三種秦巴特色中藥材的歷史沿革與研究進展

摘要 秦巴地區(qū)特有的氣候與水土環(huán)境使陜西成為中國生物多樣性最豐富的省份之一。陜西自古就是重要的中藥材適生區(qū)，有“天然藥庫”“秦地無閑草”等美譽，道地中藥材有杜仲、秦艽、丹參和黃姜等。道地性的內核是自然環(huán)境與生態(tài)條件共同演化造就了中藥材的性質與功效，為了從千年臨床用藥經驗和研究中全面認識秦巴特色中藥材，本研究通過古籍資料考證結合現(xiàn)代研究，選取不同種屬3種秦巴特色中藥材杜仲、秦艽和黃姜對采收加工、性味歸經、炮制提取、化學成分、功效主治、新藥研發(fā)進行了梳理歸納，探析道地性的物質基礎，科學闡釋其作用機制，為合理利用、科學開發(fā)秦巴特色中藥材提供思路，為創(chuàng)新中國藥的現(xiàn)代化研發(fā)提供源泉。

關鍵詞 杜仲;秦艽;黃姜;道地性;秦巴特色中藥材;創(chuàng)新中國藥

中圖分類號：R28 DOI：10.16152/j.cnki.xdxbzr.2024-05-002

The historical evolution and research progresses of three Qinba

characteristic Chinese medicinal materials

ZHAO Ye¹， HAO Han¹， GENG Xin¹， JIA Mengxin¹， ZHANG Xinxin²，WANG Mei¹， YANG Yang³， LI Yang¹， WANG Siwang⁴， ZHENG Xiaohui⁵

（1.Chemistry of Chinese Materia Medica Research Laboratory of National Administration of Traditional Chinese Medicine （Third Grade）， Northwest University， Xi’an 710069， China；2.School of Pharmacy， Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710061， China；3.College of Life Sciences， Shaanxi Normal University， Xi’an 710119， China；4.Biomedicine Key Laboratory of Shaanxi Province， Northwest University， Xi’an 710069， China；5.Shaanxi Provincial Center for Innovative Drug Research， Northwest University， Xi’an 710069， China）

Abstract The climate， water and soil environment of Qinba has made Shaanxi one of the provinces with the richest biodiversity in China. Shaanxi has been an important area for the growth of traditional Chinese medicine since ancient times， with reputations such as \"natural medicine bank\" and \"no idle grass in Qin land\". Authentic traditional Chinese medicine includes Eucommiae cortex， Gentianae macrophyllae radix， Salviae miltiorrhizae radix et rhizoma， and Dioscorea zingiberensis radix et rhizoma. The core of authenticity lies in the co evolution of natural environment and ecological conditions， which have shaped the properties and efficacy of traditional Chinese medicinal materials. In order to comprehensively understand the unique Chinese medicinal materials of Qinba from thousands of years of clinical experiences and research， this article selects three representative Chinese medicinal materials of Qinba from different genera， studies ancient books and modern research， and summarizes their harvesting and preparing， properties and flavors， processing and extraction， chemical composition， efficacy and treatment， and new drug development. It deeply explores the material basis of authentic Chinese medicinal materials， scientifically explains the mechanism of action， provides ideas for the rational use and scientific development of Qinba unique Chinese medicinal materials， and provides a source for the modern research and development of innovative Chinese medicine.

Keywords Eucommiae cortex； Gentianae macrophyllae radix； Dioscorea zingiberensis radix et rhizoma； authenticity； unique Chinese medicinal materials of Qinba； innovative Chinese medicine

通過自然選擇而勝出的生物體自身均具有強大的綜合調節(jié)功能，用以對抗或適應外界異常刺激而達到相對穩(wěn)定的平衡態(tài)，這種能力很早就被認為是進化和自然選擇的結果，即物競天擇。據(jù)統(tǒng)計，1989年至2021年間上市的46％小分子藥物來源于天然產物及其類似物或衍生物，由此可知，具有中醫(yī)藥理論和千年臨床實踐經驗的中藥是創(chuàng)制新藥的重要源泉^［1］。隨著氣候與生態(tài)的時空變化、藥用植物遺傳性狀和化學成分的變化，人類飲食結構和生活方式的變化，人類疾病的病因、病機、癥候也會發(fā)生相應變化，盲目照搬古籍采藥、制藥、用藥可能不會獲得理想功效。陜西是中國生物多樣性最豐富的省份之一，自古就是中藥材重要的適生區(qū)，秦嶺橫貫東西，陜北黃土高原、關中平原、陜南秦巴山區(qū)，縱跨溫帶、暖溫帶和北亞熱帶3個氣候帶，秦巴特有的地理、氣候與水土環(huán)境孕育了眾多特色中藥材，有“天然藥庫”“秦地無閑草”等美譽。道地性的內核是自然環(huán)境與生態(tài)條件共同演化造就的中藥材的進化。本研究通過查閱相關古籍，結合現(xiàn)代研究，對3種秦巴道地藥材杜仲、秦艽、黃姜的采收加工、化學成分、藥理作用等方面進行系統(tǒng)總結，科學解析闡釋這一天選結果的古往今來，從千年臨床用藥經驗和研究進展中全面認知秦巴特色中藥材。

