張翠翠 李夢潔 綜述 陳鵬 審校

在中國，肺癌（lung cancer，LC）是目前發(fā)病率和死亡率均居于首位的惡性腫瘤[1]。其中小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占全部肺癌的15%～20%[2-3]，是侵襲性極高、異質性很強的神經(jīng)內分泌腫瘤。其進展快、惡性程度高、治療手段有限、預后差，雖然免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)為SCLC 患者顯著延長了生存期[4-6]，但化療仍是SCLC 的治療基石。然而大部分腫瘤患者在接受化療后，會出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制。SCLC 一線化療中約有50%的患者發(fā)生中性粒細胞減少和貧血，20%～30%的患者出現(xiàn)血小板減少，其中≥3 級的中性粒細胞減少和血小板減少為20%～35%[4-5]，導致患者無法完成標準治療進而影響到治療療效、降低患者的生存質量甚至危及生命。因此減少甚至避免化療所致骨髓抑制的發(fā)生或減輕其嚴重程度是臨床亟待解決的問題，目前臨床治療措施為針對不同譜系的生長因子來改善骨髓抑制，如針對粒系的重組人粒細胞刺激因子，針對紅系的促紅細胞生成素，針對巨核系的白介素、促血小板生成素等。這些生長因子雖可短暫地改善外周血狀況，達到縮短骨髓抑制時間的目的，但并不能保護骨髓免受化療藥物的細胞毒性作用，因此并非真正意義上的骨髓保護，而且其不良反應（發(fā)熱、骨痛[7]、血栓形成[8]等）也限制了這些藥物的應用。全系骨髓保護作用的高效、選擇性、可逆的細胞周期蛋白依賴性激酶4 和6（CDK4/6）抑制劑曲拉西利（trilaciclib）應運而生。本文將就Trilaciclib 的藥理作用以及在SCLC 中應用進行綜述。

1 Trilaciclib 的藥理作用

化療藥物可以殺傷快速分裂的腫瘤細胞，但選擇性差，具有活躍分裂性質的骨髓細胞也會受到影響，進而出現(xiàn)骨髓抑制造成患者出現(xiàn)粒細胞減低、貧血、血小板減低等，導致治療周期延遲、化療藥物減量，住院時間延長等，不僅影響治療療效，也嚴重降低了患者的生存質量甚至危及患者生命。CDK4/6 被認為是驅動細胞分裂的關鍵調節(jié)因子，其通過與一類叫細胞周期蛋白D（dcyclin D）的蛋白結合，磷酸化視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb），釋放轉錄因子（E2F），進而促進細胞周期相關基因的轉錄，使細胞周期從DNA 合成前期（G1 期）進入到DNA 復制期（S1 期）。Trilaciclib 是一種高效、選擇性、可逆性CDK4/6 抑制劑，可在化療期間保護造血干細胞和祖細胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）并提高抗腫瘤治療療效。HSPCs 和淋巴細胞群的增殖均高度依賴于CDK4/6 活性[9-12]，需通過CDK4/6 調控才能進入增殖周期。在暴露于trilaciclib 后停滯在細胞周期G1 期[13]，細胞暫時停止分裂，從而免受化療藥物的殺傷，在化療期間保護造血干細胞和前體細胞。有研究顯示，在接受細胞毒性藥物作用的情況下，trilaciclib 的一過性、藥物誘導的細胞周期停滯可通過阻止HSPC 增殖來抵抗化療引起的細胞損傷[13-14]。

與骨髓等健康組織不同，許多腫瘤細胞并不是CDK4/6 依賴性的，因此對trilaciclib 誘導的G1 期阻滯具有抵抗作用。體外研究顯示，使用trilaciclib 體外處理Rb 缺失的SCLC 細胞并未誘導其阻滯在G1 周期，也未保護細胞免受化療引起的細胞毒性[15]。此外，動物實驗也顯示出了同樣的結果，在CDK4/6 依賴性腫瘤小鼠模型中進行試驗表明，化療前給予CDK4/6 的一過性抑制也未拮抗化療的預期抗腫瘤作用。這些數(shù)據(jù)表明trilaciclib 可聯(lián)合細胞毒性藥物使用起到保護骨髓而不拮抗抗腫瘤作用。臨床研究也已證實trilaciclib 可幫助患者更好地耐受治療所需的標準化療劑量，并且不影響化療的抗腫瘤治療療效[16]。

