高海翟,彭 聰,孫 強,黃 晶

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 檢驗科,吉林 長春130021)

膽紅素作為人體內(nèi)主要的內(nèi)源性介質(zhì),產(chǎn)生了抗炎、促進炎癥消失、抗氧化、促進細(xì)胞破壞恢復(fù)等功能[1],本文就膽紅素在人體內(nèi)新陳代謝中普遍的生物學(xué)特性以及參與多種代謝性疾病形成的進展綜述如下。

1 膽紅素及其生物學(xué)作用

膽紅素是由血紅素分解所產(chǎn)生的一種物質(zhì),主要來自于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解,很少一部分來自于其他血紅素蛋白的分解和骨髓中無效的紅細(xì)胞生成。衰老的紅細(xì)胞在單核-巨噬系統(tǒng)下被破壞并釋放出血紅素,血紅素加氧酶分解血紅素產(chǎn)生一氧化碳、鐵和膽綠素,膽綠素在膽綠素還原酶的作用下生成膽紅素[2]。膽紅素分為總膽紅素、結(jié)合膽紅素和非結(jié)合膽紅素,通常認(rèn)為膽紅素是人體內(nèi)的一種毒性物質(zhì),然而膽紅素具有多種功能,包括細(xì)胞信號傳導(dǎo)、代謝調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)、甚至還可以影響到臨床治療疾病的效果[3]。

2 膽紅素與代謝性性疾病

2.1 膽紅素與高尿酸血癥

高尿酸血癥是一種嘌呤代謝障礙疾病,它是痛風(fēng)炎癥性疾病的主要征兆。尿酸水平升高會形成尿酸鹽結(jié)晶體,隨后這些結(jié)晶體沉淀會引發(fā)痛風(fēng)[4]。盡管高尿酸血癥的定義存在相當(dāng)大的差異,但尿酸水平>6.8 mg·dL-1在普通人群中被廣泛接受為高尿酸血癥[5]。王澤軍等[6]發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者組血清膽紅素水平為13.0 μmol·L-1,正常對照組為12.0 μmol·L-1,高尿酸血癥組高于健康對照組,伴隨血清膽紅素水平升高,高尿酸血癥患病率呈上升趨勢,通過多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),血清膽紅素水平是高尿酸血癥的患病危險因素。另有研究發(fā)現(xiàn)將沒有高尿酸血癥的病態(tài)肥胖受試者與患有高尿酸血癥的病態(tài)肥胖的受試者進行比較,觀察到血清膽紅素水平增加,血清總膽紅素與尿酸具有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性,表明高尿酸血癥可能與肝損傷和急性促炎期標(biāo)志物增加有關(guān)[7]。DEB S等[8]也同樣證實了人體膽紅素水平與尿酸水平顯著相關(guān),尿酸可以誘導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激,通過脂質(zhì)和葡萄糖代謝導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡和功能性肝細(xì)胞減少,繼而膽紅素水平升高。LI M等[9]發(fā)現(xiàn)高血清膽紅素水平可能是慢性腎病合并高尿酸血癥患者腎功能進展的保護因素。

2.2 膽紅素與高脂血癥

高脂血癥是指由于脂質(zhì)代謝或功能障礙導(dǎo)致血液中各種脂類水平異常升高引起的一種疾病。病因有肥胖、飲食失調(diào)、遺傳性疾病和糖尿病等?；加懈咧Y的患者患心血管疾病的可能性大約是非高脂血癥患者的兩倍[10]。高脂血癥已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類身體健康的疾病。王春霞[11]通過對高原地區(qū)高脂血癥人群和健康體檢人群比較,發(fā)現(xiàn)兩組血清膽紅素、甘油三酯、膽固醇水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,觀察組血清膽紅素水平與甘油三酯、膽固醇水平存在負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.62、-0.67,P<0.05)。鮑微[12]也證實了膽紅素是高脂血癥的獨立危險因素。這與膽紅素能夠促進膽固醇的溶解和促進膽固醇經(jīng)膽管的排泄有關(guān)聯(lián)。還可能由于血清中膽紅素與白蛋白進行結(jié)合后,在患者機體以游離的方式存在,其中膽紅素與白蛋白均為高脂血癥患者機體的強抗氧化物,可對細(xì)胞進行保護,使其免遭自由基侵入。

