呂 璇,水麗敏,唐 弘,吳 遜,陳麗波

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 超聲科,吉林 長(zhǎng)春130033)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)作為僅次于阿爾茲海默病的全球第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。根據(jù)2015年全球疾病負(fù)擔(dān)估計(jì),PD病例數(shù)量在未來(lái)仍會(huì)快速增長(zhǎng),二十年內(nèi)患者總數(shù)將突破千萬(wàn),這將給社會(huì)和家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)和傷害。與此同時(shí),帕金森病早期臨床癥狀不典型居多,多數(shù)患者確診時(shí),病情已經(jīng)較為嚴(yán)重,體內(nèi)的黑質(zhì)多巴胺嚴(yán)重缺乏,已失去最佳治療時(shí)機(jī)[1]。目前PD的診斷基本以臨床癥狀為主,即運(yùn)動(dòng)癥狀[2]和非運(yùn)動(dòng)癥狀[3]。由于PD的早期癥狀與其他帕金森病綜合征、特發(fā)性震顫、心因性運(yùn)動(dòng)障礙等重疊,因此PD的診斷十分具有挑戰(zhàn)性[4]。而PD臨床診斷的準(zhǔn)確性仍然不足,并且高度依賴(lài)于專(zhuān)業(yè)知識(shí)水平、臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和隨訪(fǎng)的持續(xù)時(shí)間,并且某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病與帕金森病相似,因此難以在患病早期進(jìn)行診斷。JELLINGER K A等[5]在2016年發(fā)表的meta分析論文評(píng)估了過(guò)去25年報(bào)道的PD臨床診斷的準(zhǔn)確性,其誤診率高達(dá)20%,因此迫切需要影像學(xué)和其他生物標(biāo)志物來(lái)改善臨床診斷[5]。經(jīng)顱超聲(TCS)被提議作為PD患者早期診斷以及鑒別診斷重要工具。1995年,BECKER等[6]首次提出在TCS上發(fā)現(xiàn)中腦黑質(zhì)高回聲(SN+)可以作為診斷PD和鑒別診斷的重要參考?，F(xiàn)有研究表明,PD患者中70%至90%表現(xiàn)為高回聲黑質(zhì)(HSN),這一特征在PD診斷中具有重要意義[7]。歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)盟最新研究提出,PD診斷指南和中國(guó)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016)[8]已經(jīng)認(rèn)可了TCS的輔助診斷價(jià)值。與其他檢查方法相比,TCS具有無(wú)創(chuàng)、方便、成本低、重復(fù)性高、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn),更容易在臨床工作中得到廣泛應(yīng)用。在此基礎(chǔ)上,本文將從SN+的形成機(jī)理、SN+對(duì)PD的診斷、經(jīng)顱超聲對(duì)PD治療等方面闡述經(jīng)顱超聲在PD中的應(yīng)用和進(jìn)展。

1 TCS對(duì)PD診斷的進(jìn)展

1.1 SN+的病理基礎(chǔ)

PD患者SN的病理變化是TCS診斷PD的基本原理[9-10]。PD的病理生理學(xué)是由黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元死亡、細(xì)胞內(nèi)α突觸核蛋白聚集、神經(jīng)炎癥以及鐵進(jìn)行性沉積的復(fù)雜相互作用引起的[11-13]。ZECCA等[14]研究發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)回聲面積與鐵、H-和 L-鐵蛋白蓄積區(qū)呈顯著正相關(guān),從而證實(shí)了尸檢研究中SN+與局部鐵沉積有關(guān)的觀(guān)點(diǎn)。一項(xiàng)新的研究[15]證實(shí),鐵的存在可以通過(guò)神經(jīng)炎癥機(jī)制誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)變性。由小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活和神經(jīng)毒性因子介導(dǎo),可能導(dǎo)致PD患者處于疾病晚期,其病程進(jìn)展迅速。在PD運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生方面,SI等[16]研究表明其與鐵元素的代謝密切相關(guān)。然而人體內(nèi)鐵元素以各種形式存在,且非所有形式的鐵元素沉積都會(huì)導(dǎo)致HSN。一些研究表明,注射鐵蛋白到大鼠黑質(zhì)區(qū)域,未產(chǎn)生HSN現(xiàn)象,但注射游離Fe3+則可能引起HSN[17]。根據(jù)一些研究報(bào)道,銅藍(lán)蛋白擁有鐵氧化酶活性,有助于氧化亞鐵離子被氧化為Fe3+,這有助于通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鐵離子的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)調(diào)節(jié)顱內(nèi)鐵的水平。據(jù)報(bào)道,如果銅藍(lán)蛋白活性降低,可能會(huì)導(dǎo)致鐵的沉積[18],從而使腦免受氧化損傷。另外,可通過(guò)外周注射銅藍(lán)蛋白來(lái)抑制神經(jīng)變性[19]。因此,銅藍(lán)蛋白水平的降低以及HSN的表達(dá)在PD患者早期鐵沉積中發(fā)揮積極作用。