1 秦藥杜仲

杜仲在新生代第三紀晚期前廣泛分布于歐亞大陸，第四紀冰河期絕大部分地區(qū)的杜仲相繼滅絕，僅有一支Eucommia ulmoides Oliver在秦嶺山中幸存，即中國杜仲。中國是世界杜仲資源最豐富的國家，據(jù)統(tǒng)計，2022年中國杜仲的栽培面積約40萬hm²，占世界總栽培面積的99 ％。人工栽培杜仲分布在陜西、湖北、湖南、江西、河南等27個省市，而陜西省略陽縣素有“杜仲之鄉(xiāng)”的美稱，杜仲栽植量約占全國總種植量的八分之一。西北大學生物學系堅持研究陜西特色藥材資源杜仲五十余年，國內較早研究杜仲的學者之一秦振棟從20世紀70年代開始研究杜仲的資源與種植，孫文基自20世紀80年代開始研究杜仲。

杜仲有超過2 000年的藥用歷史，現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)最早記錄杜仲功效的醫(yī)藥簡牘約形成于東漢初期。《神農本草經》中記載：“杜仲……一名思仙”?！睹t(yī)別錄》亦記載：“杜仲味甘，溫，無毒。一名思仲，一名木綿”。明代李時珍所著《本草綱目》中記載：“其皮中有銀絲如綿，故曰木綿。其子名逐折，與厚樸子同名”。《中藥志》中稱杜仲為絲連皮、絲楝樹皮。漢末的《名醫(yī)別錄》首次記載了杜仲的產地：“杜仲……生上虞及上黨漢中……，二月、五月、六月、九月采皮，陰干”。宋代《本草圖經》中記載除了上虞及上黨漢中之外的產地：“杜仲……今出商州、成州、峽州近處大山中亦有之”，并首次全面記載了杜仲葉、花、種子、木質可入藥，“杜仲初生葉嫩時，采食，主風毒腳氣，及久積風冷，腸痔下血，亦宜干末作湯，謂之芽”，“花、實苦澀，亦堪入藥”，“木作屐，亦主益腳”。明代《本草綱目》更全面描述了杜仲產地：“〔弘景曰〕上虞在豫州，虞、虢之虞，非會稽上虞縣也。今用出建平、宜都者。狀如厚樸，折之多白絲者為佳?！脖Ｉ弧成钌酱蠊?，所在有之。〔頌曰〕今出商州、成州、峽州近處大山中”。嘉靖末年陳嘉謨編纂的《本草蒙荃》記載：“杜仲……漢中產者第一”。1963年版《中華人民共和國藥典》開始收載杜仲皮，2005版《中華人民共和國藥典》首次收載杜仲葉并保留至今。

1.1 杜仲炮制工藝的本草考證與現(xiàn)代研究

最早記錄杜仲炮制方法的古籍《華氏中藏經》記載：“杜仲……去皮，剉碎，慢火炒令斷絲”，后相繼出現(xiàn)了姜汁炙、酥炙、鹽水炒、蜜炙、酒炙、鹽酒炒、姜汁酒炒等十多種方法（見表1）?！独坠谥苏摗肥驾d同時使用酥和蜜兩種輔料的比例及用量，宋代醫(yī)師運用中醫(yī)兩物相合、相互作用、增強療效的組方原理，創(chuàng)造了液體、固體輔料協(xié)同，多種工藝配合的杜仲炮制方法，創(chuàng)用的輔料有姜汁、酒、鹽水、麩等?！短交菝窈蛣┚址健肥纵d姜汁炙、拌炒、先麩炒再酒炒的方法?！侗静菥V目》始載糯米湯浸炒法?！秹凼辣Ｔ分袇⑽迩剀礈卸胖俚呐谥茷椤懊恳粌捎密钕阋诲X鹽一錢水二鐘拌炒此用二錢”。陳嘉謨在《本草蒙筌》提出“鹽炙入腎”的理論，認為鹽屬咸寒之品，咸入腎，寒降火，將杜仲鹽水炙后，鹽能將杜仲的藥力直引下焦，增強補腎強腰的效果。以鹽為輔料的炮制工藝還有拌鹽水砂燙法、炒制期間淋鹽水法、鹽水浸泡后再炒、土炒法、烘干法和微波加熱法?，F(xiàn)代研究表明，鹽改變了植物細胞的通透性，利于有效成分的溶出，并促使在高溫下分解或轉化成更高活性的化合物，鹽炒杜仲的降血壓、鎮(zhèn)靜以及調節(jié)免疫的能力均較生杜仲顯著。杜仲鹽制后主要成分含量發(fā)生變化，桃葉珊瑚苷、綠原酸、京尼平苷、PDG等呈上升趨勢，而杜仲醇、丁香脂素二葡萄糖苷等呈下降趨勢，尚未見報道有新增或消失的成分?！吨袊幍洹?020版一部收載的鹽杜仲炮制工藝為“取杜仲塊或絲，加鹽水拌勻，悶透，置炒制容器內，以文火加熱，炒至斷絲、表面焦黑色，取出，放涼”。姜制法也能夠改變藥性，杜仲的姜制可采用炙、蒸、煮、浸、炒等不同工藝，醫(yī)者用姜汁炒杜仲、川斷酒浸之法治療胎動不安之癥。酥油具甘平之性，可潤五臟，補腎精，酥炙杜仲后可增加杜仲補益精氣的作用，且使杜仲受熱均勻易于斷絲。上述不同杜仲炮制方法有兩個共同點，一是去粗皮剉碎，除去質次無味的木栓層部分外皮，二為借助不同輔料加熱使膠絲斷開后入藥，以利于調配和煎煮。杜仲的炮制工藝因病而異，選取不同輔料、不同工藝單獨或組合炮制，客觀辨析各法優(yōu)劣，結合化學成分的分析和藥理藥效的評價，才能充分發(fā)揮杜仲的獨特效用。

