鐘婧捷，余振球

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院高血壓科，貴州 貴陽 550004）

腦小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）長期慢性進(jìn)展可引起認(rèn)知功能下降、步態(tài)障礙、排尿功能異常等。CSVD 按腦核磁共振影像表現(xiàn)分為皮質(zhì)下白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死、可能為血管起源的腔隙、血管周圍間隙擴(kuò)大、腦微出血[1]。高血壓是CSVD 的最重要危險(xiǎn)因素。腦血管與腎臟均是高血壓損害的主要靶器官，兩者血管在解剖學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)方面存在相似性，故高血壓患者腦和腎臟的小血管病可能有共同的發(fā)病機(jī)制[2]。已證實(shí)血肌酐、胱抑素C、腎小球?yàn)V過率預(yù)估值（eGFR）、血尿酸、尿微量蛋白/肌酐值（UACR）對(duì)CSVD 各亞型有預(yù)測(cè)價(jià)值[3-6]。但上述研究均存在對(duì)CSVD 亞型納入不完整、同一研究對(duì)選擇分析的腎功能生物學(xué)指標(biāo)單一的問題。本研究旨在分析原發(fā)性高血壓合并CSVD 者與無CSVD 患者各腎功能生物學(xué)標(biāo)志物及其他臨床指標(biāo)差異，分析可能預(yù)測(cè)原發(fā)性高血壓患者腦小血管損害的有效標(biāo)志物，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月-2020 年6月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院確診的286 例原發(fā)性高血壓患者，其中男156 例，女130 例,年齡18～80 歲。根據(jù)頭顱MRI 檢查將診斷為腦小血管病的178 例患者納入CSVD 組。將檢查無異常者108 例納入NCSVD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：按高血壓常規(guī)診斷流程排除繼發(fā)性高血壓，根據(jù)《中國高血壓防治指南2018 年修訂版》診斷原發(fā)性高血壓[7]。CSVD 組CSVD 的診斷參考中國腦小血管病診治共識(shí)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲或＞80 歲的患者；存在腦外傷、高血壓腦病、急性腦梗死、腦出血、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)大血管中重狹窄、閉塞和存在中重度腎損害（肌酐≥133 μmol/L）及符合慢性腎臟病診斷；繼發(fā)性高血壓；具有MRI 禁忌證或無法配合掃描的患者。本研究獲貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且取得患者及其家屬的知情同意。

1.2 方法 采集患者性別、年齡、身高、體重、高血壓病程并篩查心血管病危險(xiǎn)因素。完成血肌酐、胱抑素C、血尿酸、尿微量蛋白/肌酐值（UACR）檢測(cè)，并估測(cè)腎小球?yàn)V過率（eGFR）。采用Siemens MAGNETOM Verio3.0T 磁共振成像系統(tǒng)，使用8 通道頭線圈作為發(fā)射和接收線圈，各檢查序列均行全腦掃描。所有患者均完成磁共振平掃（T1、T2加權(quán)成像、FLAIR 成像）、血管成像（MRA）、磁敏感加權(quán)成像（SWI）、彌散加權(quán)成像（DWI）檢查，根據(jù)MRI 平掃Flair 序列評(píng)估腦白質(zhì)病變情況。根據(jù)T2WI 定義的腔隙性腦梗死、血管起源腔隙、血管周圍間隙過大。根據(jù)SWI 定義腦微出血。根據(jù)DWI 排除急性腦梗死。采用放射免疫和酶法測(cè)定尿微量蛋白/肌酐值。腎小球?yàn)V過率估測(cè)采用Cockcroft-Gault 公式，單位ml/（min·1.73 m2）。Cockcroft-Gault 公式：Ccr=（140-年齡）×體重（kg）/72×Scr（mg/dl）或Ccr=（[140-年齡）×體重（kg）×n]/[0.818×Sc（rumol/L）]男性=1，女性=0.85。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[（25，75）]表示，計(jì)數(shù)資料用（）和（%）表示。計(jì)量資料比較采用檢驗(yàn)，不滿足條件的則用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、體重、高血壓病程、空腹血糖水平、血同型半胱氨酸水平、尿微量蛋白/肌酐值、血胱抑素C、e'GFR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；CSVD 組年齡、病程、空腹血糖、血同型半胱氨酸水平、UACR、血胱抑素C 高于NCSVD，CSVD 組的體重、e'GFR 低于NCSVD 組。兩組甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、BMI、血肌酐、血尿酸比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表1。

表1 CSVD 組與NCSVD 組的各臨床資料比較[（%），]

注：*為2 檢驗(yàn)值；△為檢驗(yàn)值；e'GFR：估測(cè)腎小球?yàn)V過率

2.2 Logistic 回歸分析結(jié)果 使用二元Logistic 回歸模型，將CSVD 陽性作為因變量，將年齡、體重、高血壓病程、空腹血糖、血同型半胱氨酸水平、UACR、血胱抑素C、e'GFR 作為自變量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示年齡、空腹血糖、體重與CSVD 陽性之間存在顯著關(guān)系（＜0.05）；其中，年齡、空腹血糖是CSVD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（＜0.05），年齡每增加1 歲，CSVD 陽性的概率增加0.112 倍（=1.112），空腹血糖每增加1 個(gè)單位，CSVD 陽性的概率增加0.377 倍（=1.337）。而體重每增加1 個(gè)單位，CSVD 發(fā)生的概率下降0.041 倍（=0.959），見表2。