1.2 SN+對(duì)PD的診斷應(yīng)用

SADOWSKI等[20-21]在實(shí)驗(yàn)研究中揭示,采用TCS檢測(cè)PD患者,90%以上檢測(cè)結(jié)果顯示患者存在SN+現(xiàn)象,這一結(jié)果證明了SN+在PD患者中存在的普遍性,并極有希望成為PD患者診斷的生物標(biāo)志物;2019年的一項(xiàng)薈萃分析顯示,當(dāng)SN+作為PD的參考標(biāo)準(zhǔn)時(shí),TCS在檢測(cè)PD上具有良好的敏感性(84%)和特異性(85%)[22]。但SN+與PD的病程、嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)仍存在較大爭(zhēng)議,BEHNKE等[23]曾進(jìn)行了一次跟蹤調(diào)查,共涉及50名帕金森病患者(平均隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6年以上,最高可達(dá)10年)。研究發(fā)現(xiàn),患者的臨床癥狀逐漸惡化,但SN+面積基本保持不變。一項(xiàng)研究[24]表明,PD患者的首發(fā)運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)側(cè)SN+面積較大,這表明SN+面積是評(píng)估病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。然而目前還無(wú)法充分證實(shí)SN+與PD病情嚴(yán)重程度、進(jìn)展情況、臨床分類(lèi)階段之間的關(guān)聯(lián),但更高分辨率的超聲儀器、更大的樣本數(shù)量、更詳盡的臨床階段分類(lèi)、更長(zhǎng)久的隨訪(fǎng)期,對(duì)未來(lái)研究具有重要價(jià)值[25]。

不僅如此,TCS在PD的早期診斷以及預(yù)測(cè)方面也有著巨大潛力。通過(guò)多中心前瞻性研究表明,年齡介于50～70歲范圍內(nèi)的人群檢測(cè)存在SN+現(xiàn)象時(shí),未來(lái)3年和5年內(nèi)出現(xiàn)PD的概率達(dá)到SN-情況的17倍與20倍[26- 27]。早期帕金森病患者呈現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀,如行為、嗅覺(jué)和自主神經(jīng)癥狀。因此,及早檢測(cè)非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床標(biāo)志具有重要意義[11]。相關(guān)研究指出[28],將經(jīng)顱超聲與非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估相結(jié)合用于帕金森病的診斷,可提高診斷敏感性、特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值,從而提高診斷的準(zhǔn)確性。BUSSE等[29]曾對(duì)632例帕金森綜合征患者進(jìn)行了檢測(cè)和分析。研究結(jié)果表明,將SN+、嗅覺(jué)減退和不對(duì)稱(chēng)運(yùn)動(dòng)聯(lián)合應(yīng)用,并結(jié)合某些其他檢測(cè)方法,早期帕金森綜合征的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高達(dá)97%?？梢?jiàn),聯(lián)合應(yīng)用多種診斷方式可極大地提高早期PD的正確性。此外,H-和L-鐵蛋白的水平[30]、鐵代謝蛋白[31]、血漿鐵氧化物酶活性[32]和血清CRP[33]在具有SN高回聲的PD患者中異常,這進(jìn)一步支持了SN高回聲與PD鐵代謝改變有關(guān)的觀(guān)點(diǎn)。由此可以將TCS聯(lián)合血液中鐵代謝的相關(guān)指標(biāo)對(duì)PD患者進(jìn)行診斷,來(lái)進(jìn)一步提高帕金森病的準(zhǔn)確性。SN+是黑質(zhì)體損傷的早期標(biāo)志物,是PD的一個(gè)易感風(fēng)險(xiǎn)因素,因此黑質(zhì)高回聲在PD中的重要性已逐漸得到認(rèn)可[34]。