為評價trilaciclib 效應的一過性和可逆性，使用trilaciclib 處理CDK4/6 依賴性成纖維細胞24 h，其結果顯示成纖維細胞在治療期間表現(xiàn)出強烈的G1 細胞周期阻滯，但在trilaciclib 洗脫后16 h 內恢復至基線并重新進入細胞周期。在洗脫16 h 后進行檢測發(fā)現(xiàn)，細胞周期動力學保持正常，與本試驗中未處理的對照細胞相似。這些結果表明，trilaciclib 可在CDK4/6 依賴性細胞中產(chǎn)生一過性和可逆性G1 細胞周期阻滯[17]。

Trilaciclib 聯(lián)合化療使用時，對T 細胞一過性的抑制可正向改變腫瘤免疫微環(huán)境[18-19]。正向調節(jié)腫瘤微環(huán)境中T 細胞亞群的增殖，與增強細胞毒性T 細胞應答一致[20]，產(chǎn)生的細胞毒性T 細胞和調節(jié)性T 細胞（regulatory T cell，Treg）之間細胞周期動力學的差異性改變導致細胞毒性T 細胞的比例高于Tregs、T 細胞活化增強和調節(jié)性T 細胞介導的免疫抑制功能降低[21-24]。此外，通過IL-2 和IFN-γ 相關檢測，化療基礎上單獨增加trilaciclib 或與ICI 組合增加了CD8+T 細胞的細胞毒性功能。這些事件促進了細胞毒性T 淋巴細胞介導的腫瘤細胞清除。因此，數(shù)據(jù)證實trilaciclib 介導造血干/祖細胞保護同樣產(chǎn)生了T 細胞短暫增殖停滯（保護其免受化療誘導的損傷），隨后在恢復過程中調整了T 細胞比例，在Tregs 較少的情況下激活細胞毒性T 淋巴細胞導致觀察到抗腫瘤反應。

2 Trilaciclib 在小細胞肺癌患者中的臨床應用

2.1 Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（G1T28-02）

這是一項旨在評估trilaciclib 聯(lián)合依托泊苷/卡鉑（E/P）治療晚期SCLC 的安全性、有效性和藥動學的臨床試驗，分為2 個部分，共納入122 例患者。

2.1.1 第1 部分 研究目的為評估DLT，共納入29 例患者，trilaciclib 為 200 mg/m2組10 例，240 mg/m2組19 例，結果顯示與trilaciclib 為200 mg/m2組比較，240 mg/m2組≥3 級血液學不良事件較少，且減少了粒細胞集落刺激因子（G-CSF：33.3%vs.50.0%）、紅細胞生成刺激劑（0vs.20.0%）使用，降低了紅細胞輸注（11.1%vs.40.0%）、血小板輸注（0vs.10%）、嚴重感染（11.1%vs.20.0%）和靜脈使用抗生素（11.1%vs.40.0%）患者的比例。因此將240 mg/m2確定為RP2D。

2.1.2 第2 部分 共納入77 例患者，進行1∶1 隨機，最終trilaciclib 組39 例，安慰劑組38 例；化療方案為依托泊苷100 mg/m2第1～3 天、卡鉑AUC 為5 時第1 天、trilaciclib 為240 mg/m2或安慰劑第1～3 天（直到疾病進展或者出現(xiàn)不可耐受的不良反應）。其研究結果顯示：trilaciclib 組患者3～4 級血紅蛋白下降發(fā)生率為10%，嚴重中性粒細胞減少發(fā)生率（febrile neutropenia，F(xiàn)N）為5.1%，而安慰劑組分別為18%及42.1%。隨著時間的推移trilaciclib 組紅細胞輸血率為0.5/100 周，3%接受了促紅細胞生成素治療，對照組分別為1.8/100 周和5%。與安慰劑組相比，trilaciclib 組因血液學不良反應而推遲治療的比例降低（39.5%vs.67.6%，P=0.017），需降低劑量的患者明顯減少（7.9%vs.35.1%，P=0.003 3）。Trilaciclib 未影響到患者近期療效[ORR（66.7%vs.56.8%，P=0.383 1）]及無進展生存期（6.2 mvs.5.0 m；HR=0.71；P=0.169 5）、總生存期（10.9 mvs.10.6 m；HR=0.87；P=0.610 7）[25]。

