痤瘡發(fā)病機(jī)制及治療方法的研究進(jìn)展

[摘 要] 痤瘡屬于一種因毛囊皮脂腺單位病變所致的皮膚疾病，青少年為高發(fā)群體，主要臨床表現(xiàn)為炎癥病變、結(jié)節(jié)、丘疹、膿包等，面部、背部、胸部等為其主要發(fā)病區(qū)域?，F(xiàn)階段，臨床尚未具體明確青少年痤瘡的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為雄激素亢奮、痤瘡丙酸桿菌（P.acnes）定植、皮脂分泌異常、炎癥反應(yīng)等因素均可能誘發(fā)該病。痤瘡的治療方案多樣，包括藥膏、口服藥物、物理療法等，但療效不一。隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，在青少年群體痤瘡發(fā)病機(jī)制、治療方法等方面研究均取得長足進(jìn)展。本文就青少年痤瘡的發(fā)病機(jī)制及治療方法展開綜述。

[關(guān)鍵詞] 青少年痤瘡；發(fā)病機(jī)制；雄激素亢奮；炎癥反應(yīng)；物理療法

[中圖分類號(hào)] R758.73+3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1004-4949（2024）04-0192-04

Research Progress on Pathogenesis and Treatment of Acne

WANG Chen-jun

（Department of Dermatology and Venereology， Shannan People’s Hospital， Shannan 856000， Tibet， China）

[Abstract] Acne is a kind of skin disease caused by the lesions of hair follicle sebaceous gland units， and teenagers are the high incidence group. The main clinical manifestations are inflammatory lesions， nodules， papules， pustules， etc.， and the face， back and chest are the main areas of onset. At present， the pathogenesis of adolescent acne has not been specifically defined in clinic. It is generally believed that hyperandrogen， colonization of propionibacterium acnes （P.acnes）， abnormal sebum secretion， inflammation and other factors may induce the disease. Treatment options for acne are varied， including ointments， oral medications， physical therapy， etc.， but the effectiveness is mixed. With the continuous development of medical technology， certain breakthroughs have been made in the pathogenesis and treatment methods of adolescent acne. This article reviews the pathogenesis and treatment methods of adolescent acne.

[Key words] Adolescent acne； Pathogenesis； Hyperandrogen； Inflammatory response； Physical therapy

