翟書慧,王 丹,趙綺旎,劉 龍

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 心血管內(nèi)科,吉林 長春130033)

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變(transthyretin cardiac amyloidosis,ATTR-CA)是除外免疫球蛋白輕鏈心臟淀粉樣變(immunoglobulin light chain amyloidosis,AL-CA)最常見的心臟淀粉樣變(cardiac amyloidosis,CA)[1]。ATTR-CA患者生活質(zhì)量差、生存率低[2]。其中ATTR-CA又可以分為野生型(ATTRwt)和突變型(ATTRm),兩者可以通過基因檢測來進一步分型。在臨床中因為本病缺乏特異性,易被誤診,而且兩者具體治療措施、生存周期不同,故明確診斷顯得意義重大?，F(xiàn)將吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院收治的1例野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變患者報道如下,以期提高對于本病的認識。

1 臨床資料

患者,女,88歲,漢族,因“間斷胸悶、心悸10年,下肢水腫2年,加重5 d”入院?；颊?0年前于勞累后出現(xiàn)胸悶、乏力,每次持續(xù)5～10 min,休息后癥狀可稍緩解,2年前出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫,間斷性腹脹,多次就診于某醫(yī)院,診斷為冠狀動脈性心臟病,不穩(wěn)定型心絞痛,心功能Ⅲ級,心房顫動。給予利尿、改善心室重構、營養(yǎng)心肌等對癥治療后癥狀緩解。2月前因胸悶、心悸加重5 d就診,診斷為缺血性心肌病,心功能Ⅲ級,心房顫動,給予調(diào)脂、抗凝、穩(wěn)定斑塊、強心、利尿、改善循環(huán)、營養(yǎng)心肌等對癥治療后癥狀緩解。1月前因再次出現(xiàn)呼吸困難、胸悶癥狀,同時伴有胸腔、腹腔積液,急診以“心力衰竭”收入院。入院后急查:K+6.3 mmol·L-1,患者無尿,遂轉(zhuǎn)入ICU進行治療,經(jīng)CRRT等治療后,癥狀緩解收入心血管內(nèi)科。既往史:冠狀動脈性心臟病病史10年,心房顫動病史2年,類風濕性關節(jié)炎病史40年,支氣管擴張病史數(shù)年,甲狀腺結(jié)節(jié)病史4年。

1.1 入院查體體溫36.4℃,心率80次/分,呼吸19次/分,血壓100/60 mmHg。頸靜脈無怒張,頸部血管未聞及雜音。雙肺呼吸音粗糙,可聞及大量濕性啰音,心前區(qū)無異常隆起,心前區(qū)及各個瓣膜未觸及震顫,心律絕對不齊,聽診第一心音強弱不等。腹部平坦,肝脾肋下未觸及,無壓痛、反跳痛及肌緊張?？梢婋p下肢凹陷性水腫,神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。

1.2 診療過程實驗室檢查:肌鈣蛋白0.025 ng·mL-1,氨基末端B型腦鈉肽NT-proBNP 10400 ng·L-1,K+6.3 mmol·L-1,Na+123.4 mmol·L-1,Cl 91.2 mmol·L-1,門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)70.07 IU·L-1,γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)174.6 IU·L-1,乳酸脫氫酶(LDH)385.23 IU·L-1,其余血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、甲功未見明顯異常。

心電圖:心房顫動伴室性早搏、完全性右束支傳導阻滯、V1-V6顯著ST段壓低(見圖1)。

圖1 患者心電圖

胸部CT:左肺上葉下舌段、右肺中葉及雙肺下葉可見斑片狀密度增高影,雙側(cè)胸腔積液及右側(cè)葉間裂內(nèi)見液體密度影、心臟增大,心包內(nèi)見液體密度影(見圖2)。

心臟超聲:左室普遍性運動略減弱,雙房增大,左室肥厚,主動脈硬化,肺動脈高壓,三尖瓣重度、二尖瓣中度、主動脈瓣輕度關閉不全,左室收縮,舒張功能測值減低,EF值48%,少量心包積液,心律不齊,心動過速(見圖3)。