3 討論

高血壓可促進(jìn)腦小血管病的發(fā)生、進(jìn)展，而腦小血管病進(jìn)展不但可導(dǎo)致高血壓患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙及其他神經(jīng)、心理障礙[8]，還可能增加高血壓患者發(fā)生危及生命的急性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找能有效預(yù)測(cè)高血壓患者CSVD 發(fā)生的生物學(xué)標(biāo)記，對(duì)提高高血壓患者CSVD 檢出效率、將CSVD 防治關(guān)口前移有重要意義。

近年來研究認(rèn)為小血管疾病是一種累及腎臟、腦等多器官小血管的內(nèi)皮細(xì)胞疾病。小血管病變的病理機(jī)制方面研究發(fā)現(xiàn)[9]，腎臟小血管與腦小血管由于長時(shí)間處于高血壓狀態(tài)并受血液渦流影響，血管內(nèi)皮細(xì)胞可發(fā)生功能障礙及一氧化氮水平異常，繼而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、小血管舒張功能異常，導(dǎo)致腎臟和腦組織血流量調(diào)節(jié)紊亂，最終造成腎功能損害和CSVD 發(fā)生。腎功能損害可通過簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的血液、尿液檢測(cè)腎功能生物學(xué)標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)。常用于評(píng)估腎功能的血液生物學(xué)標(biāo)記包括血肌酐、血尿酸、血清胱抑素[10]。除血液的腎功能生物標(biāo)志物外，尿液蛋白檢測(cè)也是評(píng)估腎功能的重要手段，其中24 h 尿蛋白定量檢測(cè)是傳統(tǒng)的尿蛋白評(píng)估方法，而UACR測(cè)定作為另一種既便捷精確又能代替?zhèn)鹘y(tǒng)24 h 尿蛋白定量檢驗(yàn)的標(biāo)志物，近年來被廣泛用于評(píng)估高血壓早期腎損害[11]。

血肌酐是評(píng)估腎功能損害最常用指標(biāo)，但在腎損害早期其變化往往不明顯，且測(cè)量值易受性別、年齡等多種因素影響。胱抑素C 血清濃度則受性別等年齡的影響較小，被認(rèn)為是在血肌酐無明顯異常時(shí)反映腎功能變化的敏感標(biāo)志物[12]。而估測(cè)的腎小球?yàn)V過率（eGFR）通過年齡、體重等進(jìn)行公式校正，亦能客觀、敏感地反應(yīng)腎功能變化情況。國內(nèi)外研究證實(shí)胱抑素C 升高是卒中、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，且血胱抑素C、eGFR、血尿酸升高與腦白質(zhì)損害、腦微出血等CSVD 亞型有正向關(guān)聯(lián)。本研究以原發(fā)性高血壓患者為觀察對(duì)象，將包括皮質(zhì)下白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死、可能為血管起源的腔隙、血管周圍間隙擴(kuò)大、腦微出血在內(nèi)的所有CSVD 亞型納入CSVD 組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示合并CSVD 的高血壓患者血胱抑素C、eGFR 較NCSVD患者明顯升高，這與既往研究結(jié)果基本一致[14，15]。由于本研究未納入腎功能嚴(yán)重?fù)p害的慢性腎臟病患者，而血尿酸和血肌酐的明顯升高往往伴隨出現(xiàn)，故本研究未發(fā)現(xiàn)血肌酐、血尿酸在兩組間有顯著差異，說明腎功能正?；蛟缙谀I損害的高血壓患者中應(yīng)將胱抑素C、eGFR 可作為CSVD 的血液檢測(cè)標(biāo)記物重點(diǎn)觀察。而在尿液檢測(cè)方面，本研究發(fā)現(xiàn)CSVD 組UACR 高于頭影像正常組，說明UACR 對(duì)CSVD 的影響如其他研究結(jié)果一樣，與CSVD 的發(fā)病均有關(guān)[16，17]。

本研究通過分析原發(fā)性高血壓患者其他臨床指標(biāo)還發(fā)現(xiàn)，年齡、空腹血糖均是原發(fā)性高血壓患者CSVD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這在既往研究中也得到證實(shí)[18]。雖然多數(shù)研究認(rèn)為超重和肥胖增加腦血管病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究得出不一致甚至相反結(jié)論[19]，提示體重與腦血管病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系可能因性別和年齡不同而有所差別。本研究結(jié)果顯示體重是CSVD 的保護(hù)性因素，而Andersen KK 等[20]研究也發(fā)現(xiàn)體重下降可導(dǎo)致腦卒中患者復(fù)發(fā)率和死亡率升高，提示體重對(duì)于腦大動(dòng)脈和腦小血管可能存在差異性影響，未來尚需更多針對(duì)高血壓患者體重與不同腦血管損害關(guān)系的研究以進(jìn)一步明確。

綜上所述，控制空腹血糖、避免體重過低可能是預(yù)防高血壓患者腦小血管病發(fā)生的有效措施。對(duì)于年齡越大，高血壓病程越長的原發(fā)性高血壓患者，越應(yīng)作為CSVD 重點(diǎn)篩查目標(biāo)。監(jiān)測(cè)原發(fā)性高血壓患者的血胱抑素C、e'GFR 和尿UACR 變化，對(duì)于早期預(yù)測(cè)CSVD、對(duì)高血壓腦小血管病和高血壓腎損害的同步防控具有重要臨床價(jià)值。