青少年時(shí)期男性的痤瘡患病率較女性高，臨床癥狀多樣化，面部為主要發(fā)病區(qū)域，其次為胸背部，給患者日常活動(dòng)、社交帶來極大負(fù)面影響，甚至?xí)绊懬嗌倌晷睦斫】?。痤瘡發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，具有病程久、復(fù)發(fā)率高、難治愈等特點(diǎn)，若未得到及時(shí)治療，可能會(huì)遺留瘢痕，嚴(yán)重影響患者生理、心理健康。臨床依據(jù)皮損狀況可將痤瘡分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，外涂藥物、口服藥物及物理治療均為常用的治療方法。盡早明確患者發(fā)病原因，對指導(dǎo)臨床制定有效、安全的治療方法具有重要意義。鑒于此，本文對青少年痤瘡的發(fā)病機(jī)制、治療方法進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 雄激素異常 在青少年時(shí)期，雄激素表達(dá)多為亢奮狀態(tài)，5α-還原酶能夠作用于雄激素，使其轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（DHT），而DHT是誘發(fā)皮脂過度增生的關(guān)鍵因素[1]。DHT可通過結(jié)合皮脂腺細(xì)胞中受體，導(dǎo)致皮脂大量分泌，最終形成皮脂增生；同時(shí)，DHT還可刺激皮膚細(xì)胞中游離脂肪酸、核蛋白等物質(zhì)生成，進(jìn)而導(dǎo)致皮脂及毛囊逐漸角化，大量皮脂堵塞在皮膚細(xì)胞內(nèi)，無法排泄，最終誘發(fā)痤瘡[2]。相比男性，女性雄激素表達(dá)水平較低，故男性癥狀更為嚴(yán)重，但女性患者在月經(jīng)期前雄激素呈高表達(dá)，進(jìn)而加重或誘發(fā)痤瘡。1941年，國外學(xué)者在研究中首次提出[3]，雄激素為痤瘡的誘發(fā)原因，雄激素主要源于腎上腺、性腺系統(tǒng)，其在皮脂釋放、皮脂腺發(fā)育中具有重要調(diào)節(jié)作用，因此認(rèn)為其對痤瘡的發(fā)生及發(fā)展具有促進(jìn)作用。另外，雄激素能夠在一定程度上調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制免疫反應(yīng)。但有關(guān)青少年痤瘡患者雄激素能夠通過抑制免疫反應(yīng)這一途徑導(dǎo)致痤瘡發(fā)生還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 皮脂腺大量分泌 皮脂過度分泌為痤瘡的重要誘發(fā)因素之一。亞油酸（LA）主要存在于機(jī)體表皮細(xì)胞中，屬于一種脂肪飽和酸（EFA），有助于促進(jìn)神經(jīng)酰胺前體合成，進(jìn)而保護(hù)皮膚屏障功能，同時(shí)也是細(xì)胞間質(zhì)復(fù)合物組成的重要物質(zhì)[4]。而皮脂釋放增加會(huì)直接降低LA水平，故上皮細(xì)胞因缺乏LA導(dǎo)致屏障功能受損，逐漸發(fā)生角化現(xiàn)象，最終形成丘疹、結(jié)節(jié)等痤瘡癥狀[5]。另外，皮脂成分中的角鯊烯在屏障功能正常狀態(tài)下多呈油狀，一旦接觸空氣后則會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)轲ば砸后w，無法自主排出毛囊口，從而增加痤瘡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 炎癥反應(yīng) 痤瘡的本質(zhì)即為一種炎性疾病，但炎癥反應(yīng)發(fā)生在粉刺形成、毛囊口角化之前，為皮膚損傷的最早時(shí)間，且貫穿疾病發(fā)生與發(fā)展全過程[6]。相關(guān)研究證實(shí)[7]，多種炎性細(xì)胞因子均可參與到痤瘡發(fā)病過程，常見的如白介素1α（IL-1α）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤細(xì)胞壞死因子-α（TNF-α）等，以上因子均屬于促炎因子，高表達(dá)時(shí)會(huì)導(dǎo)致毛囊口角化嚴(yán)重及痤瘡炎癥損傷。另外，痤瘡丙酸桿菌（P.acnes）屬于革蘭氏陽性菌，為毛囊微生物群內(nèi)優(yōu)勢菌群，已有研究證實(shí)[8]，P.acnes大量繁殖與痤瘡發(fā)生存在密切聯(lián)系。P.acnes大量繁殖后會(huì)刺激濾泡及其周圍組織分泌IL-6、IL-8，同時(shí)激活單核細(xì)胞，通過依賴Toll樣受體（TLRs）方式釋放TNF-α及趨化因子，最終導(dǎo)致痤瘡炎癥病變加重。并且定植在皮脂腺內(nèi)的P.acnes會(huì)分泌大量酶類，能夠?qū)⑵ぶ腥８视头纸鉃橛坞x脂肪酸刺激毛囊，不僅會(huì)加重炎癥反應(yīng)，損傷皮脂腺，還會(huì)導(dǎo)致皮脂腺嚴(yán)重角化及皮脂增生，進(jìn)而影響皮脂排泄，加速痤瘡形成[9]。

1.4 其他 除了上述陳列因素以外，相關(guān)研究還表明[10]，遺傳、精神心理壓力、免疫和環(huán)境等因素也會(huì)導(dǎo)致痤瘡發(fā)生或者加重痤瘡病情。

2 治療方法

2.1 藥物治療

2.1.1抗雄激素藥物 抗雄激素為治療痤瘡的重要靶點(diǎn)之一，螺內(nèi)酯、非那雄胺、氟他胺等均為常見的抗雄激素藥物，其中螺內(nèi)酯在臨床應(yīng)用較為廣泛。Roberts EE等[11]研究中選取80例青少年女性痤瘡患者，結(jié)果顯示80例患者經(jīng)螺內(nèi)酯治療后有22.5%患者完全緩解，80%患者改善，且副作用較輕，耐受性高，有望成為抗生素治療的安全替代品。螺內(nèi)酯治療痤瘡的主要作用機(jī)制為通過損傷性腺及腎上腺，降低雄激素生成酶活性，進(jìn)而抑制雄激素分泌[12]。另外，螺內(nèi)酯還屬于DHT受體競爭抑制劑，服用后在機(jī)體內(nèi)可顯著抑制DHT與雄激素受體結(jié)合，進(jìn)而阻斷睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)镈HT的通路，有助于減少皮脂分泌，達(dá)到治療的目的[13]。

