，因其無創(chuàng)、便攜、簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘的診療過程中。但臨床發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO 的水平變化并不總是與哮喘控制改善相關(guān)，故尚需進(jìn)一步探測(cè)其他指標(biāo)以用于預(yù)測(cè)哮喘控制［1-2］。肺泡一氧化氮（Concentration of alveolar nitric oxide， CaNO）是反應(yīng)小氣道炎癥的指標(biāo)，其水平的升高與慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺纖維化等疾病的小氣道功能障礙密切相關(guān)［3-4］，但其在兒童支氣管哮喘方面的研究相對(duì)較少。本研究旨在通過哮喘患兒短期隨訪測(cè)定FeNO 及CaNO來探討其在診治及預(yù)測(cè)哮喘控制方面的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019 年9 月至2021 年9 月在南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院兒科門診就診的哮喘患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒病例入選均符合GINA 推薦的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②患兒年齡段為6～14 歲；③患兒為新診斷哮喘或既往確診但未規(guī)范化治療且近1 周未使用激素類藥物者；④所有患兒均完成3 個(gè)月隨訪，均能配合完成FeNO、CaNO 檢查及哮喘控制測(cè)試（Asthma control test，ACT）調(diào)查問卷；⑤排除有其他活動(dòng)性肺疾病或合并其他嚴(yán)重的系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織?。桓鶕?jù)納入標(biāo)準(zhǔn)納入患兒為實(shí)驗(yàn)組，選取同期健康體檢兒童為對(duì)照組，進(jìn)行一般資料登記及FeNO、CaNO 檢查。實(shí)驗(yàn)組患兒根據(jù)《兒童支氣管哮喘規(guī)范化診治建議2020 年版》［6］規(guī)定進(jìn)行規(guī)范化治療3個(gè)月后對(duì)患兒及患兒家屬進(jìn)行ACT 問卷，根據(jù)ACT 評(píng)分，將患兒分為控制組及未控制組，并再次進(jìn)行FeNO、CaNO 檢查。

1.2 方法

1.2.1 FeNO 和CaNO 檢測(cè)檢測(cè)前2 h 禁食富含亞硝酸鹽的食物，前1 h 禁食、禁水并避免劇烈運(yùn)動(dòng)、被動(dòng)吸煙。FeNO 和CaNO 檢測(cè)采用無錫尚沃生產(chǎn)的一氧化氮分析儀，參照美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)2005 年在線測(cè)定FeNO 和CaNO 的推薦標(biāo)準(zhǔn)［7］。檢測(cè)由固定的專業(yè)人員完成。設(shè)置FeNO 的流速為50 mL·s-1，CaNO 的流速為200 mL·s-1，重復(fù)進(jìn)行3 次測(cè)定，得到有效FeNO 及CaNO 值（算出平均值，得到最后的有效測(cè)定值）。參照指南FeNO 將水平區(qū)分為低水平［＜25 ppb（1 ppb=1 mm3·m-3）］、中水平（25～50 ppb）、高水平（＞50 ppb）。

1.2.2 哮喘控制測(cè)試評(píng)分對(duì)哮喘兒童應(yīng)用ACT，在哮喘?？漆t(yī)師的指導(dǎo)下，進(jìn)行問卷調(diào)查評(píng)分，≥20為控制，＜20分則為未控制［6］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；并繪制CaNO 相關(guān)受試者工作特征（ROC）曲線；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組一般資料、FeNO 和CaNO 水平分析實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組兒童性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組兒童FeNO 和CaNO 水平較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組一般資料、FeNO和CaNO水平分析

2.2 控制組及未控制組一般資料、FeNO 和CaNO水平分析控制組與未控制組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。未控制組患兒在治療開始前FeNO 水平較控制組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；未控制組患兒在治療開始前CaNO 水平較控制組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 未控制組及控制組患兒一般資料、FeNO和CaNO水平分析

2.3 哮喘患兒（控制組和未控制組）治療前后FeNO 和CaNO 水平分析經(jīng)過規(guī)范化治療3 個(gè)月后控制組和未控制組哮喘患兒FeNO、CaNO 水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 哮喘患兒治療前后FeNO和CaNO水平分析/ppb，

