孟 華，蘇馨雅，陸雯雯，王興甜，梁沛楓

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院，寧夏 銀川 750004；2.寧夏環(huán)境因素與慢性病控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，寧夏 銀川 750004；3.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院病案統(tǒng)計(jì)科，寧夏 銀川 750002）

非瓣膜性心房顫動(dòng)（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，2010 年歐洲心臟病協(xié)會(huì)提出了CHA2DS2-VASc 評(píng)分，并在瑞典心房顫動(dòng)隊(duì)列研究中證實(shí)有評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)的效能，《中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范（2021 年版）》推薦NVAF 患者使用CHA2DS2-VASc 評(píng)分進(jìn)行腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并指導(dǎo)抗凝治療。隨著N 末端B 型利鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NTproBNP）、血清高敏心肌肌鈣蛋白（high-sensitivity troponin T，hs-cTnT）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor type 1，TfR1）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-23）、C 反應(yīng)蛋白（creactive protein，CRP）等生物標(biāo)志物[1]被識(shí)別是心房顫動(dòng)患者并發(fā)腦卒中的相關(guān)因素，最近發(fā)布的歐洲房顫管理指南建議可以考慮使用（多種）生物標(biāo)志物來評(píng)估和完善血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)分層[2]。雖然不少研究將CHA2DS2-VASc 評(píng)分與生物標(biāo)志物結(jié)合進(jìn)行研究以提高心房顫動(dòng)對(duì)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)[3-5]，但有來自真實(shí)世界的研究證明CHA2DS2-VASc 評(píng)分聯(lián)合生物標(biāo)志物的臨床有用性和凈收益較低[6]。目前，CHA2DS2-VASc 評(píng)分是否應(yīng)聯(lián)合生物標(biāo)志物以及聯(lián)合一種還是多種生物標(biāo)志物可改善NVAF 患者并發(fā)腦卒中的預(yù)測(cè)作用尚未清楚。本研究納入我國人群NVAF 合并腦卒中的研究樣本，收集基于CHA2DS2-VASc 評(píng)分聯(lián)合生物標(biāo)志物的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為非瓣膜性心房顫動(dòng)患者預(yù)防腦卒中的發(fā)生提供有力依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為我國NVAF 患者；②研究類型為隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；③終點(diǎn)事件為腦卒中；④可獲取基線資料；⑤組間具有可比性；⑥研究指標(biāo)為CHA2DS2-VASc 評(píng)分聯(lián)合生物標(biāo)志物。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為其他類型房顫患者；②觀察終點(diǎn)為死亡；③會(huì)議專題、重復(fù)文獻(xiàn)；④未涉及生物標(biāo)志物；⑤信息不全面、無有效數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略 全面檢索CNKI、VIP、WanFangdata、CBM、PubMed、Cochrane Library、Embase 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為收錄起始年至2022 年4 月1 日。中文檢索詞有心房顫動(dòng)、房顫、心房纖顫、腦卒中、中風(fēng)、腦梗死、腦出血、腦血管病、CHA2DS2-VASC；英文檢索詞 有Atrial fibrillation、stroke、hemorrhage、ischemic、incidence、CHA2DS2-VASc。