1.2 杜仲性味歸經的本草考證與現(xiàn)代研究

《神農本草經》首次記錄杜仲的藥性：“杜仲，味辛平”?！睹t(yī)別錄》記載：“杜仲味甘，溫，無毒”?！侗静菥V目》則更加全面和系統(tǒng)地記錄了杜仲的藥性：“味辛、平、無毒?！矙嘣弧晨啵?。〔元素曰〕性溫，味辛、甘。氣味俱薄，沉而降，陰也。〔杲曰〕陽也，降也?！埠霉旁弧掣谓洑夥炙幰病薄！独坠谥苏摗分杏涊d杜仲“味辛甘，性溫無毒，入腎經”?！端幤坊x》中杜仲被歸為腎藥一類，按體、色、氣、味、形、性、能、力八款闡釋，“杜仲，屬陰中有微陽，體干，色紫，氣和，味苦云辛、云甘，皆非。性涼云溫，非，能降，力補腰膝，性氣薄而味厚二經。杜仲味苦沉下入腎，……”?！侗静莩缭酚涊d：“杜仲皮色黑而味辛平，稟陽明、少陰金水之精氣”?！侗静萸笳妗穼⒍胖贇w為溫腎補劑，記載：“杜仲（專入肝），甘微溫。以其色紫入肝，為肝經氣藥”?！队耖彼幗狻分杏涊d：“杜仲入足厥陰肝經”。文獻報道杜仲提取物能夠提高雌二醇致腎陽虛小鼠肛溫、睪丸指數(shù)、精囊腺指數(shù)等，此藥理作用可作為杜仲“甘、溫，入肝腎經”的闡釋^［2］。趙曄等建立了分析生物樣本中杜仲有效成分桃葉珊瑚苷的HPLC法，發(fā)現(xiàn)灌胃給予大鼠杜仲提取物后，桃葉珊瑚苷主要分布在腎臟，其次是肝臟、肺、心臟、脾臟和睪丸，此成分的臟器分布與杜仲的歸經相符^［3］。

1.3 杜仲功能主治的本草考證

杜仲是補益肝腎的要劑，補中強志、益精氣、堅筋骨，暖子宮，安胎氣，除陰囊濕癢，止小水夢遺，主治腰脊酸疼、腳膝行痛、陰下濕癢等，久服輕身耐老（見表2）。2020版《中國藥典》記載杜仲性甘、溫，歸肝、腎經，具有補肝腎，強筋骨，安胎的功效。杜仲葉微辛，溫，歸肝、腎經，補肝腎，強筋骨。用于肝腎不足，頭暈目眩，腰膝酸痛，筋骨痿軟^［4］。上述兩種藥材的差異為杜仲葉不具有安胎功效。

1.4 杜仲的化學成分分析

杜仲皮的化學成分有木脂素類、環(huán)烯醚萜類、苯丙素類、黃酮、多糖、氨基酸和微量元素，主要的活性成分有桃葉珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷（Pinoresinoldiglucoside，簡稱PDG）、綠原酸、杜仲醇等（見圖1）。

1.4.1 木脂素類成分分析

20世紀70年代成功研發(fā)的“杜仲剝皮再生技術”取代了伐木取皮技術，第一次剝下的皮稱為原生皮，之后再長出的皮稱為再生皮，再生皮與原生皮是否存在活性成分的差異對藥材的藥效有直接影響。沙振方等創(chuàng)建了測定杜仲木脂素成分PDG的反相高效液相法，首次發(fā)現(xiàn)PDG主要存在于杜仲皮的韌皮部；陜西產杜仲中PDG的含量高于貴州、云南栽培的杜仲^［5］，測出2000年陜西產杜仲中PDG的平均質量分數(shù)為0.368％，6年后測定的原生皮中PDG的平均質量分數(shù)為0.262％，一次再生皮為0.278％，二次再生皮為0.170％，三次再生皮含量為0.062％^［4-6］。此研究結果表明，杜仲經過二次剝皮，再生皮中PDG的含量明顯下降，為指導杜仲的采收提供了重要的科學依據(jù)。Feng等首次采用高速逆流色譜從杜仲粗提物中提取出純度為96.7％的 PDG和純度為95.5％的丁香脂素二葡萄糖苷^［7］。丁香脂素二葡萄糖苷是杜仲另一重要的木脂素成分，對小鼠具有降壓和鎮(zhèn)痛作用，對豚鼠具有局部麻醉作用。

1.4.2 苯丙素類成分分析

《中國藥典》將綠原酸作為杜仲葉的含量測定指標，孫桂梅采用HPLC方法測得陜西產杜仲葉中綠原酸的質量分數(shù)為2.84％^［8］。劉靜研究了杜仲葉中綠原酸提取分離的工業(yè)化生產工藝，最佳生產工藝為75％乙醇超聲提取2次，每次30 min，并用50％乙醇洗脫，測得綠原酸的產率、質量分數(shù)和純度分別為3.52 ％、30.57％、30.24％^［9］。采用50％乙醇超聲提取陜西產杜仲雄花中綠原酸的質量分數(shù)遠遠高于杜仲葉，為7.37％，水提法可使綠原酸提取率高于80％^［10］。

