龐國明,李惠林,張 侗,李 霄,南鳳尾,婁 靜,李鵬輝,錢 瑩,董世旭

(1.開封市中醫(yī)院,河南 開封 475000; 2.深圳市中醫(yī)院,廣東 深圳 518000; 3.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000; 4.北京大學基礎醫(yī)學院中西醫(yī)結合學系 北京 100000)

肥胖是以體質量超過一定范圍、體型肥胖為主癥的代謝性疾病,伴有頭昏乏力、神疲懶言、少動氣短等癥狀,是發(fā)生諸多疾病的基礎。單純性(體質性)肥胖、代謝綜合征等均屬中醫(yī)學“肥胖”范疇[1]。身體質量指數(shù)(body mass index,BMI)是診斷肥胖的常用指標,中國成人超重和肥胖的臨界值分別為24.0 kg/m2和28.0 kg/m2。近30年來,肥胖癥患病率呈快速上升趨勢。中國是肥胖人口數(shù)量增長最快的國家之一,《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020年)》數(shù)據顯示:中國成人(≥18歲)的超重比例為34.3%,肥胖的比例為16.4%[2]。相較于非肥胖者,超重和肥胖是過早死亡的相關風險因素之一,已逐漸成為中國乃至全世界最為嚴重的公共衛(wèi)生問題之一[3]。因此,研究肥胖致病理論對于“未病先防、既病防變、瘥后防復”等中醫(yī)慢性病防控體系的構建具有重要意義。

1 肥的概念與源流

肥,《說文解字》曰:“肥者,多肉也。”《靈樞·衛(wèi)氣失?！吩?“黃帝曰:‘何以度知其肥瘦?’伯高曰:‘人有脂,有膏,有肉?！S帝曰:‘別此奈何?’伯高曰:‘腘肉堅,皮滿者,肥。腘肉不堅,皮緩者,膏。皮肉不相離者,肉?！S帝曰:‘其肥瘦大小奈何?’伯高曰:‘膏者,多氣而皮縱緩,故能縱腹垂腴。肉者,身體容大。脂者,其身收小。’”[4]《黃帝內經》首次將肥胖分為膏人、脂人和肉人三型,并指出肥胖的發(fā)生與飲食、體質、年齡及性格等多種因素有關。如《素問·通評虛實論篇》曰:“肥貴人,則高粱之疾也。”《素問·奇病論篇》曰:“此人必數(shù)食甘美而多肥也。”《素問·八正神明論篇》曰:“故養(yǎng)神者,必知形之肥瘦?！焙笫泪t(yī)家在此基礎上認識到肥胖的病機還與氣虛、痰濕、七情及地理環(huán)境等有關。如:《丹溪心法》提出肥人多痰濕,《景岳全書·雜證謨·非風》認為肥人多氣虛[5],《格致余論》歸結為“肥白人多濕,肥白人多痰飲”[6]。《丹溪心法·中濕》認為肥胖應從濕熱和氣虛兩方面論治。此外,前人還認識到肥胖與多種病證有關,肥胖病變日久,常變生他病?！饵S帝內經》已經認識到肥胖與消渴有關,《素問·奇病論篇》曰:“此肥美之所發(fā)也,此人必數(shù)食甘美而多肥也,肥者令人內熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴。”[7]《中風斠詮》云:“肥甘太過,釀痰蘊濕,積熱生風,致為暴仆偏枯,猝然而發(fā),如有物使仆者,故仆擊而特著其病源,名以膏粱之疾。”以上論述對后世認識肥胖和防治肥胖致病診療體系的建立奠定了理論基礎。