2.3 膽紅素與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥,也是眼盲的主要因素,如果早期能夠發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變可將失明風(fēng)險降低50%[13]。KUDO K等[14]發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平以及糖尿病病程和收縮壓是PDR(增殖前或增殖性視網(wǎng)膜病變)的獨立預(yù)測因子,另有研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變呈負(fù)相關(guān)[15-16]。DING Y等[17]還表明總膽紅素能夠預(yù)測糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化進展的風(fēng)險。由于膽紅素是一種強大的內(nèi)源性抗氧化劑,血清膽紅素水平低導(dǎo)致的抗氧化活性低,它通過細(xì)胞凋亡和神經(jīng)變性產(chǎn)生線粒體功能障礙、炎癥和細(xì)胞死亡,從而導(dǎo)致血管、神經(jīng)和視網(wǎng)膜組織損傷,表明氧化應(yīng)激在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制中起核心作用[18]。

糖尿病神經(jīng)病變(DPN)是最普遍的糖尿病并發(fā)癥之一,影響約50%的1型和2型糖尿病患者。糖尿病神經(jīng)病變的早期診斷可以防止其發(fā)展。通常,在排除非糖尿病病因后,糖尿病患者出現(xiàn)主觀癥狀或客觀周圍神經(jīng)功能障礙可診斷DPN[19]。DPN是足部潰瘍甚至截肢的主要危險因素,會導(dǎo)致嚴(yán)重的健康后果和沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。盡管持續(xù)性糖尿病和高血糖在DPN的發(fā)展中起核心作用,但嚴(yán)格的血糖控制并不能消除DPN的風(fēng)險,這表明其發(fā)病機制是多因素的。YAN P等[20]研究發(fā)現(xiàn)中國2型糖尿病患者的生理血清總膽紅素濃度與糖尿病周圍神經(jīng)病變呈負(fù)相關(guān)。這可能是由于膽紅素通過抑制蛋白激酶C和NADPH氧化酶途徑來降低活性氧并防止神經(jīng)損傷有關(guān)。這與之前的研究結(jié)論保持一致[21-22]。

糖尿病足(DF)是糖尿病常見并且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,其發(fā)病率高,治療費用昂貴,最終還有可能面臨截肢,因此早期預(yù)防和治療DF顯得尤其重要。CHEN J等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平降低與糖尿病足嚴(yán)重程度相關(guān),水平越低,糖尿病足越嚴(yán)重,還表明血清膽紅素水平與糖尿病足患者的截肢存在獨立的負(fù)相關(guān)。邵林林[24]同樣也證實了膽紅素與糖尿病足的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。這與膽紅素通過抑制p38 MAPK信號通路阻斷平滑肌細(xì)胞增殖,并通過AKT-ENOS依賴的內(nèi)皮細(xì)胞活化促進血管生成有關(guān)[25]。另外膽紅素也被證明可以通過抑制細(xì)胞黏附分子的表達來降低動脈硬化,這是動脈粥樣硬化的一個重要步驟[26]。此外,膽紅素由于其強大的抗氧化和抗炎特性,是動脈粥樣硬化的保護劑。