1.4.3 環(huán)烯醚萜苷類成分分析

杜仲成熟種子的種仁中含有豐富的環(huán)烯醚萜苷類成分桃葉珊瑚苷，其也分布于杜仲皮和葉中。1952年，有學者公開了其分子結構，西北大學研發(fā)團隊先后建立了HPLC-UV、HPCL-ELSD方法分析杜仲藥材中桃葉珊瑚苷等成分，發(fā)現(xiàn)陜西產杜仲的皮、葉中桃葉珊瑚苷的質量分數(shù)分別為0.999％、1.031％，杜仲仁中桃葉珊瑚苷的質量分數(shù)可達2.498%～2.98％ ^［11-12］。新鮮杜仲皮被環(huán)割取下后，傳統(tǒng)處理工藝的第一步是將藥材堆積放置使其發(fā)熱，內部水分向外揮散，即“發(fā)汗”，發(fā)汗后其內表皮由黃白色變?yōu)橥梁谏O桂梅等采用HPLC方法考察了不同干燥溫度、干燥時間對杜仲葉和杜仲皮不同類型化學成分的影響，發(fā)現(xiàn)隨著干燥溫度的升高、干燥時間的縮短，杜仲葉中桃葉珊瑚苷和綠原酸的含量顯著增加，60 ℃烘干 200 min杜仲葉中桃葉珊瑚苷和綠原酸含量分別是 40 ℃烘干 16 h 藥材的2.36倍和2.16倍，但高于60 ℃的溫度則會使兩種成分含量下降。杜仲皮在 80 ℃烘干4 h后的桃葉珊瑚苷、綠原酸和PDG含量最高^［13］，該研究結果為杜仲傳統(tǒng)的發(fā)汗工藝賦予了科學解釋，從不同類型化學成分含量變化說明了中藥炮制增效的物質基礎。趙曄等采用差示掃描量熱法和熱重法對桃葉珊瑚苷的熱穩(wěn)定性進行了研究，發(fā)現(xiàn)桃葉珊瑚苷有多晶型現(xiàn)象，且熔融時發(fā)生晶態(tài)變化并伴隨分解，最終獲得了桃葉珊瑚苷的熱力學特征^［14］。桃葉珊瑚苷苷元具有半縮醛結構，結構不穩(wěn)定，極易開環(huán)并發(fā)生分子間聚合，雖有文獻報道采用β-葡萄糖苷酶水解桃葉珊瑚苷獲得桃葉珊瑚苷苷元，但桃葉珊瑚苷及其苷元的立體構型一直未被確定。李楊等首次建立了苦杏仁酶水解桃葉珊瑚苷獲得桃葉珊瑚苷苷元的方法，通過X射線晶體衍射首次測定出桃葉珊瑚苷和苷元的晶體分別為正交晶系和單斜晶系，確定了絕對構型^［15-16］。

杜仲皮、葉、翅果殼都含有豐富的膠狀物質，是優(yōu)良的天然高分子資源。任濤研究了杜仲葉殘渣進行酶法預處理提取杜仲膠的工藝，100 g的杜仲葉殘渣在水浴溫度50 ℃、pH控制在5.5左右、酶解時間4 h，1.6 mg／g酶用量的條件下可得到2.816 g的粗膠量，提高了杜仲葉殘渣的利用率，減少了資源浪費^［17］。

1.5 杜仲的藥理作用

1.5.1 補腎健骨

杜仲皮、葉、枝的水煎液都能夠興奮垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)，增強腎上腺皮質功能^［18］?，F(xiàn)代藥理學研究揭示了杜仲具有增強骨密度^［19］、保肝^［20］、護腎^［21］、激活雌激素受體^［22］、降血壓^［23-24］等藥理作用。西北大學研究團隊研究發(fā)現(xiàn)，杜仲籽粕提取物能夠增強去勢雌性大鼠骨密度和骨生物力學性質，增加成骨細胞數(shù)量，調節(jié)雌激素缺乏狀態(tài)下的免疫功能，并且對于維甲酸導致的骨密度降低也有顯著的防治作用^［25］；桃葉珊瑚苷與杜仲籽粕提取物均能夠促進成骨細胞分化，提高成骨細胞礦化結節(jié)的數(shù)量，促進骨形成。李森等研究認為，杜仲籽總苷顯著性地增加了糖皮質激素所致骨質疏松小鼠血清中堿性磷酸酶的含量^［26］。

1.5.2 調節(jié)血壓

杜仲對血壓具有雙向調節(jié)作用。20世紀70年代，文獻報道從中國產杜仲中分離到PDC，確證了它是杜仲降壓作用的主要有效成分。黃志新等發(fā)現(xiàn)杜仲水提液能夠將腎型高血壓大鼠的血壓從給藥前20 265 Pa（152 mm Hg）降到給藥后的15 999 Pa（120 mm Hg）^［27］。許激揚等發(fā)現(xiàn)杜仲木脂素化合物可舒張去甲腎上腺素預收縮的血管，有一定的內皮依賴性^［28］。Ishimitsu等發(fā)現(xiàn)杜仲葉中的京尼平苷酸能夠降低鹽敏感雄性大鼠的血壓，改善腎血流動力學^［29］。

1.5.3 抗炎鎮(zhèn)痛作用

宋林奇等研究發(fā)現(xiàn)，杜仲籽總苷對二甲苯致小鼠耳腫脹度、角叉菜膠致大鼠的足腫脹具有良好的抗急性炎癥作用，給藥4 h后杜仲籽總苷對耳腫脹度抑制率達到52.24 ％，給藥4 h后能明顯減少足腫脹率。杜仲籽總苷可延長小鼠的熱板痛閾時間，對醋酸引起腹痛的抑制率可達到42.05％，光照甩尾延長率可達到93.77％，證明杜仲籽總苷具有一定抗炎和鎮(zhèn)痛作用^［30-31］。

