王國瑞,張威,鄧平

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種主要病變于直腸、結(jié)腸黏膜層的慢性腸道炎性疾病,病因尚不明確,臨床癥狀主要為腹瀉、腹痛、便血等,可發(fā)作于任何年齡段,嚴(yán)重影響患者身心健康[1]。臨床常采用激素類、5-氨基水楊酸類及免疫抑制劑類藥物治療UC,但約有30%患者會(huì)在接受激素治療后復(fù)發(fā),產(chǎn)生激素抵抗型UC[2]。美沙拉嗪是一種水楊酸制劑,具有抗炎作用,但其單獨(dú)治療UC療效并不理想[3]。硫唑嘌呤是一種免疫抑制劑,目前已逐漸應(yīng)用于炎癥性腸病的治療當(dāng)中,可抑制免疫功能[4]。本研究選取我院收治的64例UC患者為研究對(duì)象,旨在探討美沙拉嗪與硫唑嘌呤聯(lián)合治療的效果及對(duì)患者腸黏膜屏障功能、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子水平的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(審批號(hào):202004023),選取我院2021年1月—2023年1月收治的UC患者64例為研究對(duì)象,依據(jù)隨機(jī)抽簽法分為對(duì)照組和聯(lián)合組,各32例。其中對(duì)照組男15例,女17例;年齡24～55(39.72±7.59)歲;病程9～28(18.53±4.57)個(gè)月;病情程度:中度23例,重度9例。聯(lián)合組男14例,女18例;年齡25～56(40.08±7.54)歲;病程10～29(19.24±4.62)個(gè)月;病情程度:中度22例,重度10例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);(2)經(jīng)檢查確診為UC;(3)病情程度為中度或重度;(4)為激素抵抗型潰瘍性結(jié)腸炎;(5)經(jīng)基因檢測(cè)后證實(shí)可使用本研究藥物;(6)患者或其家屬知情本研究且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病情程度為輕度;(2)研究前1個(gè)月使用過抗生素、糖皮質(zhì)激素、止瀉藥等;(3)有腹部手術(shù)史;(4)伴有嚴(yán)重并發(fā)癥;(5)對(duì)本研究藥物過敏;(6)合并免疫系統(tǒng)疾病;(7)合并其他胃腸道疾病;(8)伴有血液系統(tǒng)疾病。

1.3 方法 治療期間囑患者飲食清淡,禁煙禁酒,忌飲咖啡、濃茶,給予營養(yǎng)支持,不另外使用抗生素或益生菌治療。

1.3.1 對(duì)照組 采用美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H19980148,規(guī)格:0.25 g)治療,1克/次,3次/天。

1.3.2 聯(lián)合組 采用硫唑嘌呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H31021422,規(guī)格:50 mg)聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療,美沙拉嗪用法用量同對(duì)照組,硫唑嘌呤1.5毫克/千克/次,1次/天,最多不超過100 mg/d。2組均持續(xù)服藥4周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。 于治療前、治療4周后行結(jié)腸鏡檢查,依據(jù)Baron評(píng)分[6]評(píng)估腸黏膜狀態(tài)。顯效:治療后結(jié)腸鏡檢查結(jié)果顯示腸黏膜恢復(fù)正?；蚧菊?便血、腹痛、腹脹、腹瀉等臨床癥狀消失,潰瘍面愈合;有效:結(jié)腸鏡檢查結(jié)果顯示腸黏膜恢復(fù),便血、腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀發(fā)生次數(shù)較治療前明顯減少;無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?1-無效率。(2)腸道菌群計(jì)數(shù)。治療前、治療4周后采集患者0.5 g大便標(biāo)本,連續(xù)稀釋10倍后接種在培養(yǎng)基上,計(jì)算每1 g大便濕重內(nèi)腸球菌、大腸埃希菌、乳酸桿菌及雙歧桿菌計(jì)數(shù)。(3)腸黏膜屏障功能指標(biāo)。比較2組治療前、治療4周后尿淀粉酶(UAMY)、D-乳酸(D-LA)、二胺氧化酶(DAO)水平,抽取患者靜脈血,以3 000 r/min離心10 min后取上清液,置于-50 ℃環(huán)境中待檢,UAMY采用速率法檢測(cè),DAO采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè),D-LA采用比色法檢測(cè)。(4)氧化應(yīng)激水平。 比較2組治療前、治療4周后超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及過氧化脂質(zhì)(LPO)水平,取上述血清,采用ELISA法檢測(cè)。(5)炎癥因子水平。 比較2組治療前、治療4周后干擾素(INF-γ)、白細(xì)胞介素(IL-1β、IL-17、IL-23)水平,取上述血清,采用ELISA法檢測(cè)。(6)不良反應(yīng)發(fā)生情況。 包括骨髓抑制、皮疹、黏膜出血等。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 聯(lián)合組臨床總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 (n=32)

2.2 2組腸道菌群計(jì)數(shù)比較 治療前,2組腸道菌群計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組腸球菌、大腸埃希菌計(jì)數(shù)均低于治療前,且聯(lián)合組低于對(duì)照組;2組乳酸桿菌、雙歧桿菌計(jì)數(shù)均高于治療前,且聯(lián)合組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組腸道菌群計(jì)數(shù)比較