2.1.2抗生素 P.acnes作為痤瘡發(fā)生的高危因素，故采用抗生素治療具有重要意義。自20世紀(jì)70年代，其抗生素的耐藥性呈上升趨勢，經(jīng)臨床管控后，近10年有所好轉(zhuǎn)，但依然是臨床用藥高度關(guān)注的問題[14]?，F(xiàn)階段，對于抗生素耐藥性的大部分建議主要以專家共識(shí)為基礎(chǔ)，存在一定武斷性，尚無有力的科學(xué)實(shí)驗(yàn)支持，故國外學(xué)者傾向于在使用抗生素之前加用非抗菌藥物治療，如維A酸、過氧化苯甲酰等[15]。Han JJ等[16]研究中也不建議單獨(dú)口服抗生素治療，認(rèn)為應(yīng)選取耐藥性較低的藥物聯(lián)合治療。陸曉君等[17]研究結(jié)果顯示，多西環(huán)素口服+異維A酸點(diǎn)涂治療的研究組總有效率為96.77%，高于異維A酸點(diǎn)涂治療的對照組（70.97%），IL-8、白介素4（IL-4）、可溶性白介素2（IL-2）受體水平低于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率（16.13%）低于對照組（19.35%），證實(shí)多西環(huán)素聯(lián)合異維A酸治療痤瘡患者療效優(yōu)于多西環(huán)素單獨(dú)治療，且安全性更高，其原因主要與兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可在一定程度上降低P.acnes耐藥性有關(guān)，同時(shí)增強(qiáng)抗菌消炎作用，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，有助于提升療效。

2.1.3外用維A酸 維A酸藥物已發(fā)展至第三代，其中第一代（全反式維A酸）與第三代（阿達(dá)帕林）均適用于外用局部給藥治療輕度痤瘡，聯(lián)合方案還可治療中度患者。維A酸乳膏為常用的全反式維A酸藥物，具有溶解角質(zhì)作用，可加速上皮細(xì)胞分化速度，抑制皮脂釋放，同時(shí)還具有一定抗炎作用，治療輕度患者效果較為明顯[18]。阿達(dá)帕林凝膠屬于第三代維A酸藥物，因其療效更好、安全性更高，已逐漸取代第一代藥物，且適用于輕度、中度患者。王鴻飛[19]對上述兩種藥物治療痤瘡療效進(jìn)行對比，結(jié)果顯示研究組（阿達(dá)帕林凝膠治療）總有效率為95.38%，高于對照組（維A酸乳膏治療）的78.46%，且不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率（7.69%、3.08%）均低于對照組（24.54%、20.00%），證實(shí)阿達(dá)帕林凝膠有效性及安全性均優(yōu)于維A酸乳膏。國外已有研究證實(shí)[20]，維A酸治療痤瘡患者可明顯改善色素沉著，且安全性較高，建議若無藥物禁忌證，應(yīng)盡早采納該藥物治療，可聯(lián)用保濕劑減少皮膚刺激。

2.1.4口服異維A酸 異維A酸已被臨床廣泛用于治療痤瘡，可有效預(yù)防瘢痕增生，已成為治療中重度痤瘡患者的首選藥物，推薦初始劑量為0.25～0.5 mg/（kg？d），后續(xù)可根據(jù)療效及耐受度進(jìn)行調(diào)整，治療周期取決于皮損改善狀況，一般不少于4個(gè)月。蔣詩雨等[21]研究結(jié)果顯示，異維A酸治療61例中重度痤瘡患者隨訪1年后均未復(fù)發(fā)，但會(huì)在一定程度上影響糖脂代謝水平。究其原因?yàn)椋惥SA酸結(jié)構(gòu)極似維生素A，主要成分為13-順式維A酸，能夠抑制皮脂活性，提升皮脂LA水平，進(jìn)而減少皮脂釋放，延緩上皮細(xì)胞角化，改善丘疹、結(jié)節(jié)、膿包等癥狀[22]。并且該藥物還可在一定程度上減少P.acnes數(shù)量，從而減輕炎癥反應(yīng)，有助于控制病情發(fā)展，但其對菌種本身無明顯作用。針對該藥物治療期間會(huì)引起多種不良反應(yīng)這方面，盧改會(huì)等[23]研究提出采用中西醫(yī)聯(lián)合治療方案，結(jié)果顯示治療2周、4周、8周后，觀察組（暢樞湯+異維A酸治療）療效高于對照組（異維A酸治療），且觀察組痤瘡嚴(yán)重程度（EGSS）、痤瘡瘢痕評(píng)分（ECCA）評(píng)分均低于對照組，另觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，表明暢樞湯有助于提高異維A酸安全性。因此，建議臨床針對用藥安全性這一方面，可采用異維A酸聯(lián)合治療方案以提高安全性。