1.5.4 其他藥理作用

綠原酸能夠刺激中樞神經系統(tǒng)增加白細胞的數(shù)量，桃葉珊瑚苷元及其相應的多聚體具有抗菌作用，也能有效抑制乙型肝炎病毒的DNA復制^［32-33］。李楊發(fā)現(xiàn)桃葉珊瑚苷元對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和沙門氏菌有一定的抗菌活性，抗金黃色葡萄球菌的活性較強^［34］。桃葉珊瑚苷可減輕帕金森病小鼠膠質細胞活化并保護多巴胺能神經元^［35］，杜仲乙醇提取物能夠降低小鼠腎臟葡萄糖轉運體9和尿酸轉運體1的 mRNA水平，降低尿酸^［36］等。

1.5.5 杜仲其他藥用部位的藥理作用

杜仲的不同部位藥理作用交叉， 既有共性， 又有差異。 杜仲葉具有降血糖^［37］、抗腫瘤^［38］作用， 能夠降低高脂血癥倉鼠的血酯和游離脂肪酸水平， 提高高密度脂蛋白和載脂蛋白A-I的水平^［39］。 杜仲雄花粉具有鎮(zhèn)靜催眠^［40］和抗氧化作用， 0.5 mg／mL的杜仲雄花多酚對·OH、O^2-·和DPPH·的清除率分別為72.01％、32.33％、85.33％^［41］。杜仲花粉可減少超氧化物、過氧化物對肝臟造成的損傷^［42］。杜仲雄花醇提物能夠降低氣道變應性炎癥模型小鼠血清卵清蛋白特異性IgE的產生，可下調血清 IL-4 和 IL-13 水平，抑制促炎細胞因子表達，從而減輕氣道變應性炎癥，還可以降低高脂血癥大鼠血清中的血脂水平，具有保護肝臟的潛力^［43］。杜仲翅果果仁可提取杜仲籽油，其含有人體不能合成的必需脂肪酸α-亞麻酸，質量分數(shù)高達50％。西北大學研究團隊對杜仲籽提取油脂后的籽粕進行了化學、藥學和藥理學研究，發(fā)現(xiàn)杜仲籽粕中的環(huán)烯醚萜苷類活性成分含量遠高于杜仲，有良好的藥用價值^［44］。

杜仲的基礎研究推動了杜仲現(xiàn)代制劑的開發(fā)與利用，已上市含杜仲的中成藥品種達220個，其中內科用藥有129種，骨科用藥有21種，婦科用藥有30種，外科用藥有4種，眼科用藥有3種，其他類用藥有33種，涉及近千家企業(yè)。從處方組成看，杜仲中成藥中大復方數(shù)量多，單方制劑僅有全杜仲膠囊，組方在 6 味以下的僅有 7 個品種，如以杜仲葉為原料的杜仲平壓片（膠囊）、強力定眩片等。2023年底，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準杜仲葉為藥食同源材料，可用于食品生產^［45］。

2 秦藥秦艽

秦艽是龍膽科龍膽屬植物秦艽 （Gentiana macrophylla Pall.） 、麻花秦艽 （Gentianastraminea Maxim.） 、粗莖秦艽（Gentianacrassicaulis Duthie.） 或小秦艽（Gentianadahurica Fisch.） 的干燥根，始載于《神農本草經》：“秦艽今出經州、娜州、岐州者良”。由此可知秦艽佳品產自陜西?！侗静菥V目》記載：“秦艽出秦中，以根作羅紋相交者為佳，故名秦艽”。秦艽被1977年版《中國藥典》收載，陜西、甘肅、四川、山西是大葉秦艽的主要產區(qū)^［46］。

2.1 秦艽的本草考證

《神農本草經》載：“秦艽，味苦，平。主治寒熱邪氣，寒濕風痹，肢解痛，下水，利小便……生山谷”。南北朝《本草經集注》對秦艽進行了形態(tài)描述并記載了新產地：“飛烏或是地名，今出甘松、龍洞、蠶陵，長大黃白色為佳。根皆作羅文相交，中多銜土，用之熟破除去”。《新修本草》記載了當時秦艽的產地：“今出涇州、鄜州、岐州者良?！薄侗静輬D經》載：“今河、陜州郡多有之。根土黃色而相交糾，長一尺已來，粗細不等，枝干高五六寸，葉婆娑連莖梗，俱青色，如萵苣葉，六月中開花紫色，似葛花，當月結子。”明代《本草品匯精要》首次對秦艽飲片做出了描述：“【質】形如防風而粗虛【色】土褐”?！侗静菔鲢^元》載：“根長尺余……右列者不堪人藥，令人發(fā)腳氣病也?！薄侗静萸笳妗芬嘌裕骸伴L大黃白左紋者良，右紋者勿用?！薄兜崮媳静荨分星剀闯霈F(xiàn)在金絲接骨草、紫參等的配伍中。