2 肥胖的病因病機

肥胖與五臟密切相關,先天因素起著主導作用。過食肥甘、疏于勞作、七情過極、脾胃虛弱等均可導致肥胖的發(fā)生,其中嗜食肥甘厚膩、少動好逸是肥胖的主要原因[8]。

2.1 五臟致肥

肥胖病因病機較為復雜,水濕內停、痰濁內蘊、氣機失調是肥胖發(fā)生發(fā)展的主要因素,而五臟功能失調是肥胖發(fā)生的重要原因。

心主血脈,其性屬火,具有推動血液在脈中運行,流注全身以發(fā)揮營養(yǎng)和滋潤的作用。生理狀態(tài)下血液在心和脈中流動,周而復始,循環(huán)無端。若心氣或心陽不足,推動、溫化失司,一則血凝成瘀,二則津停聚濕化飲,痹阻脈絡,蓄而為痰,痰瘀互結于皮膚腠理而發(fā)為肥胖。 脾主運化,為后天之本,氣血生化之源。水谷入于胃,通過脾的運化功能將水谷精微轉輸五臟六腑、四肢百骸。若脾失健運則胃的收納功能失常,使水谷精微不能運送到周身反成痰濕、谷濁、脂濁化生之源,納食愈多則痰濕、谷濁、脂濁愈甚,脂積瘀阻,致使痰濁脂膏滯留周身皮膚之間、腹膜之中、臟腑之內,發(fā)為肥胖。肝主疏泄,調暢氣機,推動臟腑氣化,五臟六腑的氣化功能都依賴于肝膽生發(fā)之氣的鼓舞。肝喜條達,升發(fā)陽氣,健運中州,調暢三焦氣機,與水濕、津液的運行氣化密切相關。若肝氣郁滯,失于調暢,橫逆乘脾則影響脾之健運、氣機之升降轉輸,導致谷精壅滯化濁,痰濕谷濁膏脂內聚而發(fā)肥胖。肺主宣降,通調水道,輸布津液。肺的宣發(fā)和肅降對體內津液的運行具有疏通和調節(jié)作用,有“肺為水之上源”之稱?！端貑枴そ浢}別論篇》曰:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調水道,下輸膀胱,水精四布,五經并行?！盵9]若肺失宣降,通調水道功能失司則水液不行,聚而成疾,流注肌膚而為肥胖。腎主藏精,為先天之本,內居真陰而藏元陽。若先天不足,腎陽虧虛,溫煦功能失常,則氣化功能減弱。腎虛則命門火衰,不能助脾陽運化水谷,水液代謝失常致痰濕、谷濁、膏脂瘀結于肢體肌膚,發(fā)為肥胖。腎主水,調節(jié)水液代謝,腎主水的功能貫穿于水液代謝的始終。若腎元虧虛,水液代謝失?？芍滤疂裥纬伞Ｆ⒛I為先后天之本,脾病及腎,脾腎陽虛,水濕運化無權,體內痰濕、谷濁、瘀脂泛溢肌膚而加重肥胖。

綜上所述,肥胖的病機主要為五臟功能失調,氣機不暢、運化失司、氣化不利。肺氣不宣,失于通調;脾不運化,失于散精;腎不蒸騰,水濕不化;肝郁不達,土壅木郁,伐脾不運;心脈不和,氣血難行;五臟失和,痰濕、谷濁、脂膏留滯體內,氣機不利,以致清者不升,濁者不降,入多出少,谷濁膏脂,聚充斥肌膚,留滯四肢百骸,發(fā)為肥胖。

2.2 病理產物致肥

五臟功能失調皆可致肥,其關鍵在于病理產物中痰飲、谷濁、膏脂的形成,這些病理產物又可反過來傷及五臟,形成惡性循環(huán),使肥者愈肥。痰濕既是導致肥胖的直接原因,又是加重肥胖的病理因素,濕性重濁黏滯,停于體內導致氣機運行不暢。津血輸布失常便引起多種新的病理變化。痰濕困阻中焦是肥胖的關鍵病機,脾不能運化水谷精微,致其壅滯血中而成為谷濁[10]。食量過大,所攝水谷精微超出脾胃正常運化受納、運化能力而不能輸布,形成新的惡行循環(huán),進而致人體臃腫肥胖。痰濕困脾,土壅木郁,脾失健運,肝失疏泄,水津、谷精、膏脂等運化受阻,痰濕、谷濁、膏脂積聚體內進一步加重肥胖。脾喜燥惡濕,易受濕困,水濕犯脾致水濕停聚而生痰濁,痰濁留滯,引發(fā)肥胖。寒邪損傷脾陽,痰濕內生,濁脂積聚,引發(fā)肥胖。痰濕體質是由津液運化失常致使痰凝濕聚,以重濁黏滯為主的體質狀態(tài),痰濕體質者體內痰濕壅盛,脾胃運化失職,氣機樞降失常,水谷精微不化,發(fā)為肥胖[11]。