2.2 Trilaciclib 中國首個注冊臨床關鍵性研究

在接受依托泊苷/卡鉑或拓撲替康治療的中國廣泛期SCLC 患者中使用trilaciclib 進行骨髓保護，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗。該研究共入組95 例患者，其中12 例患者進入開放標簽的安全性及PK 評價，結果證實在中國患者的藥代動力學特征、安全性及骨髓保護作用與西方人群臨床數(shù)據(jù)相當，因此選用240 mg/m2劑量進入隨機雙盲安慰劑對照的第2 部分。第2 部分研究為隨機對照研究部分，共納入83 例患者，在每個化療周期的開始前給予240 mg/m2trilaciclib 或安慰劑靜脈滴注。截至2021年12 月結果顯示，與安慰劑組相比，化療前使用trilaciclib 可顯著縮短第1 周期嚴重中性粒細胞減少持續(xù)時間（0vs.2 d，P=0.000 3），顯著降低嚴重中性粒細胞減少（severe neutropenia，SN）的發(fā)生率（7.3%vs.45.2%，P＜0.000 1）、FN 的發(fā)生率（2.4%vs.16.7%，P=0.026 7）以及3/4 級血液學不良反應的發(fā)生率（53.7%vs.88.1%，P=0.000 5）。Trilaciclib 240 mg/m2在中國患者中耐受性較好，藥代動力學特征與西方人群相似。在化療前給予trilaciclib，能改善中國廣泛期SCLC 患者對化療的耐受性[26]。

2.3 真實世界數(shù)據(jù)

2022 年中國臨床腫瘤學會（CSCO）上公布了trilaciclib 在中國廣泛期SCLC 患者中首個真實世界研究數(shù)據(jù)，共30 例患者參加的研究結果顯示，首個治療周期SN 發(fā)生率3.3%（1/30），僅1 例接受拓撲替康（TPT）患者發(fā)生了SN，無FN。3/4 級血液學不良事件發(fā)生率為20.0%，EP 和TPT 方案分別為11.5%和75.0%。10.0%患者（7.7%EP 和25.0%TPT）接受靜脈或口服給予抗生素治療。16.7%患者接受G-CSF 治療，EP 和TPT 方案的比例分別為11.5% 和50.0%。所有治療周期累計SN 發(fā)生率6.7%，EP 方案3.8%，TPT 方案25.0%，未報告FN，3/4 級血液學不良事件發(fā)生率36.7%，EP 和TPT 方案分別為26.9%和100%。靜脈或口服給予抗生素的發(fā)生率為13.3%，EP 和TPT 方案為11.5% 和25.0%，26.7% 患者接受了G-CSF 治療。提示Trilaciclib 在接受多種治療方案的中國廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者有良好的全面的骨髓保護作用，療效趨勢一致，安全性良好。