2.2 秦艽的栽培研究

秦艽藥材商品來源有傳統(tǒng)產區(qū)和引種栽培產區(qū)，石張燕等發(fā)現(xiàn)陜西省不同產區(qū)秦艽藥材具有一定差異和遺傳多樣性，栽培秦艽以4年采收最為適宜^［47-48］。張潤研究了大葉秦艽質量形成的內在機制和干燥方法對藥材質量的影響，發(fā)現(xiàn)活性成分的含量變化與基因表達波動具有一定的關聯(lián)性，鹽分脅迫有助于有效成分的積累，采用陰干的方式能最大程度地保留有效成分^［49］。病害的防治是秦艽規(guī)范栽培成功的關鍵，李君通過對陜西省隴縣八渡鎮(zhèn)秦艽規(guī)范化種植基地的秦艽斑枯病的研究，確定斑枯病的病原菌系半知菌亞門絲孢綱絲孢目暗色孢科鏈格孢屬，而優(yōu)質健壯的種苗作種可提高秦艽抗病能力，秋栽有利于秦艽成活和生長，套種或間種玉米等高大作物為遮蔭，可減輕秦艽病害發(fā)生^［50］。

2.3 秦艽的化學成分分離分析

2.3.1 秦艽化學成分的提取分離

西北大學研究團隊對秦艽的化學成分進行了系統(tǒng)研究，陳千良等從陜西產秦艽中分離出5個脂溶性成分^［51］，楊洋從大葉秦艽醇提取物中分離出紅白金花內酯等31個化合物（見表3），化學結構式見圖2，其中12個化合物為首次從大葉秦艽中分離鑒定，分別為：6′-O-乙酰龍膽苦苷、2′-（2，3-二羥基苯甲酰）-龍膽苦苷、6′-O-β-D-葡萄糖基馬錢苷酸、烏蘇醇、山楂酸、1α，2α，3β，24四羥基-12-烯-28-烏蘇酸、硬脂酸、二十一烷酸、棕櫚酸、棕櫚酸乙酯、5-formylisochromen-1-one和原兒茶醛，其中5-formylisochromen-1-one、二十一烷酸和棕櫚酸乙酯為首次從龍膽屬植物中分離鑒定^［52］。鄭姜彬對比了青海產麻花秦艽與陜西產大葉秦艽的化學成分差異，發(fā)現(xiàn)麻花秦艽中的5個含量較高的化合物β-谷甾醇、櫟癭酸、胡蘿卜苷、齊墩果酸和龍膽苦苷與大葉秦艽相同，其中櫟癭酸為首次從麻花秦艽中獲得^［53］。

龍膽苦苷屬于裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷類成分，在秦艽中的質量分數(shù)為7 ％～18 ％^［54］，通常采取水煎法提取。趙勇等采用正交試驗法考察了微波輸出功率、藥材粒徑、浸出時間3個因素對提取效率的影響，優(yōu)選出龍膽苦苷的最佳浸出方案：采用微波技術，輸出功率720 W，對380 μm秦艽粉浸出3 min;微波浸提法效率明顯優(yōu)于常規(guī)水煎法^［55］。張雅惠等從16種不同類型的大孔吸附樹脂中優(yōu)選出HPD-100型大孔吸附樹脂更適合秦艽中龍膽苦苷的提取，提取物中龍膽苦苷質量分數(shù)達到73.25 ％^［56］。最新文獻報道從大葉秦艽的70％乙醇提取物中分離得到13個化合物，其中9個化合物為首次從秦艽和龍膽屬中分離得到，包括macrophylloside G、（+）-medicarpin、liquiritigenin、（3R）-sativanone、（3R）-3′-O-methylviolanone、4，2′，4′-trihydroxychalcone、latifolin、6α-hydroxycyclonerolidol和ethyl linoleate，macrophylloside G為新的苯并吡喃糖苷類化合物^［57］。

秦艽地上部分亦含有大量龍膽苦苷，皇甫澤坤等采用高速逆流色譜法從秦艽地上部分粗提物中分離得到純度94.0 ％以上的龍膽苦苷^［58］。趙勇等篩選出D-101型大孔吸附樹脂分離龍膽苦苷的最佳工藝條件和參數(shù)：吸附流速2 BV／h，上柱液pH值3.5～5;洗脫流速1 BV／h，洗脫溶劑分別為蒸餾水、25 ％乙醇水，洗脫劑用量分別為4 BV／批^［59］。

大葉秦艽和麻花秦艽的化學成分相近，均含有落干酸、6′-氧β-D-葡萄糖基龍膽苦苷、獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、獐牙菜苷、異葒草素-4′-氧葡萄糖苷、異葒草素和牡荊素8種化學成分，為兩種來源植物的入藥應用提供基礎^［60］。

