馬亞運(yùn)，丁左纓，盧曉平，田堯，張海銀

（1.海安市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，江蘇 海安 226600；2.南通市第三人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，江蘇 南通 226000）

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）已廣泛用于診斷和治療胰膽管疾病的檢查中，但由于其屬于有創(chuàng)檢查，術(shù)后可能發(fā)生感染、出血和穿孔[1]，而急性胰腺炎最為常見(jiàn)，發(fā)生率約為1.3%～11.0%[2]，胰腺炎增加了檢查風(fēng)險(xiǎn)和患者痛苦，同時(shí)也有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]，是臨床面臨的重要問(wèn)題。積極探尋引起胰腺炎的危險(xiǎn)因素，術(shù)前識(shí)別胰腺炎高危患者，并進(jìn)行恰當(dāng)干預(yù)，是提高ERCP檢查安全性的重要途徑。既往有研究[4-5]提示，患者身體狀況、消化道疾病史、病情特征和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)，與胰腺炎的發(fā)生有關(guān)。此外，有研究[6]認(rèn)為，血清學(xué)指標(biāo)，如：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、膽紅素和白蛋白等，是預(yù)測(cè)胰腺炎發(fā)生的重要依據(jù)。本研究通過(guò)探討ERCP 后發(fā)生胰腺炎的危險(xiǎn)因素，建立定量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并進(jìn)行外部驗(yàn)證，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析海安市人民醫(yī)院和南通市第三人民醫(yī)院行ERCP 的患者的臨床資料。其中，603 例2017 年1 月—2021 年1 月行ERCP 的患者為建模組，205 例2021 年3 月—2022 年3 月行ERCP 的患者為驗(yàn)證組。建模組中，男315例，女288例，年齡48～78歲，平均（60.3±11.9）歲；驗(yàn)證組中，男122例，女83例，年齡45～77歲，平均（61.2±13.6）歲。兩組患者性別和年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18 歲；首次行ERCP 檢查，符合ERCP檢查指征；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：檢查失敗；檢查前已經(jīng)確診胰腺炎或胰腺癌；近期有腹部手術(shù)史；近期有重癥感染或肝腎功能障礙。

1.2 方法

所有操作均由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師團(tuán)隊(duì)按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行。術(shù)前禁食禁水8 h，焦慮者適當(dāng)給予鎮(zhèn)靜處理。采用局部麻醉或全身靜脈麻醉?；颊咂脚P于檢查床上，開(kāi)放靜脈通路，連接監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測(cè)生命體征變化。術(shù)前應(yīng)用消炎痛栓，術(shù)后應(yīng)用生長(zhǎng)抑素。對(duì)診斷為ERCP后胰腺炎的患者進(jìn)行對(duì)癥處理。比較建模組中，胰腺炎患者與無(wú)胰腺炎患者的臨床資料和生化指標(biāo)，采用多因素Logistic回歸模型分析ERCP后發(fā)生胰腺炎的危險(xiǎn)因素，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并進(jìn)行外部驗(yàn)證。

1.3 判斷ERCP后胰腺炎的標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后3 d，根據(jù)亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷胰腺炎，至少需要符合以下兩個(gè)方面：1）與胰腺炎相符合的上腹部疼痛癥狀和體征；2）術(shù)后3、12 和24 h 檢測(cè)血清淀粉酶，淀粉酶水平比正常值上限高3 倍；3）腹部CT或超聲提示胰腺炎。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床資料 包括：性別、年齡、胃切除術(shù)史、高血壓、糖尿病、急慢性胰腺炎、膽總管結(jié)石、膽管狹窄、奧迪括約肌功能障礙、乳頭孔類型（顆粒型、絨毛型和結(jié)節(jié)型）、手術(shù)類型（括約肌切開(kāi)術(shù)、胰腺導(dǎo)絲通道、膽道支架置入術(shù)、乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)、鼻膽管引流術(shù)、胰管造影、膽管擴(kuò)張術(shù)和胰管支架置入術(shù)）和膽道插管困難等指標(biāo)。膽道插管困難指：插管時(shí)間＞10 min或插管次數(shù)＞5次。