2.2 物理治療

2.2.1紅藍(lán)光治療 趙麗陽[24]研究顯示，觀察組（阿達(dá)帕林+紅藍(lán)光）總有效率（96.43%）優(yōu)于對照組（76.79%），臨床癥狀積分低于對照組，且觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（7.14%）與對照組（8.93）無明顯差異，表明紅藍(lán)光治療中重度痤瘡患者可提高療效，緩解癥狀，且安全性較高。分析其原因在于，P.acnes為痤瘡高危因素，其定植后能夠生成卟啉，而藍(lán)光照射可通過刺激卟啉損壞細(xì)胞膜，促使細(xì)胞凋亡，并且藍(lán)光照射24 h后可顯著減少P.acnes數(shù)量，治療2～3次后P.acnes繁殖能力明顯下降[25]。紅光對卟啉的影響相對較小，但其穿透性更強(qiáng)，可直達(dá)皮脂腺層，甚至更深層次，進(jìn)而抑制P.acnes繁殖。因此，紅藍(lán)光共同治療該病可實(shí)現(xiàn)取長補(bǔ)短，提升治療效果。

2.2.2微針治療 皮膚針刺屬于一種物理療法，臨床也稱為膠原誘導(dǎo)治療，已被廣泛用于治療痤瘡疤痕患者。隨著微創(chuàng)技術(shù)不斷發(fā)展，微針技術(shù)日益成熟，治療方法為使用無菌微針多次穿刺皮膚，達(dá)到損壞疤痕組織內(nèi)的真皮膠原蛋白。并且將微針與藥物、富血小板血漿、激光等技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，療效更為顯著。Sitohang IBS等[26]研究證實(shí)，微針作為單一療法或聯(lián)合其他治療方法治療痤瘡疤痕均有良好的效果，并且治療后無明顯不良反應(yīng)。因此，微針可作為治療痤瘡患者的有效方案。張鳳等[27]研究顯示，在異維A酸治療基礎(chǔ)上加用微針治療療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用異維A酸治療，同時(shí)滿意度也有所提升。

3 總結(jié)

痤瘡的發(fā)病機(jī)制主要與雄激素過度分泌、P.acnes定植、皮脂腺大量分泌、炎癥反應(yīng)有關(guān)。目前，藥膏、口服藥物、物理療法等均為臨床治療痤瘡的有效方法，其中外用藥膏主要適用于輕度患者，對于中重度患者需聯(lián)合其他方法治療?？诜幬铩⑽锢懑煼捌渎?lián)合治療方案為治療中重度患者的一線方案，對于不同病情的患者，臨床應(yīng)依據(jù)患者實(shí)際情況制定相應(yīng)方案，以取得理想的治療效果。因此，臨床在治療痤瘡患者時(shí)，建議依據(jù)其病因、病情嚴(yán)重分級(jí)狀況選取科學(xué)的治療方法，以提升療效，減少不良反應(yīng)發(fā)生為主要目的，同時(shí)需注意藥物間相互作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]熊瑛，孫樂棟，陳婷，等.雄激素介導(dǎo)的自噬對痤瘡皮脂分泌的影響[J].中國臨床研究， 2019， 32（8）：1063-1065.

[2]賈仁川，林景榮.雄激素在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用及治療應(yīng)用[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2023，37（5）：503-508.

[3]Hamilton JB.Male hormone substance aprime factor inacne[J].Endocrinol Metab，1941，7（1）：507-592.

[4]Clayton RW，Langan EA，Ansell DM，et al.Neuroendocrinology and neurobiology of sebaceous glands[J].Biol Rev Camb Philos Soc，2020，95（3）：592-624.

[5]焦林君，張超，商進(jìn).光動(dòng)力療法對中重度痤瘡患者Toll樣受體及皮脂腺分泌的影響[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2021，35（8）：861-868.

[6]Dréno B，Dagnelie MA，Khammari A，et al.The Skin Microbiome：A New Actor in Inflammatory Acne[J].Am J Clin Dermatol，2020，21（Suppl 1）：18-24.