2.3.2 秦艽的含量測定和質量控制

郝保華等采用HPLC法測定出隴縣栽培的兩年生秦艽龍膽苦苷的質量分數(shù)非常高，為13.5％；超聲有助于提升浸出率^［61］；秦艽莖中龍膽苦苷含量最高，花次之，葉最少，整個地上部分龍膽苦苷的質量分數(shù)達到了2.19 ％^［62］。鄭姜彬等采用HPLC-ELSD測定了8批麻花秦艽藥材中齊墩果酸、胡蘿卜苷、櫟癭酸及β-谷甾醇等脂溶性成分含量，櫟癭酸質量分數(shù)可達4.71 mg／g，其余成分平均質量分數(shù)約為0.78 mg／g^［63］。高娟等比較了不同的烘干溫度和炮制方法對龍膽苦苷含量的影響，發(fā)現(xiàn)烘干溫度為100 ℃時藥材中龍膽苦苷質量分數(shù)最高，為8.55％^［64］;清炒品中龍膽苦苷質量分數(shù)為7.83％，奶制后最低，僅為0.82％^［65］。楊洋等研究發(fā)現(xiàn)，80％乙醇對龍膽苦苷、落干酸、獐牙菜苦苷3種成分的提取效率均高于水提取，為陜西秦艽藥材中活性成分的研究和應用提供參考^［66］。Su等建立了秦艽HPLC指紋圖譜，采用LC-ESI-TOF-MS鑒定了指紋圖譜的色譜峰，可用于對秦艽的品質鑒定和綜合評價^［67］。賈娜等采用HPLC法對不同產地麻花秦艽進行特征圖譜研究，建立了麻花秦艽中落干酸和龍膽苦苷的含量測定方法^［68］。郜盡等建立了RP-HPLC法測定血清中龍膽苦苷的含量^［69］。馮英菊等研究報道，龍膽苦苷給大鼠肌注后在體內分布快速，在大多數(shù)組織內3.5 min即達到較高濃度，腎臟分布最多，未見蓄積^［70］;龍膽苦苷在靜脈注射給予Beagle犬后體內的動力學過程表現(xiàn)為一房室模型，在體內不易蓄積^［71］。

2.4 秦艽的藥理作用

趙文娜等研究發(fā)現(xiàn)，龍膽苦苷能修復2，4，6-三硝基苯磺酸乙醇溶液誘導的小鼠結腸損傷和乙醇誘導的小鼠胃黏膜損傷^［72-73］，其作用機制為通過抗氧化和抗炎作用上調熱休克蛋白-70水平，使表皮生長因子和血管內皮生長因子水平正?；ｊ惱椎妊芯堪l(fā)現(xiàn)，龍膽苦苷對熱和化學刺激引起的疼痛反應有明顯的鎮(zhèn)痛作用，一定程度抑制急、慢性炎癥反應^［74］。龍膽苦苷可明顯降低多種急性肝損傷和慢性肝損傷動物的血清轉氨酶，減輕肝組織的片狀壞死、腫脹及脂肪變性，促進肝臟的蛋白質合成^［75］。侯潔文等報道，龍膽總苷具有提高大鼠胃排空活動、促進小腸推進活動、促進胃液分泌、提高胃蛋白酶活性及增加胃蛋白酶排出量等作用^［76］。

3 秦藥盾葉薯蕷

盾葉薯蕷（Diosoreazingberensis C. H. Wright），又名黃姜、黃連參、地黃姜、野洋姜，是薯蕷科薯蕷屬（Dioscorea）多年生植物， 是中國特有物種，陜西是道地產區(qū)。 盾葉薯蕷以根莖入藥， 性涼、味苦、微甘， 具有清肺止咳、利濕通淋、通經止絡和解毒消腫等功效， 用于化膿性皮膚感染、肺熱咳嗽、蜂蟄等癥，還具有抗腫瘤、抗心肌缺血、降血脂等作用。

3.1 黃姜的本草考證

早在2000多年前，人們就將黃姜當作食材，最早記載于《山海經》中，“景山、北望少澤，其中多薯蕷”。其后在《神農本草經》《圖經本草》《求薯蕷苗》《種山藥》《本草綱目》等均有記錄。黃姜主治癰癤早期未破損者。取黃姜根莖（鮮品）二至三兩，磨成粉，加適量凡士林攪拌調勻，每日一次外敷患處。也可與菊葉、次黃連或苦參適量，一起搗碎外敷?！吨腥A本草》中記載了黃姜的植物學形態(tài)特征、生成環(huán)境和功能主治：“‘火頭根’異名枕頭根、黃姜等。纏繞草質藤本。根莖橫生，近圓柱形，指狀或不規(guī)則分枝，外皮棕褐色（新鮮），斷面黃色。單葉互生;葉柄盾狀著生;葉片厚紙質，三角狀卵形、心形或劍形?；痤^根喜溫暖濕潤;對土質要求特別高，一般以砂質土為適宜。根莖富含薯蕷皂苷元”?！逗纤幬镏尽分杏涊d用盾葉薯蕷（鮮品）的根莖，配上菊葉、苦參搗爛外敷治療瘡癤腫痛;用盾葉薯蕷根狀莖泡酒，早晚服一小杯治療老年風濕腰痛?！端拇ㄖ兴幹荆?982年版）》中有用盾葉薯蕷、木通、滑石、車前草、馬齒莧一起煎水內服治療泌尿道感染?！度f縣中草藥》中有用盾葉薯蕷、紅花，赤芍泡酒服治療跌打損傷^［77］。

3.2 黃姜的化學成分分析

黃姜是提取薯蕷皂素合成多種甾體激素的重要植物原料。西北大學研究團隊孫文基等人自20世紀末開始對黃姜的質量控制、活性成分和藥效作用進行了系統(tǒng)研究。昝麗霞從黃姜的根莖中分離得到了甾體皂苷成分黃姜素A、盾葉新苷和薯蕷皂苷^［78］。王銀紅首次從黃姜中分離出β-胡蘿卜苷和一個新化合物——黃姜素B^［79］。孟美佳從黃姜中分離純化獲得了黃姜素A^［80］。張新新等基于甾體皂苷對照的質譜裂解規(guī)律特點，通過HPLC-Q／TOF-MS／MS表征了黃姜中56個甾體皂苷化學成分。從黃姜根莖中分離得到了20個甾體皂苷成分，其中9個新化合物（見圖3）^［81-84］?？蛋埖炔捎帽訏呙璺y定黃姜中盾葉新苷和薯蕷皂苷的含量^［85-86］，白曉君等采用HPLC-ELSD測定了黃姜素A的含量^［87］，張新新等建立了同時測定黃姜中黃姜素A、盾葉新苷、三角葉薯蕷皂苷、薯蕷皂苷及纖細皂苷的HPLC-ELSD方法及指紋圖譜^［88-89］。