2 TCS對(duì)SN+的測(cè)定及對(duì)PD的鑒別診斷

2.1 TCS操作方法及SN+測(cè)定方法

TCS具體操作步驟為:將探頭沿眶耳線(xiàn)垂直于病人顱骨,在中腦平面上進(jìn)行探查。根據(jù)需要適當(dāng)調(diào)整圖像亮度和增益補(bǔ)償。調(diào)節(jié)深度,一般控制在13～15 cm,直至對(duì)側(cè)強(qiáng)回聲顱骨板可清晰顯示;在二維模式下,可觀(guān)察到低回聲中腦結(jié)構(gòu)被高回聲腦脊液所環(huán)繞,呈“蝴蝶狀”,將此圖像凍結(jié)并保存;在彩色模式下,可觀(guān)察到低回聲中腦結(jié)構(gòu)被雙側(cè)大腦后動(dòng)脈環(huán)繞;繼續(xù)掃查,至大腦中線(xiàn)結(jié)構(gòu)可清晰顯示,對(duì)強(qiáng)回聲的蝶骨進(jìn)行探查。隨后,計(jì)算機(jī)會(huì)自動(dòng)計(jì)算光標(biāo)所標(biāo)記中腦區(qū)域的面積[35]。

利用TCS影像工作站顯示超聲圖像,將SN回聲強(qiáng)度進(jìn)行半定量分級(jí):分為Ⅰ至Ⅴ級(jí)。Ⅰ級(jí):SN呈現(xiàn)均勻低回聲,回聲強(qiáng)度與腦干相當(dāng);Ⅱ級(jí):SN區(qū)域內(nèi)可見(jiàn)清晰的點(diǎn)線(xiàn)狀回聲,回聲強(qiáng)度略高于腦干;Ⅲ級(jí):在SN區(qū)域,可觀(guān)察到斑片狀的中等回聲,但是回聲要低于周?chē)X池;Ⅳ級(jí):在SN區(qū)域內(nèi),斑片狀的回聲強(qiáng)度和周?chē)X池相同;Ⅴ級(jí):在SN區(qū)域內(nèi)的斑片狀回聲強(qiáng)度高于周?chē)X池。一般來(lái)說(shuō),正常情況(SN-)被定義為Ⅰ、Ⅱ級(jí),而異常情況(SN+)則定義為≥Ⅲ級(jí)。當(dāng)TCS檢測(cè)到SN回聲強(qiáng)度顯示為Ⅲ級(jí)及以上時(shí),應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)SN強(qiáng)回聲面積。SN高回聲的面積和雙側(cè)SN高回聲總面積/中腦總面積(S/M比例)是TCS檢測(cè)SN回聲強(qiáng)度的定量指標(biāo)。陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)為:強(qiáng)回聲面積大于等于0.20 cm2,S/M比值高于7%。使用同樣檢測(cè)方法進(jìn)行兩次測(cè)量后取平均值來(lái)得出結(jié)果。對(duì)于顳窗兩側(cè)透聲不佳,且沒(méi)有檢測(cè)到SN回聲信號(hào)的患者,將其視為檢測(cè)失敗[36-37]。要提高臨床研究結(jié)果的準(zhǔn)確度,需要充分考慮到不同人種和不同型號(hào)的檢測(cè)儀器的定量檢測(cè)界定值。為此,建議每個(gè)研究中心在檢測(cè)非帕金森綜合征研究對(duì)象的黑質(zhì)高回聲面積時(shí)要超過(guò)100個(gè)樣本,以獲得正確的界定值[38]。

2.2 SN+對(duì)PD的鑒別診斷

安裕濤等[22]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)SN+在PD與非典型帕金森病綜合征(APS)的鑒別診斷方面的敏感性可達(dá)82%,特異性可達(dá)74%。APS是指包括多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)、進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)和皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)在內(nèi)的一種疾病。鑒別PD與APS需要考慮SN+、豆?fàn)詈烁呋芈?LN+)及腦室寬度,文獻(xiàn)報(bào)道TCS可有效區(qū)分[38]。MSA-P和PSP患者中SN+較少見(jiàn),而LN+則是70%～80%的患者會(huì)出現(xiàn),但只有10%～25%的PD患者存在[31,39-41];相關(guān)研究表明LN和SN在TCS方面可達(dá)到90%以上的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值,對(duì)于PD與MSA或PSP的鑒別診斷具有良好的效果[42]。

特發(fā)性震顫(ET)和PD具有相似的典型癥狀,因此易于誤診。通過(guò)評(píng)估患者的SN回聲,可鑒別PD和ET,而ET患者的SN回聲大多數(shù)正常。已有研究表明,通過(guò)三叉神經(jīng)切跡超聲檢查(TCS)可在PD與ET之間進(jìn)行鑒別診斷,并顯示其敏感性、特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為75%至86%、84%至93%和91%至95%[20]。VENEGAS-FRANKEP等[43]的研究表明,與PD患者相比,許多血管性帕金森病綜合征(VP)患者的中腦黑質(zhì)回聲正常。此外,與APS患者相比,VP患者的基底神經(jīng)節(jié)回聲也正常。TCS在血管狹窄監(jiān)測(cè)方面具有重要價(jià)值,除了VP的特異性高外,PD與VP鑒別診斷中也起到較好效果。