入院后密切關注患者血壓、液體出入量以及離子、酸堿平衡變化。給予患者胸腔、腹腔引流,口服呋塞米20 mg(1次/d),螺內(nèi)酯20 mg(1次/d),利伐沙班10 mg(1次/d),氯化鉀緩釋片0.5 g(3次/d)。每天患者液體出量控制在1 800～2 000 mL,入量在1 500 mL,患者時有低鈉,臨時補加托伐普坦7.5 mg,補加后患者液體出量可達2 500 mL。同時患者持續(xù)性血壓偏低,穩(wěn)定在80/50 mmHg,根據(jù)患者情況給予患者去甲腎上腺素治療,治療后血壓穩(wěn)定在100/70 mmHg。入院時患者血鉀6.3 mmo·L-1,經(jīng)過CRRT治療后,患者血鉀持續(xù)低同時伴有代謝性堿中毒,在每日口服氯化鉀緩釋片基礎上,結(jié)合病情間斷性給予患者深靜脈補鉀,每次補鉀量在3 g,患者pH7.6,給予患者鹽酸精氨酸注射液靜脈滴注糾正酸堿代謝紊亂。經(jīng)過1個月的治療,患者胸悶,心悸癥狀緩解。復查血生化:GGT 86.99 IU·L-1,LDH 300.47 IU·L-1,K+3.3 mmol·L-1,LDL-C 3.15 mmol·L-1;NT-proBNP1 600 ng·L-1。其余血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、甲功未見明顯相關性異常。復查超聲心動圖:雙房、右室增大、左室肥厚,不除外限制性心肌病,三尖瓣重度、二尖瓣中度關閉不全,左室心輸出量測值減低,舒張功能測值減低,少量心包積液,心動過緩,EF值56%。因患者為老年女性,先以心力衰竭為首發(fā)疾病,有雙下肢水腫、間斷腹脹、胸腔積液、腹腔積液等臨床表現(xiàn),心臟超聲LVEF大于50%,提示可能為限制性心肌病,超聲心動圖提示有LVH,而心電圖無QRS波低電壓,肌鈣蛋白持續(xù)性低水平升高以及房顫病史等,同時心力衰竭病因并未明確,故進一步考慮患者是否為心臟淀粉樣變性所致心力衰竭,檢查血清KAP輕鏈532(629～1350)mg·dL-1,LAM-輕鏈296(313～723)mg·dL-1,κ/λ=1.797,而血清免疫固定電泳正常。根據(jù)此次檢查結(jié)果κ/λ比值異常(κ/λ<0.26或κ/λ>1.65),為進一步確認CA,完善99mTc-PYP核素顯像檢查。核素檢查提示:①考慮99mTc-PYP心肌顯像陽性(2級),強烈提示ATTR-CA;②左側(cè)第4～6肋骨放射性分布異常增高影,考慮陳舊性骨折所致(見圖4)。進一步區(qū)分患者ATTR-CA分型,行全外顯子組測序,未檢出與臨床表型相關的致病/疑似致病變異(TTR)。最終患者確診為ATTRwt。給予患者口服氯苯唑酸,繼續(xù)對癥支持治療等,現(xiàn)患者癥狀緩解,已出院。

圖4 患者99mTc-PYP核素顯像

2 討論

CA是由于異常折疊蛋白分子構成的不可溶性纖維沉積物在心肌間質(zhì)中聚集而導致的以心力衰竭、心律失常和心肌缺血為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。CA分型目前主要有六大類,其中以AL型最常見,其次為ATTR-CA型,整個治病過程中轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin,TTR)由肝臟合成,正常情況下本蛋白為四聚體,是血液中轉(zhuǎn)運視黃醇結(jié)合蛋白-維生素A復合物和甲狀腺素的蛋白,但當其解離為了單體并且錯誤折疊成淀粉樣物質(zhì)積累在心肌間質(zhì)中時,便會導致心肌病變,最終逐步進展為心力衰竭[3]。近年來研究提示,ATTR型CA可能為老年患者HFpEV、心房顫動的重要病因[4-5]。ATTR型CA又可根據(jù)基因突變情況可分為ATTRwt和ATTRm,其中以ATTRwt更為常見。在ATTRwt確診病例中80%～90%為男性,首診平均年齡為76歲,平均生存時間為6年[5-6]。長期以來,ATTR一直被認為是神經(jīng)系統(tǒng)疾病,但全球注冊研究顯示半數(shù)的ATTR患者受累的器官為心臟,ATTR-CA為具有較高致殘率和致死率的進行性疾病,老年人的ATTR-CA患病率可能遠高于以往的預測值[6]。故完善相關診斷,進一步后續(xù)治療顯得尤為重要?！掇D(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識中》提出了相關診斷流程,根據(jù)患者相關臨床癥狀、心電圖、超聲心動圖、CMR、心肌肌鈣蛋白、BNP/NT-proBNP等檢查結(jié)果的初步提示考慮心臟淀粉樣變性時,需進一步完善血清游離輕鏈比值(κ/λ<0.26或κ/λ>1.65)、血清/尿蛋白免疫固定電泳等檢查,若檢查結(jié)果為陽性,可行血液科相關檢查,包括組織活檢、免疫組織化學分型等,以此來明確是否為輕鏈型或其他類型的CA。若上述檢查陰性或難以鑒別AL型與ATTR型時,可完善99mTc-PYP核素顯像檢查,若心肌攝取≥2級,可初步確認ATTR-CA,陰性時但臨床高度懷疑CA也可進一步加入侵入性的心內(nèi)膜活檢。當確認ATTR-CA時,需繼續(xù)進行基因檢測以明確是否為基因突變所致的ATTRm,還是為ATTRwt,針對不同類型給予不同治療策略。