2.3 2組腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較 治療前,2組腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組D-LA、UAMY及DAO水平均低于治療前,且聯(lián)合組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較

2.4 2組氧化應(yīng)激水平比較 治療前,2組氧化應(yīng)激水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組SOD水平均高于治療前,且聯(lián)合組高于對(duì)照組;2組LPO、MDA水平均低于治療前,且聯(lián)合組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組氧化應(yīng)激水平比較

2.5 2組炎癥因子水平比較 治療前,2組炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組IL-1β、IL-17、INF-γ及IL-23水平均低于治療前,且聯(lián)合組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組炎癥因子水平比較

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間,聯(lián)合組出現(xiàn)骨髓抑制3例、皮疹1例、黏膜出血1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為15.63%(5/32);對(duì)照組出現(xiàn)骨皮疹2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%(2/32)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.642,P=0.423)。

3 討論

UC是一種病程長、易反復(fù)的彌漫性炎性疾病,可能與基因、免疫異常、炎性反應(yīng)等有關(guān),嚴(yán)重影響患者日常生活。美沙拉嗪是一種屬于5-氨基水楊酸制劑的抗炎藥物,可緩解UC患者臨床癥狀,魯峻等[7]研究顯示其對(duì)UC患者的療效可達(dá)70%,但該藥需長時(shí)間服用且較易出現(xiàn)副作用,單一用藥療效欠佳。硫唑嘌呤屬于免疫抑制劑,可抑制核酸合成,減輕激素依賴[8]。正常情況下,人體菌群處于平衡狀態(tài),但當(dāng)腸球菌及大腸埃希菌等致病菌水平升高或移位時(shí)可導(dǎo)致腸道感染等疾病,而雙歧桿菌及乳酸菌為有益菌,可抑制有害菌生長[9]。本研究結(jié)果顯示,治療后,聯(lián)合組臨床療效高于對(duì)照組,腸道菌群改善程度大于對(duì)照組,提示美沙拉嗪聯(lián)合硫唑嘌呤治療UC可提高療效,改善腸道菌群平衡。多項(xiàng)研究[10-11]證實(shí),腸黏膜屏障功能異常是導(dǎo)致UC的主要因素,當(dāng)腸道黏膜受損時(shí)會(huì)引起炎癥反應(yīng)。D-LA可反映腸道通透性,DAO可反映腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性,二者水平升高則表示黏膜功能受損,且此時(shí)UAMY在UC患者體內(nèi)常呈高表達(dá)[12-14]。本研究結(jié)果顯示,治療后,聯(lián)合組腸黏膜功能指標(biāo)水平低于對(duì)照組,提示聯(lián)合治療可改善腸黏膜受損,促進(jìn)腸黏膜恢復(fù)。

有研究[15]指出,氧自由基水平升高可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇,而炎癥及氧化應(yīng)激在UC病情發(fā)展中有著重要作用。UC患者體內(nèi)炎癥會(huì)刺激活性氧自由基分泌,引起腸黏膜脂質(zhì)過氧化損傷,最終導(dǎo)致潰瘍形成。SOD具有抗氧化作用,可抑制活性氧自由基的產(chǎn)生;LPO可參與UC的病情發(fā)展過程;MDA可用于評(píng)價(jià)脂質(zhì)過氧化及氧化應(yīng)激程度,與病情相關(guān)[16-17]。本研究探討美沙拉嗪聯(lián)合硫唑嘌呤治療對(duì)INF-γ及IL-1β的影響,其中IL-1β具有促進(jìn)炎癥因子合成、釋放的作用,可促使病情發(fā)展;IL-17、INF-γ及IL-23均為促炎因子,會(huì)破壞腸黏膜,損害腸道內(nèi)細(xì)胞[18-19]。結(jié)果顯示,治療后,聯(lián)合組SOD水平高于對(duì)照組,LPO、MDA及炎癥因子水平均低于對(duì)照組,提示聯(lián)合治療能有效改善患者氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制炎癥發(fā)展。分析其原因在于,美沙拉嗪可通過抑制白三烯及前列腺素的合成抑制炎癥,硫唑嘌呤可通過抑制T淋巴細(xì)胞核酸的合成,進(jìn)而達(dá)到緩解腸道損傷的效果,二者協(xié)同作用可從多途徑抑制炎癥,改善黏膜損害,促進(jìn)病情恢復(fù)[20]。本研究還顯示,治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明聯(lián)合治療不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率,安全性有保障。

綜上所述,硫唑嘌呤聯(lián)合美沙拉嗪治療UC患者療效顯著,可改善患者腸道菌群失衡狀態(tài)及氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制炎性反應(yīng),促進(jìn)腸黏膜功能恢復(fù)。但本研究未對(duì)患者進(jìn)行隨訪,遠(yuǎn)期療效不明,有待后續(xù)開展長期隨訪,延長觀察時(shí)間,以探討遠(yuǎn)期療效。