1.3 資料信息提取 數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、年齡、性別、各組人數(shù)、總?cè)藬?shù)、配對(duì)情況、調(diào)查地點(diǎn)、研究期限、研究設(shè)計(jì)類型、CHA2DS2-VASC 評(píng)分、相關(guān)生物標(biāo)志物[ 脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2（Lp-PLA2）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、同型半胱氨酸（HCY）、D-二聚體（D-D）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）、N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）、左心房?jī)?nèi)徑（LAD）、尿蛋白（UA）、肺動(dòng)脈收縮壓（ASP）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）、單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇（MHR）、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白（sST2）、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、平均血小板體積（MPV）、低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值（LDL-C/HDL-C）、肌鈣蛋白（Troponin）、B 型利鈉肽（BNP）、峰值早期充盈速度（E）、峰值早期充盈速度與組織多普勒二尖瓣環(huán)早期舒張速度比E/e']。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[7]，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括研究人群選擇（4 分）、組間可比性（2 分）及結(jié)果測(cè)量（3 分）3 個(gè)方面。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用EndNote 20 進(jìn)行文獻(xiàn)管理，Excel 2016 進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，并對(duì)收集的資料采用定性的方法進(jìn)行匯總。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按上述檢索方法，初步檢索總共獲得413 篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，合計(jì)納入分析文獻(xiàn)20 篇，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 共納入20 篇文獻(xiàn)，包括8 篇隊(duì)列研究[8-15]和12 篇病例對(duì)照研究[16-27]。研究時(shí)間范圍為2010 年12 月-2021 年3 月31 日。研究對(duì)象均為我國人群，研究樣本量為9968 例，且年齡均大于40 歲。隊(duì)列研究共納入3150 例NVAF 患者，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為3 年，其中779 例發(fā)生腦卒中，整體發(fā)生率為24.74%。病例對(duì)照研究共納入6818 例NVAF 患者，其中病例組2150 例。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)情況 NOS 量表質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，20篇文獻(xiàn)評(píng)分結(jié)果6～8 分。研究人群的選擇3 分12篇（占60.00%），4 分8 篇（占40.00%）；組間可比性0 分2 篇（占10.00%），1 分18 篇（占90.00%）；結(jié)果的測(cè)量1 分1 篇（占5.00%），2 分15 篇（占75.00%），3 分4 篇（占20.00%），見表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 系統(tǒng)綜述匯總結(jié)果 篩選的合格文獻(xiàn)分析的生物標(biāo)志物共22 種，包括Lp-PLA2、Gal-3、NLR、HCY、D-D、cTnI、NT-proBNP、LAD、UA、PASP、RDW、eGFR、MHR、sST2、NEUT%、CRP、MPV、LDL-C/HDL-C、Troponin、BNP、E;、E/e'。與CHA2DS2-VASc 評(píng)分的靈敏度、特異度相比，評(píng)分聯(lián)合生物標(biāo)志物的結(jié)果目前不存在二者均提高的情況，即發(fā)現(xiàn)患者、鑒別排除非患者的能力，但存在真陽性率增大、真陰性率減?。徽骊栃月蕼p小、真陰性率增大的情況，而第一種情況對(duì)應(yīng)的聯(lián)合生物標(biāo)志物為Gal-3、MPV、D-D、LAD+RDW、MPV+D-D;第二種情況對(duì)應(yīng)的聯(lián)合生物標(biāo)志物為eGFR、LDL-C/HDL-C、LAD+eGFR。另與單獨(dú)CHA2DS2-VASc 評(píng)分的曲線下面積相比，CHA2DS2-VASc 評(píng)分聯(lián)合Lp-PLA2、NLR、HCY、D-D、cTnI、NTproBNP、LAD、UA、PASP、eGFR、MHR、NEUT%、CRP、MPV、LDL-C/HDL-C 均有所提高，但也存在聯(lián)合后AUC 降低的情況，如E、E/e'。由于評(píng)分聯(lián)合的生物標(biāo)志物種類多樣，同種生物標(biāo)志物對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)量甚少，且樣本大小和研究對(duì)象不同、得出的結(jié)果迥異等原因，故難以根據(jù)現(xiàn)有的結(jié)果數(shù)值大小進(jìn)行生物標(biāo)志物的優(yōu)劣排序，見表3。