2.3 肥致病的病理特點

五臟虧虛為本,痰濕、谷濁、膏脂積聚為標。心氣、心陽虧虛則氣血津液推動無力,壅滯脈道,導致痰濕、谷濁、膏脂不能代謝,發(fā)為肥胖。肝主藏血,體陰而用陽。肝血虛則肝失疏泄,導致水液輸布失常,血脈不通,血瘀反阻氣機,久而津聚痰凝、血瘀相兼為患,聚于臟腑內外,發(fā)為肥胖[12]。脾主中焦,運化水谷。脾虛則所納精微不能輸布,積聚體內,閉塞諸竅,產生痰濕、谷濁、膏脂[13],發(fā)為肥胖。肺主宣發(fā)肅降。肺氣虛則氣機宣布失調,體內水液、精微物質無法正常氣化,產生痰濕、谷濁、膏脂,日久諸邪化生而致肥胖。腎為一身元陰、元陽之本。腎陽虧虛則體內水液不能正常溫化[14],腎陰虧損則津虧血少,使津血津液運行不暢,導致竅道堵塞,痰濕、谷濁、膏脂積聚[15],發(fā)為肥胖。綜上所述,五臟虧虛是導致體內痰濕、谷濁、膏脂積聚的根本原因,是肥胖的發(fā)病基礎。

痰濕、膏脂運化失常,異病互擾而主次不同。臟腑虛損,痰濕、谷濁、膏脂內生,諸邪內阻則五臟六腑氣機失調,加重邪氣的產生。邪有輕重,所致疾病亦有偏重[16];諸邪相互影響,所患疾病錯綜復雜。治療肥胖所致諸疾需牢抓根源,標本同治,方可達到事半功倍的效果[17]。

瘀血貫穿始終。現(xiàn)代社會競爭激烈、壓力倍增,易致氣機不暢,臟腑陰陽氣血受損。物質豐富,過食肥甘,易損傷脾胃,使運化失司,津液不得運化轉輸,痰濕內停,加之久坐少動易使胃腸蠕動功能減弱[18],氣血津液代謝失常,痰濁內生而流注血脈,血行不暢而成瘀血,瘀則水滯而成痰,痰瘀互結,形成惡性循環(huán)之痰瘀互結證[19]。故治療應活血化瘀貫穿其中[20]。

3 肥為百病之長

通過對肥胖病因病機的分析,結合現(xiàn)代肥胖的致病特點,筆者認為痰濁是產生肥胖的根源?！按呵锒?四時陰陽,生病起于過用,此為常也”[21];或飲食不節(jié),過食肥甘,戕傷脾胃,精微不化;或好逸少動,養(yǎng)尊處優(yōu),氣機不暢,中焦失于斡旋;或先天稟賦不足,肝、脾、腎功能失常等皆可致痰濕、谷濁阻滯,化為膏脂,異常分布于皮下、臟腑或血脈,形成肥胖。痰濕、膏脂、瘀濁既是引起肥胖的直接因素,又是代謝失常形成的病理產物,一旦形成還會進一步阻滯氣機和血液的正常運行及津液輸布,日久加重釀痰、生瘀、化毒,因實致虛,耗傷氣血津液,損傷臟腑脈絡,終致本虛標實。痰濕、膏脂、瘀濁的致病過程及特點決定了肥胖致病的廣泛性和多樣性。肥人生濕,據濕邪彌漫、寒化閉阻、熱化泛于三焦部位之不同至少引發(fā)81種由濕或濕熱導致的常見病證;濕邪化飲,據其所停留部位不同至少導致7種常見疾病發(fā)生;濕飲凝聚,痰邪流竄或夾邪為病,至少導致55種病證;痰濕瘀濁,蘊積化毒至少導致14種疾病的發(fā)生;痰濁蘊毒,化燥生風,至少導致9種常見病的發(fā)生。見圖1[22-24]。