糖尿病腎病是我國腎衰的常見原因。由于脂肪堆積,在糖尿病腎臟的腎小球和腎小管上皮細(xì)胞中,游離脂肪酸會積累很多,會導(dǎo)致腎臟發(fā)生脂毒性,從而導(dǎo)致腎內(nèi)毒性和細(xì)胞死亡。膽紅素不僅具有抗炎、氧化應(yīng)激的作用,還可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[27]。CHAN WK等[28]對臺灣地區(qū)某醫(yī)院回顧性分析發(fā)現(xiàn),較高的血清膽紅素水平與2型糖尿病患者的白蛋白尿風(fēng)險較低有關(guān),高膽紅素濃度與T2DM患者的蛋白尿和糖尿病腎病患病率獨立且負(fù)相關(guān)。之后的研究也同樣表明總膽紅素水平輕度升高可以降低尿微量白蛋白[29]。LI X等[30]對上海258名1型糖尿病腎病患者研究也表明了高膽紅素濃度與T1DM患者的蛋白尿和糖尿病腎病患病率獨立且負(fù)相關(guān)。這些研究都證實了膽紅素對糖尿病腎病具有保護的作用。

2.4 膽紅素與膽紅素血癥

非結(jié)合性高膽紅素血癥通常由膽紅素代謝失調(diào)引起,包括膽紅素生成增加、肝攝取受損和結(jié)合膽紅素減少。在新生兒中,非結(jié)合高膽紅素血癥非常常見,一般發(fā)生在出生后的最初幾天和幾周內(nèi)。若延遲診斷,可導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能缺陷,被稱為膽紅素腦病。測量新生兒膽紅素水平,可以早診斷、早治療,預(yù)防膽紅素腦病的發(fā)生[31]。國外有研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)皮膽紅素測量法是一種用于識別高膽紅素血癥的非侵入性方法,這種方法可以減少采血量,減輕新生兒的痛苦[32]。KARDUM D等[33]通過對1360名新生兒檢測臍帶膽紅素,發(fā)現(xiàn)診斷高膽紅素血癥的敏感性為76.85%,特異性為69.58%,臍帶膽紅素檢測診斷圍產(chǎn)期感染的敏感性為27.03%,特異性為91.31%。臍帶膽紅素可能是預(yù)測新生兒感染的標(biāo)志物。此外幾種遺傳性疾病也可產(chǎn)生非結(jié)合性高膽紅素血癥,包括吉爾伯特綜合征、Crigler-Najjar 綜合征Ⅰ型和Ⅱ型等[34]。

結(jié)合性高膽紅素血癥通常繼發(fā)于肝細(xì)胞疾病或膽汁淤積(肝內(nèi)和肝外),是一種繼發(fā)性疾病。由于結(jié)合性高膽紅素血癥是疾病的表現(xiàn),而不是疾病本身,肝膽系統(tǒng)相關(guān)的惡性腫瘤預(yù)后往往較差,它的預(yù)后取決于導(dǎo)致結(jié)合性高膽紅素血癥潛在疾病的狀況[35]。對于結(jié)合性高膽紅素血癥的早期診斷和治療尤為關(guān)鍵,提高公眾對病毒性肝炎和酗酒等可預(yù)防疾病的認(rèn)知至關(guān)重要。

很多研究已經(jīng)表明,低膽紅素水平與心血管、癌癥等疾病有著密切的關(guān)聯(lián)[36-37]。NISHIMURA T等[38]通過研究發(fā)現(xiàn)低膽紅素血癥與日本孕婦的妊娠糖尿病患病率較高有關(guān)。低膽紅素血癥最常見于代謝功能障礙患者,有數(shù)據(jù)表明低膽紅素血癥可能是與器官特異性疾病、代謝功能障礙和血管缺陷以及情緒和睡眠障礙相關(guān)的各種病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素[39]。

3 展望

膽紅素一直以來被認(rèn)為是人體代謝過程中產(chǎn)生的一種“壞”物質(zhì),但越來越多有關(guān)膽紅素的文獻對膽紅素這種“壞”物質(zhì)進行了重新考慮,它不是一種廢物、毒物,而是一種參與在人體病理生理學(xué)中的重要信號分子。膽紅素納米顆粒給低膽紅素血癥相關(guān)的疾病提供了治療優(yōu)勢[9]。