1.4.2 生化指標(biāo) 包括：總膽紅素、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和白蛋白。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸模型分析ERCP后發(fā)生胰腺炎的危險(xiǎn)因素；采用受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC curve）評(píng)估模型的預(yù)測(cè)價(jià)值，并計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ERCP后發(fā)生胰腺炎的單因素分析

兩組患者年齡、胃切除術(shù)史、膽總管結(jié)石、乳頭孔類型、胰腺導(dǎo)絲通道、括約肌切開(kāi)術(shù)、血清總膽紅素和白蛋白比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 ERCP后發(fā)生胰腺炎的單因素分析Table 1 Univariate analysis of pancreatitis occurred after ERCP

2.2 ERCP后發(fā)生胰腺炎的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，胰腺炎（是=1，否=0）作為因變量，納入多因素Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示，胃切除術(shù)史、膽總管結(jié)石、結(jié)節(jié)型乳頭孔、胰腺導(dǎo)絲通道、括約肌切開(kāi)術(shù)、總膽紅素升高和白蛋白降低，是ERCP后發(fā)生胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 ERCP后發(fā)生胰腺炎的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of pancreatitis occurred after ERCP

2.3 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

2.3.1 模型的建立 以危險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)的Β值，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型：Y=-1.023+1.859×（胃切除術(shù)史）+1.236×（膽總管結(jié)石）+0.895×（結(jié)節(jié)型乳頭孔）+1.301×（胰腺導(dǎo)絲通道）+0.564×（括約肌切開(kāi)術(shù)）+0.347×（總膽紅素升高）+0.214×（白蛋白降低）。根據(jù)危險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)的值進(jìn)行賦值，對(duì)應(yīng)分值為：胃切除術(shù)史4 分；膽總管結(jié)石3 分；結(jié)節(jié)型乳頭孔3 分；胰腺導(dǎo)絲通道3分；括約肌切開(kāi)術(shù)2 分；總膽紅素升高2 分；白蛋白降低1分。

2.3.2 模型的驗(yàn)證 建模組發(fā)生胰腺炎45 例，驗(yàn)證組23 例，發(fā)生率分別為7.5%（45/603）和11.2%（23/205），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.80，P=0.094）。ROC Curve 顯示，建模組與驗(yàn)證組預(yù)測(cè)胰腺炎的AUC分別為0.895和0.864。見(jiàn)表3和圖1。

圖1 建模組與驗(yàn)證組預(yù)測(cè)胰腺炎模型的ROC curveFig.1 ROC curve of the model for predicting pancreatitis in the modeling and validation groups

表3 建模組與驗(yàn)證組預(yù)測(cè)ERCP后發(fā)生胰腺炎模型的ROC Curve分析Table 3 ROC curve analysis of model for predicting pancreatitis occurred after ERCP in modeling and validation groups

2.3.3 模型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)與胰腺炎實(shí)際發(fā)生率的關(guān)系 對(duì)模型中各個(gè)變量進(jìn)行賦值后，總分18 分，分為低風(fēng)險(xiǎn)（0～5 分）、中風(fēng)險(xiǎn)（5～10 分）和高風(fēng)險(xiǎn)（≥10分）。建模組與驗(yàn)證組中，高風(fēng)險(xiǎn)患者胰腺炎實(shí)際發(fā)生率明顯高于低風(fēng)險(xiǎn)患者和中風(fēng)險(xiǎn)患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 模型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)與胰腺炎實(shí)際發(fā)生率的關(guān)系Table 4 Relationship between model risk level and actual incidence of pancreatitis

3 討論

3.1 ERCP后發(fā)生胰腺炎的危險(xiǎn)因素

既往研究[8]提示，高齡、女性、既往有肝膽胰腺疾病或手術(shù)史，以及手術(shù)創(chuàng)傷，均可能導(dǎo)致ERCP后發(fā)生胰腺炎，不僅延長(zhǎng)住院時(shí)間，還增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。任何導(dǎo)致乳頭水腫和胰管損傷的操作，都可能導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生。括約肌切開(kāi)術(shù)中插管困難，可造成機(jī)械損傷，電灼操作時(shí)，電流可導(dǎo)致熱損傷，引起胰口水腫，阻礙胰液流出，進(jìn)而誘發(fā)胰腺炎[9-10]。經(jīng)胰管注射造影劑和胰管機(jī)械操作，也可能激活胰腺內(nèi)蛋白酶，最終導(dǎo)致胰腺炎[11-12]。因此，臨床需要提高篩選高危患者的能力，以預(yù)防ERCP后發(fā)生胰腺炎。既往研究[13-14]盡管探討了胰腺炎相關(guān)的臨床因素，但尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，且各研究間結(jié)果不一致，甚至相互矛盾。本研究搜集相關(guān)臨床資料，篩選胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立定量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以便指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