表3 納入文獻(xiàn)對(duì)NVAF 并發(fā)腦卒中的診斷價(jià)值

3 討論

心房顫動(dòng)是臨床實(shí)踐中最常見的心律失常，約占因心律失常而住院的1/3。預(yù)計(jì)2050 年，全世界被診斷為心房顫動(dòng)的人數(shù)有6600 萬人[2]。心房顫動(dòng)可導(dǎo)致卒中發(fā)生率增加，研究表明[7]，房顫患者卒中發(fā)生率是沒有房顫患者的5 倍。我國心房顫動(dòng)患者腦卒中年發(fā)病率約為7%[9]。CHA2DS2-VASc 評(píng)分是歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦的房顫患者并發(fā)腦卒中的評(píng)估工具，但由于其源于歐洲人群，故國內(nèi)學(xué)者嘗試探索LAD、MPV、D-D、MHR、NT-proBNP 等多種指標(biāo)聯(lián)合CHA2DS2-VASc 評(píng)分以提高評(píng)分的預(yù)測(cè)效能。

本系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc 評(píng)分對(duì)NVAF 并發(fā)腦卒中診斷的AUC 在0.410～0.864，但聯(lián)合生物標(biāo)志物對(duì)NVAF 并發(fā)腦卒中的診斷價(jià)值在不同研究中出現(xiàn)差異。LAD 是評(píng)價(jià)最多的指標(biāo)。吳莎等[24]研究將LAD、CHA2DS2-VASc 評(píng)分、二者聯(lián)合繪制ROC 曲線進(jìn)行比較，結(jié)果顯示聯(lián)合方式的AUC 較單獨(dú)CHA2DS2-VASc 評(píng)分增加0.033，三種方式的靈敏度、特異度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且相關(guān)的二者聯(lián)合研究也支持此結(jié)論[10，17,23]。與之相反，張琦等[13]通過未接受抗凝治療的大樣本隊(duì)列研究表明，LAD 對(duì)NVAF 患者發(fā)生腦卒中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以LAD 聯(lián)合CHA2DS2-VASc 評(píng)分與CHA2DS2-VASc 評(píng)分繪制ROC 曲線進(jìn)行比較的結(jié)果也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在以CHA2DS2-VASc 評(píng)分、LAD 為基礎(chǔ)，聯(lián)合MHR[22]或eGFR[21]或NLR、HCY、D-二聚體、cTnI、NT-proBNP[16]，結(jié)果均優(yōu)于CHA2DS2-VASc 評(píng)分聯(lián)合LAD，但在第2 種聯(lián)合中靈敏度有所下降。在第3 種聯(lián)合中，提出利用NLR、HCY、D-二聚體、cTnI、NT-proBNP、LAD建立新的預(yù)測(cè)模型，AUC 值較單獨(dú)CHA2DS2-VASc評(píng)分高，敏感性顯著升高，但特異度有所下降。黃海霞等[11]研究提出，相較于CHA2DS2-VASc 評(píng)分聯(lián)合LAD，LAD 聯(lián)合RDW 的具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本文所納入文獻(xiàn)涉及的生物標(biāo)志物多為獨(dú)立研究，未見多項(xiàng)研究證實(shí)，故還需重復(fù)研究探索。另外，各研究更多為小樣本回顧性研究，因果關(guān)系較弱，研究結(jié)果易受到差異性錯(cuò)分偏倚的影響；同時(shí)，研究對(duì)象是否接受抗凝治療也存在差異，病例組或暴露組使用抗凝等相關(guān)治療可能會(huì)掩蓋真實(shí)的研究結(jié)果，但有些研究對(duì)此并未提及到。另外，一些生物標(biāo)志物與其他因素存在顯著相關(guān)性，并非是NVAF 發(fā)生腦卒中的獨(dú)立影響因素，可能使得結(jié)果的可靠性受到質(zhì)疑。

綜上所述，相較單獨(dú)CHA2DS2-VASc 評(píng)分，CHA2DS2-VASc 評(píng)分聯(lián)合生物標(biāo)志物對(duì)NVAF 患者并發(fā)腦卒中的診斷價(jià)值更高，但具體聯(lián)合何種或多種生物標(biāo)志物的效用可以實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化尚需進(jìn)一步研究探索。