[7]湯慧娟，陳潔，劉景河，等.痤瘡患者外周血IL-17、TNF-α及Th22細(xì)胞水平與痤瘡嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究[J].河北醫(yī)藥，2023，45（7）：1023-1026.

[8]郎德休，廖勇，楊蓉婭.痤瘡丙酸桿菌的新命名及其與尋常痤瘡的相關(guān)性[J].中華皮膚科雜志，2020，53（5）：394-397.

[9]Boyanova L.Cutibacterium acnes （formerly Propionibacterium acnes）：friend or foe？[J].Future Microbiol，2023，18：235-244.

[10]Kurokawa I，Nakase K.Recent advances in understanding and managing acne[J].F1000Res，2020，9：F1000 Faculty Rev-792.

[11]Roberts EE，Nowsheen S，Davis DMR，et al.Use of spironolactone to treat acne in adolescent females[J]. Pediatr Dermatol，2021，38（1）：72-76.

[12]隋欣蕙.探討螺內(nèi)酯聯(lián)合異維A酸軟膠囊用于中重度痤瘡的臨床療效[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2021，16（4）：171-173.

[13]Ayatollahi A，Samadi A，Bahmanjahromi A，et al. Efficacy and safety of topical spironolactone 5% cream in the treatment of acne：a pilot study[J].Health Sci Rep，2021，4（3）：e317.

[14]Dessinioti C，Katsambas A.Antibiotics and Antimicrobial Resistance in Acne：Epidemiological Trends and Clinical Practice Considerations[J].Yale J Biol Med，2022，95（4）：429- 443.

[15]Aslan Kayiran M，Karadag AS，Al-Khuzaei S，et al.Antibiotic Resistance in Acne：Mechanisms，Complications and Management[J].Am J Clin Dermatol，2020，21（6）：813-819.

[16]Han JJ，F(xiàn)aletsky A，Barbieri JS，et al.New Acne Therapies and Updates on Use of Spironolactone and Isotretinoin：A Narrative Review[J].Dermatol Ther（Heidelb），2021，11（1）：79-91.

[17]陸曉君，施林林，高遠(yuǎn)，等.口服多西環(huán)素及外用異維A酸治療痤瘡的療效觀察及機(jī)制研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2020，19（4）：353-355.

[18]Kontzias C，Zaino M，F(xiàn)eldman SR.Tretinoin 0.1% and Benzoyl Peroxide 3% Cream for the Treatment of Facial Acne Vulgaris[J].Ann Pharmacother，2023，57（9）：1088-1093.

[19]王鴻飛.阿達(dá)帕林凝膠與維A酸乳膏治療痤瘡的療效對比[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2021，16（28）：153-155.

[20]Callender V D，Baldwin H，Cook-Bolden F E，et al. Effects of Topical retinoids on acne and post-in‐flammatory hyperpigmentation in patients with skin of color：a clinical review and implications for practice[J].Am J Clin Dermatol，2022，23（1）：69-81.

[21]蔣詩雨，譚小琦，李旭林，等.異維A酸對中重度痤瘡患者遠(yuǎn)期療效及糖脂代謝的影響[J].四川醫(yī)學(xué)，2022，43（11）：6-11.

[22]張大維，路永紅，陳濤，等.異維A酸對痤瘡丙酸桿菌體外抗菌活性及機(jī)制探討[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2021，35（6）：612-618.

[23]盧改會(huì)，李濤，朱克彬，等.暢樞湯對異維A酸治療中重度痤瘡的“減毒增效”作用[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2021，35（11）：1289-1294.

[24]趙麗陽.紅藍(lán)光聯(lián)合阿達(dá)帕林對中、重度痤瘡患者的臨床療效及心理狀態(tài)的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2022，49（1）：134-136.

[25]Zdrada J，Stolecka-Warzecha A，Odrzywo？ek W，et al.The use of light in the treatment of acne vulgaris-a review[J].J Cosmet Dermatol，2021，20（12）：3788-3792.

[26]Sitohang IBS，Sirait SAP，Suryanegara J.Microneedling in the treatment of atrophic scars：a systematic review of randomised controlled trials[J].Int Wound J，2021，18（5）：577-585.

[27]張鳳，曠旭，曹孟祥.單針黃金微針聯(lián)合異維A酸膠囊治療中重度痤瘡的療效觀察[J].貴州醫(yī)藥，2021，45（9）：1412-1413.

收稿日期：2023-11-10 編輯：周思雨