3.2 ERCP后發(fā)生胰腺炎的機(jī)制

本研究顯示，行ERCP后，胰腺炎的發(fā)生率分別為7.5%和11.2%。單因素分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者年齡、胃切除術(shù)史、膽總管結(jié)石、乳頭孔類型、胰腺導(dǎo)絲通道、括約肌切開(kāi)術(shù)、血清總膽紅素和白蛋白比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。胰腺炎的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，涉及機(jī)械損傷、熱損傷和化學(xué)作用等。年齡越大，機(jī)體抵抗力越弱，對(duì)ERCP 刺激反應(yīng)越強(qiáng)烈，引發(fā)胰腺損傷的風(fēng)險(xiǎn)也越大。胃切除術(shù)史和膽總管結(jié)石易引起膽道功能紊亂，導(dǎo)致胰蛋白酶被激活，從而誘發(fā)胰腺炎[15-16]。絨毛型和結(jié)節(jié)型乳頭孔在ERCP 中易導(dǎo)致胰腺出口障礙，使得胰液流出受阻，引起胰腺內(nèi)壓力增高，胰蛋白酶被激活[17]。胰腺導(dǎo)絲通道和括約肌切開(kāi)術(shù)屬于ERCP中的機(jī)械損傷，可導(dǎo)致胰腺結(jié)構(gòu)和功能障礙[18]?？偰懠t素是直接反映膽道物質(zhì)代謝的客觀指標(biāo)，通常膽紅素水平升高，可提示胰腺功能異常[19-20]。白蛋白是反映機(jī)體蛋白質(zhì)代謝的客觀指標(biāo)，白蛋白下降提示蛋白質(zhì)代謝障礙，而胰腺分泌的蛋白消化酶是蛋白質(zhì)代謝的主要成分[21]。

3.3 ERCP后發(fā)生胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

本研究采用多因素Logistic 回歸模型分析，結(jié)果顯示，胃切除術(shù)史、膽總管結(jié)石、結(jié)節(jié)型乳頭孔、胰腺導(dǎo)絲通道、括約肌切開(kāi)術(shù)、總膽紅素升高和白蛋白降低，是ERCP 后發(fā)生胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。胃切除術(shù)改變了消化道解剖結(jié)構(gòu)，十二指腸第二部分的乳頭區(qū)很難到達(dá)，乳頭還易出現(xiàn)倒置，使ECRP 更加困難。有研究[22]表明，ECRP 中使用乳酸鈉林格注射液，可以延緩酶原激活和減輕炎癥反應(yīng)，改善胰腺實(shí)質(zhì)的血流灌注。乳頭孔的類型會(huì)影響插管的難度。括約肌切開(kāi)術(shù)通常在插管困難時(shí)進(jìn)行，增加了ERCP 的成功率，但也增加了術(shù)后胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[23]。胰管導(dǎo)絲進(jìn)入太深，會(huì)對(duì)胰管造成一定程度的損傷，促使胰腺炎的發(fā)生。本研究進(jìn)一步建立了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并對(duì)各個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行定量賦值，ROC curve 顯示，在建模組與驗(yàn)證組中，模型預(yù)測(cè)胰腺炎的AUC 分別為0.895 和0.864，提示：該模型預(yù)測(cè)胰腺炎的效能較高。建模組與驗(yàn)證組各風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)患者的胰腺炎實(shí)際發(fā)生率，差異明顯，也證實(shí)：該模型可以在ECRP前很好地篩選出胰腺炎中高風(fēng)險(xiǎn)人群，與實(shí)際胰腺炎發(fā)生率有較好的一致性，臨床應(yīng)用潛力較大。

綜上所述，ERCP 后胰腺炎的發(fā)生率較高，涉及臨床多個(gè)因素，此定量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以較好地預(yù)測(cè)胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有重要的臨床應(yīng)用潛力。下一步可以通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。