3 經(jīng)顱超聲對(duì)PD治療方面

隨著超聲技術(shù)的迅速發(fā)展,對(duì)PD的應(yīng)用不止局限于診斷方面,在治療方面也有所突破。目前超聲技術(shù)在PD的治療因其獨(dú)特的物理效應(yīng)主要分為兩大方面,靶向給藥和神經(jīng)調(diào)控。經(jīng)顱聚焦超聲(FUS)作為典型的超聲技術(shù),是一種特殊的聲波形式,能夠在生物體組織內(nèi)遠(yuǎn)距離傳送治療劑量的聲波能量,并通過(guò)完整的顱骨對(duì)大腦皮層或者皮層下特定的空間區(qū)域進(jìn)行定位聚焦,能夠?qū)崿F(xiàn)聲能在特定的位置放大而不影響周?chē)鷧^(qū)域[44]。FUS根據(jù)強(qiáng)度可分為高強(qiáng)度、中強(qiáng)度和低強(qiáng)度三種等級(jí)的聚焦超聲[45],在PD的治療方面主要應(yīng)用為經(jīng)顱低強(qiáng)度聚焦超聲(LIFUS)。FOMENKO A等[46]證實(shí)了LIFUS主要通過(guò)機(jī)械效應(yīng)和空化效應(yīng)調(diào)控神經(jīng)元的活動(dòng)。相對(duì)于高強(qiáng)度聚焦超聲利用熱消融、空化效應(yīng)等作用損傷病變區(qū)域,低強(qiáng)度聚焦超聲能夠可逆性地、雙向地調(diào)節(jié)靶神經(jīng)元的活動(dòng),具有非侵入性、高空間分辨率、高穿透力等優(yōu)點(diǎn),在神經(jīng)科學(xué)研究和腦部疾病治療中展現(xiàn)出很好的潛力。

3.1 靶向給藥

目前臨床上治療PD的藥物主要為多巴胺類(lèi),然而因大腦內(nèi)血腦屏障(BBB)的存在限制了98%～100%藥物的運(yùn)輸,以致大腦中的藥物濃度過(guò)低而無(wú)法起到預(yù)期治療效果,使得越來(lái)越多的研究者把目光投入到靶向藥物治療。目前,如何使治療藥物跨越血腦屏障而發(fā)揮藥物最大的治療作用,仍然是帕金森病等神經(jīng)退行性疾病治療中亟需解決的難題。

研究發(fā)現(xiàn),低強(qiáng)度的聚焦超聲與靜脈引入微泡相結(jié)合,利用微泡穩(wěn)定空化作用,可以瞬間并可逆地破壞血腦屏障[47],從而為藥物輸送提供一種可行路徑。簡(jiǎn)言之,LIFUS與微氣泡的聯(lián)合作用能夠在局部短期地打開(kāi)BBB,并提供藥物輸送的潛在途徑。FUS介導(dǎo)的BBB開(kāi)放具有以下幾個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì):(1)由于其高聚焦性,FUS可以局部和可逆地打開(kāi)BBB。(2) FUS是非侵入性的,與對(duì)流增強(qiáng)輸送和直接注射等其他物理方法相比,對(duì)顱骨沒(méi)有物理?yè)p傷。(3)與這些依賴(lài)于非特異性細(xì)胞內(nèi)吞作用或受體介導(dǎo)的攝取的遞送方法不同,FUS提供了高度的靈活性和與其他補(bǔ)救方式的兼容性。然而,不適當(dāng)?shù)腇US暴露可能會(huì)誘發(fā)潛在的副作用,如短暫的炎癥反應(yīng)、閃光性水腫,甚至腦出血[48-50]。幸運(yùn)的是,使用FUS的臨床前和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了,如果嚴(yán)格控制聲學(xué)輻照參數(shù)和微氣泡濃度,FUS介導(dǎo)的BBB開(kāi)放用于藥物遞送的安全性和可行性[51]。因此,通過(guò)LIFUS進(jìn)行靶向給藥治療在PD的治療方面具有巨大潛力。