目前來說,對于ATTR-CA的治療,傳統(tǒng)治療心衰類藥物像利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、ACEI、β受體組織劑等對于此病療效不佳?，F(xiàn)在對于其治療策略主要從以下幾個方面來進行,一是穩(wěn)定TTR結(jié)構,代表藥物有氯苯唑酸,可改善ATTR-CA預后。此藥物應用證據(jù)來自于2018年《新英格蘭醫(yī)學雜志》一項共納入了441例ATTR-CA的研究,最后結(jié)果表現(xiàn)為tafamidis治療的患者心血管相關再住院風險、全因死亡率顯著低于安慰劑對照組,而正是這一結(jié)果促使FDA在2019年正式批準其用于ATTR-CA的治療[5,7]。氯苯唑酸主要藥理學機制是與ATTR-CA產(chǎn)生的TTR所結(jié)合,穩(wěn)定其形態(tài)為四聚體,防止解離為單體,從而抑制心肌淀粉樣物質(zhì)的產(chǎn)生;另外一方面對于ATTR-CA可以從抑制TTR的產(chǎn)生下手。因為TTR的產(chǎn)生主要來自于肝臟,對于ATTRm型,尤其是Val30Met基因突變所致的CA,可行肝臟移植,但目前尚不推薦用于ATTRwt[8]。目前來說對于ATTR-CA還可從基因?qū)用嫘邢嚓P治療。Patisiran是一種針對于異常TTR的靶向小干擾RNA,它可以從基因?qū)用嬉种妻D(zhuǎn)錄從而減少TTR的產(chǎn)生,與此類似的還有反義寡核苷酸技術[8]。目前此類藥物正在行相關臨床試驗,但就目前表現(xiàn)來看,患者心功能較前有所提升[9]?，F(xiàn)在對于ATTR-CA的治療,仍需從多方面進行詳細研究與系統(tǒng)論證,從多種途徑抑制淀粉樣物質(zhì)的產(chǎn)生,延緩心力衰竭的進展。

CA的發(fā)病通常臨床表現(xiàn)不典型,不易與其他疾病相鑒別,很多CA患者被誤診、漏診,然而不同類型的CA預后也不同。早期診斷,合理規(guī)范治療對于本病預后可以起到至關重要作用。本例為老年女性HFpEF患者,持續(xù)性的低血壓;同時合并胸腔、腹腔積液、心房顫動等疾病;超聲心動圖提示雙房、右室增大、左室肥厚,不除外限制性心肌病;肌鈣蛋白持續(xù)性低水平增高,而無急性冠脈綜合征相關表現(xiàn),考慮CA可能性極大。進一步檢測κ/λ值陽性(>1.65),而血清尿蛋白免疫固定電泳為陰性,進一步99mTc-PYP核素顯像檢查,為2級,提示ATTR-CA,繼續(xù)完善基因檢測確認其相關分型,給予相關對因治療。在對于心力衰竭的診療過程中,以前很多像高血壓性心臟病、HFpEF或者肥厚性心肌病等,通常將其認為是獨立結(jié)果出現(xiàn),但在實際情況中,這些疾病里存在著ATTR-CA。最近這些年,在ATTR-CA領域,隨著對于ATTR-CA診斷的線索認識加深,以及放射性核素診斷的簡便性,使得對于此疾病診療發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變,越來越多人們意識到其作為多種臨床表現(xiàn)心衰的病因?？v使如此,其延遲性診斷仍然存在。除此之外,目前完善CA相關流行病學調(diào)查,了解其發(fā)病流行情況,早期進行相關干預策略迫在眉睫。