表3 哮喘患兒治療前后FeNO和CaNO水平分析/ppb，

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2.4 哮喘患兒（控制組和未控制組）治療后與健康對(duì)照組患兒FeNO 和CaNO 水平分析哮喘患兒經(jīng)規(guī)范化治療3個(gè)月后，控制組FeNO 水平與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），控制組CaNO 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；未控制組FeNO 和CaNO 水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療后控制組、非控制組與健康對(duì)照組患兒FeNO和CaNO水平分析/ppb，

表4 治療后控制組、非控制組與健康對(duì)照組患兒FeNO和CaNO水平分析/ppb，

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2.5 CaNO 預(yù)測(cè)哮喘患兒控制程度的ROC 曲線未控制組患兒入組時(shí)CaNO 水平較控制組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；繪制CaNO 預(yù)測(cè)哮喘患兒控制程度的ROC 曲線，結(jié)果顯示，曲線下面積（AUC）為0.779，P=0.001（見圖1）。

圖1 CaNO預(yù)測(cè)哮喘患兒控制程度的ROC曲線

3 討論

支氣管哮喘不僅加重家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)，還嚴(yán)重危害兒童健康，已引起社會(huì)各界對(duì)哮喘的關(guān)注和研究。隨著哮喘管理的規(guī)范化計(jì)劃推進(jìn)，哮喘控制水平較前明顯提高，我國(guó)一項(xiàng)研究［8］顯示：全國(guó)30個(gè)省份的總體哮喘控制率從2008 年的28.7%已升高至39.2%。但控制水平仍低于發(fā)達(dá)國(guó)家水平。因此，提高患兒哮喘控制水平及降低未來哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)成為目前哮喘管理的主要目標(biāo)。

一氧化氮是一種生物調(diào)節(jié)因子，可用于反映哮喘患者嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥、指導(dǎo)吸入性糖皮質(zhì)激素（Inhaled corticosteroids， ICS）的應(yīng)用和預(yù)判吸入ICS的療效［9］。FeNO水平與哮喘病情的嚴(yán)重程度及目前控制水平密切相關(guān)［10］，但在預(yù)測(cè)未來哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及控制水平等方面的作用尚有爭(zhēng)議［11-13］。本研究顯示，患兒規(guī)范化治療3個(gè)月后FeNO 水平較前降低，而控制組與未控制組入組前FeNO 水平未見明顯差異，提示FeNO 水平可能不能用于預(yù)測(cè)哮喘控制水平。目前被接受的以50 mL·s-1流速測(cè)量FeNO（FeNO50）的方法主要反映近段氣道或支氣管的炎癥，隨著呼出流速的增加，大氣道貢獻(xiàn)的一氧化氮的比重降低，故高流量下的CaNO 更能反映遠(yuǎn)端區(qū)域（肺泡毛細(xì)血管界面）的炎性活動(dòng)。支氣管哮喘作為常見的慢性呼吸道疾病，除大氣道的損傷外，同樣也存在小氣道的功能障礙。既往研究［14-15］也證實(shí)，支氣管哮喘患兒的FEF25%、FEF50%、FEF75%、MMEF 等小氣道指標(biāo)降低，且經(jīng)治療后的FEV1%等大氣道指標(biāo)下降較MMEF 等小氣道指標(biāo)快，提示支氣管哮喘治療過程中大氣道的功能恢復(fù)要早于小氣道功能恢復(fù)［16］。本研究顯示，實(shí)驗(yàn)組CaNO 水平較對(duì)照組高，與SARDóN O 等研究［17］結(jié)果相符。且本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后實(shí)驗(yàn)組FeNO 及CaNO 水平較對(duì)照組高，但僅CaNO 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明患兒小氣道炎癥恢復(fù)要晚于大氣道。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，未控制組患兒入組時(shí)FeNO、CaNO 水平較控制組高，但僅CaNO 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示早期哮喘治療后控制不佳患兒可能與小氣道及肺泡的炎癥有關(guān)。CaNO 預(yù)測(cè)哮喘患兒控制程度的ROC 曲線顯示，曲線下面積（AUC）為0.779，提示CaNO可用于預(yù)測(cè)哮喘患兒控制情況。

綜上所述，哮喘患兒治療前后的FeNO、CaNO水平可用于評(píng)估患兒的治療效果，在哮喘規(guī)范化治療過程中，CaNO 水平恢復(fù)較FeNO 水平慢，提示小氣道炎癥恢復(fù)晚于大氣道，且CaNO 可能在預(yù)測(cè)患兒哮喘控制方面具有重要臨床價(jià)值。