3.2 神經(jīng)調(diào)控

神經(jīng)調(diào)控技術(shù)(Neuromodulation)是采用電刺激或者化學(xué)性手段作用于特定的神經(jīng)部位,從而改變和恢復(fù)神經(jīng)活性、緩解患病人群癥狀的臨床治療方式和探測(cè)大腦回路與行為改變關(guān)系的科學(xué)研究工具。隨著神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的安全性和精確度優(yōu)化,現(xiàn)已成為各種神經(jīng)和精神疾病臨床治療的重要手段,它不僅能夠有效改善患病人群預(yù)后并且能夠?qū)⒉涣际录陌l(fā)生率降至最低。神經(jīng)調(diào)控對(duì)于PD的治療分為侵入性和非侵入性,其中侵入性主要采用深部腦刺激(DBS)即腦起搏器,但目前其技術(shù)仍受到一定限制,如需要定期更換電池,使顱內(nèi)出血、感染的風(fēng)險(xiǎn)大幅提升[52],因此,非侵入性治療腦部已受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前在臨床上使用的非侵入性腦神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要包括經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激和經(jīng)顱超聲刺激。然而,由于多元件換能器和相控陣技術(shù)的發(fā)展,經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱電刺激在深部腦區(qū)的精準(zhǔn)定位上存在一定局限[53]。不同于其他兩種技術(shù),經(jīng)顱聚焦超聲技術(shù)可在不開(kāi)顱的情況下穿透顱骨并聚焦于深部腦區(qū),且其精度可達(dá)到毫米級(jí)[54-55]。磁共振引導(dǎo)聚焦超聲(MRgFUS)是超聲和磁共振技術(shù)的結(jié)合,該技術(shù)已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),用于治療藥物難治性特發(fā)性震顫、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[56-58]。該技術(shù)于2018年引入中國(guó),并已開(kāi)始用于ET和PD的治療。

4 經(jīng)顱超聲局限性

毋庸置疑,經(jīng)顱超聲對(duì)PD的診斷具有無(wú)可替代的優(yōu)勢(shì),但同時(shí)臨床上TCS的應(yīng)用受限于多種方面。首先部分受試者顳窗透聲不良,TCS無(wú)法檢測(cè)到清晰的中腦回聲。研究表明,由于顳窗穿透力差,15%～30%的亞洲人黑質(zhì)無(wú)法清晰顯示,多發(fā)生在由于絕經(jīng)后雌激素分泌減少老年女性中,這種情況比同齡男性患者更常見(jiàn)[59]。其次,TCS的檢測(cè)結(jié)果受超聲醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)、手法影響,主觀(guān)性較高,對(duì)最終結(jié)果的可靠性產(chǎn)生較大影響。為提高TCS 檢查質(zhì)量、減少測(cè)量誤差,在第九屆歐洲神經(jīng)超聲會(huì)議中,針對(duì)經(jīng)顱超聲診斷指定了相關(guān)操作診斷規(guī)范指南[60],在未來(lái),探究SN+作為PD標(biāo)志物的診斷規(guī)則及完善操作規(guī)范是該標(biāo)志物推廣的重要發(fā)展方向。

5 結(jié)論與展望

本文綜述了經(jīng)顱超聲應(yīng)用于帕金森病的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì),明確了經(jīng)顱超聲對(duì)帕金森病的診斷、鑒別診斷、預(yù)測(cè)以及治療方面的顯著優(yōu)勢(shì)。在診斷方面,TCS無(wú)輻射、價(jià)格低廉,與作為PD的“活體金標(biāo)準(zhǔn)”—分子成像(PET、SPECT)相比,后者往往只能在大量多巴胺能神經(jīng)元丟失后才能有明顯表現(xiàn),故在PD的早期診斷方面優(yōu)勢(shì)不大,并且價(jià)格昂貴,給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而TCS可以彌補(bǔ)。在治療方面,相比于經(jīng)典有創(chuàng)性的DBS,LIFUS的安全性更高,給患者帶來(lái)的痛苦更小,副作用發(fā)生率更低,與無(wú)創(chuàng)性的經(jīng)顱刺激相比,穿透力和分辨率更高;超聲設(shè)備需要得到更加精細(xì)化,以彌補(bǔ)部分受試者無(wú)法進(jìn)行正常檢查的缺點(diǎn)。在各種參數(shù)測(cè)量過(guò)程中,希望利用AI技術(shù)來(lái)減少人工測(cè)量的誤差。在未來(lái)的實(shí)操過(guò)程需要臨床工作者開(kāi)展更多的臨床研究,以制定統(tǒng)一的TCS標(biāo)準(zhǔn),更好地應(yīng)用于PD的診斷和治療。