3.3 黃姜的藥理作用

Wang等對比了黃姜素A、黃姜素B、薯蕷皂苷、纖細皂苷、盾葉新苷、β-胡蘿卜苷體外舒張血管的活性，發(fā)現(xiàn)黃姜素A對離體血管的舒張率最高，為35.4％±9.2％^［90］。張新新等評價了黃姜對于大鼠腦缺血再灌注損傷（Cerebral ischemia reperfusion，簡稱I／R）的治療作用。黃姜甾體皂苷能夠顯著降低模型大鼠的死亡率、大鼠神經功能評分、腦梗死面積和腦組織水腫，呈現(xiàn)劑量依賴效應。黃姜甾體皂苷恢復了大腦海馬區(qū)和皮層區(qū)CA1神經細胞的形態(tài)和數(shù)量，抑制AQP-4蛋白表達，調節(jié)缺血病灶區(qū)域氧化應激失衡和炎癥級聯(lián)反應恢復，顯著降低SOD、CAT、MDA、NO和iNOS的異常表達，抑制促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α及促進抑炎因子IL-10的表達。黃姜甾體皂苷還能夠通過抑制NF-κB和ERK1／2信號通路，下調Caspase-3和Bax／Bcl-2表達，抑制神經細胞發(fā)生凋亡作用^［91-92］。通過鳥槍法蛋白質組學從大鼠右側腦組織中共鑒定出5 043個蛋白，其中418個差異蛋白。與假手術組比較，組中發(fā)現(xiàn)了325個差異蛋白，包括189個上調蛋白和136個下調蛋白。 與模型組比較， 從薯蕷皂苷元干預治療的腦缺血再灌注組織中發(fā)現(xiàn)了151個差異蛋白， 包括80個上調蛋白和71個下調蛋白， 通過GO和KEGG注釋分析， 差異蛋白主要參與炎癥應答、自噬反應、能量代謝異常等生物學過程。 薯蕷皂苷元可能的作用機制如圖4所示^［93］。 采用缺氧缺糖再灌注方法建立PC12細胞缺氧再灌注損傷（I／R）模型， 從黃姜中獲得的新化合物Dioscin A、Dioscin B和Dioscin G抗I／R活性較優(yōu)， 緩解了I／R對PC12細胞增殖的抑制作用（見圖5），同時還能夠抑制NF-κB蛋白的表達及其下游TNF-α和IL-6因子的釋放，證明了黃姜甾體皂苷成分激活上游AMPK表達調節(jié)I／R能量代謝紊亂的可行性^［94］（見圖5）。

注：DIO為薯蕷皂苷元；I/R為腦缺血再灌注損傷；Mitochondrial為線粒體；Oxidative stress reaction為氧化應激反應；NF-κB inflammatory signaling pathway為NF-κB炎癥因子信號通路；IκBα degradation為IκBα降解；Autophagic response為自噬反應；Autophagosome為自噬體；BICD2：Bicaudal d2; HNRNPK為異質核糖核蛋白K； PPM1K為1K蛋白磷酸酶；ARL2BP為ADP核糖基化因子樣2結合蛋白；HIKESHI為熱休克蛋白核輸入因子；STAT2為信號傳導轉錄激活因子2；STAT3為信號轉導與轉錄激活子3；HSP70為熱休克蛋白70；TNFAIP8為腫瘤壞死因子α引導蛋白8；CPT1A為肉毒堿棕櫚?；D移酶1A重組蛋白；GGCT為γ谷氨酰環(huán)化轉移酶重組蛋白；CEP41為中心體蛋白41； HIF1α為低氧誘導因子-1；EIF2AK2為真核翻譯啟動因子2α激酶；EPG5為異位P-顆粒自噬蛋白5同源物; EMC6為內質網膜蛋白復合物亞基6。

4 結語與展望

杜仲、秦艽、盾葉薯蕷作為秦巴特色藥材，也是中國重要、常用的中藥材，其藥用歷史悠久。秦巴特色中藥材的基礎研究離不開科學的研究思路、方法與技術，攻克新藥精準發(fā)現(xiàn)、全面評價與高效制備的難題是新藥創(chuàng)智創(chuàng)新的關鍵。經過幾十年的探索與積淀，西北大學科研團隊傳承精華，提出了“分子中藥學”、“良關系”配伍研究新思路;守正創(chuàng)新，首創(chuàng)多組學技術間因果時空傳遞“泛組學”研究方法，確定了秦巴特色中藥材及其復方的核心效應物質及作用機制;科技賦能，基于“泛組學”辨識的中藥效應分子和功效解析，提出了新藥物分子設計“合策略”;師法自然，在多個新藥研制中實踐了上述思路、方法與技術（見圖6）。研道地藥材，做地道研者，秦巴大地孕育的優(yōu)質藥用植物生生不息，科學有效的利用開發(fā)，必能做出安全優(yōu)越、功效優(yōu)異、可控優(yōu)質、可及優(yōu)渥、成藥優(yōu)秀的創(chuàng)新中國藥！

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（編 輯 雷雁林）