3 安全性

Trilaciclib 的3 項 Ⅱ期隨機對照臨床試驗安全性匯總數(shù)據(jù)結果見表1，在trilaciclib 組122 例患者和安慰劑組118 例患者中，分別有94.3%和96.6%的患者發(fā)生至少一項不良事件（adverse events，AE），29.5%和25.4% 的患者發(fā)生嚴重不良事件（serious adverse events，SAE）。唯一與trilaciclib 相關的AE 為疲乏（11.5%）和惡心（10.7%）；除2 例患者發(fā)生3 級疲乏外，其余均為低級別。2 例患者發(fā)生與trilaciclib 相關的SAE（2 級深靜脈血栓形成1 例和3 級血栓性靜脈炎1 例）。在接受trilaciclib 治療的6 例患者（4.9%）中觀察到致死性AE：肺炎（n=2）、（急性）呼吸衰竭（n=2）、肺炎和呼吸衰竭（n=1）、咯血（n=1）和腦血管意外（n=1）。安慰劑組3 例患者（2.5%）發(fā)生了致死性AE：肺炎（n=1）和敗血癥（n=2）。無致死性 AE 被認為與trilaciclib 相關。同時在發(fā)生率＞10%的不良反應事件中，貧血、疲乏、脫發(fā)、腹瀉、食欲減退、便秘、嘔吐、頭暈等不良事件的發(fā)生率，trilaciclib 聯(lián)合化療組均有所降低[27]。

表1 小細胞肺癌三項Ⅱ期隨機對照臨床試驗匯總常見安全性人群中的不良事件總結 例（%）

在Qiu 等[28]開展的trilaciclib 預防化療誘導的骨髓抑制的療效和安全性的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，分析了包括4 項隨機對照研究共納入345 例患者，未報告臨床相關的不良反應增加，聯(lián)合曲拉西利/安慰劑兩組不良反應發(fā)生率相同，3/4 級事件罕見。未發(fā)生trilaciclib 相關的3/4 級SAE，證明trilaciclib 具有可接受的安全性特征。

Trilaciclib 在中國廣泛期SCLC 患者真實世界研究數(shù)據(jù)中，治療期間不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）發(fā)生率為93.3%，≥3 級TEAE 發(fā)生率為46.7%，藥物相關TEAE 發(fā)生率為33.3%，均與化療相關。任何SAE 發(fā)生率為30%。26.7%的患者發(fā)生化療藥物減量。無與trilaciclib 相關的≥3 級AE、SAE 及導致死亡的AE。

使用trilaciclib 的患者中，整體安全性較為良好，臨床耐受性較高。

4 指南推薦

作為改善化療導致骨髓抑制的創(chuàng)新藥物，trilaciclib 在《NCCN 小細胞肺癌臨床實踐指南（2022.v2）》中被推薦為使用含鉑/依托泊苷±免疫檢查點抑制劑的方案或含拓撲替康的方案治療ESSCLC 時，在化療前使用以減少化療引起的骨髓抑制，《中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌診療指南》亦推薦trilaciclib 在ES-SCLC 患者接受一、二線化療前應用。Trilaciclib 也已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于既往未接受過系統(tǒng)性化療的ESSCLC 患者，在接受含鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷方案治療前預防性給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。

5 結語

細胞周期各個階段的順利進行是細胞增殖的基礎，周期蛋白依賴性激酶（CDK）與細胞周期蛋白（cyclin）的結合在其中發(fā)揮著重要的調控作用。CDK4/6是一種調節(jié)細胞周期的關鍵因子，協(xié)同cyclin D1 蛋白調節(jié)細胞周期。造血干細胞和淋巴細胞等正常組織細胞的細胞周期進程同樣依賴于CDK4/6 的調控。當CDK4/6 活性受到抑制時，這些細胞就會被阻滯在G1 期，停止分化增殖。如果造血干組細胞在機體接受化療時能被短暫阻滯，可降低因化療所受的損傷，從而保護骨髓及免疫系統(tǒng)（髓系及淋巴系）。Trilaciclib 是基于此作用機制設計的CDK4/6 抑制劑，是全球首個批準用于骨髓保護的藥物，在我國已獲批用于初治廣泛期SCLC 化療前預防骨髓抑制，顯著縮短第1 個周期化療的嚴重中性粒細胞降低持續(xù)時間，降低化療為患者帶來的骨髓抑制風險，使患者能夠按時接受足劑量的治療，改善了腫瘤免疫環(huán)境，提高了治療療效同時有使患者獲得生存質量的改善。Trilaciclib 或將成為SCLC 化療的“黃金組合”，為更多患者帶來臨床獲益。

本文無影響其科學性與可信度的經(jīng)濟利益沖突。