圖1 肥為百病之長示意圖

4 肥胖致病,變證多端

4.1 中 風

古代醫(yī)家提出的“肥人多中風”在歷代醫(yī)籍中均可見?！夺t(yī)學發(fā)明》[25]載有中風“壯歲之時無有也,若肥盛則間有之,亦是形盛氣衰而如此”的論述,說明肥胖是導致中風的主要原因?！稄埵厢t(yī)通·中風門》[26]曰:“中風之人,皆體肥痰盛,外似有余,中似不足。”《素問玄機原病式》[27]曰:“所謂肥人多中風者,蓋人之肥瘦,由血氣虛實使之然也?！碧岢龇逝终叨嘀酗L與氣血失調密切相關?！夺t(yī)學綱目》[28]曰:“肥人腠理致密,而多郁滯,氣血難以通利,若陽熱又甚郁結,甚則故卒中也?！薄兜は姆āぶ酗L》[29]曰:“肥人中風,口喁,手足麻木,左右俱作痰治?！逼演o周先生提出:“能食肌豐而胖者,體強也;若食少而肥者,非強也,乃病痰也,肥人最怕按之如棉絮,多病氣虛和中風?！盵30]可見肥人形盛反而氣衰,氣機郁滯,津停釀生痰濁,痰壅化熱[31],久則積熱化燥,發(fā)為中風[32]。

4.2 消 渴

肥胖日久,痰濕、谷濁、膏脂之邪俱生,既可直接耗傷陰液,又可瘀而化熱,耗氣傷陰,且痰濕日久閉阻經絡,繼發(fā)氣虛、脾虛、肝郁、瘀血與濁毒等,使陰津失于輸布,機體失去濡養(yǎng)而發(fā)為消渴。《素問·奇病論篇》曰:“此肥美之所發(fā)也,此人必數(shù)食甘美而多肥也,肥者令人內熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴?！盵9]《景岳全書·雜癥謨·三焦十渴》曰:“消渴病,皆膏粱肥甘之變,酒色傷勞之過,皆富貴人病之而貧賤人少有也?！盵33]肥甘厚膩阻滯中焦脾胃之升降,阻礙脾之運化,水谷精微輸布失常,轉為肥臃,進而生熱、化燥、傷陰,發(fā)為消渴。消渴日久,易生變證[34],如癰疽、肺癆、水腫、雀盲、耳聾、麻木、痹證[35]、痿證、胸痹、癃閉、關格、中風[36]等病證。

4.3 不孕不育

《傅青主女科》[37]曰:“婦人體質肥盛,姿食厚味,痰濕內生?！庇衷?“婦人有身體肥胖……肥肽竟變成汪洋之水窟矣,且肥胖之婦內肉必滿,遮隔子宮不能受精?！薄兜は姆āぷ铀谩穂29]曰:“若是肥盛婦人,稟賦甚厚,恣于酒食之人,經水不調之人,不能成胎,謂之軀脂滿溢,閉塞子宮?！迸猿Ｒ蜻^度憂思,飲食不節(jié)而損傷脾胃,或木不疏土或平素脾腎陽虛,不能溫脾,脾之運化功能失常,水濕停留體內;或痰濕停滯使氣機郁滯;導致痰瘀互結,阻塞胞宮,月經稀發(fā),甚至閉經不能受孕。故《女科切要》曰:“肥白婦人,經閉而不通者,必是痰濕與脂膜壅塞之故也?！薄侗孀C錄·受妊門》曰:“婦人身體肥胖,痰多,不能受孕,濕盛之故耳?！庇衷?“男子身體肥大,必多痰涎,往往不能生子?！闭f明男性肥胖也可導致不育[38-39]。

4.4 胸痹及其他

痰濕阻滯脈絡,脈道失柔,脈壁增厚,血府狹窄,可致血壓升高[40];痰由濕聚,濕為陰邪,其性重濁黏膩,易阻滯氣機發(fā)為胸痹[41]。脾濕過盛,可使肺氣受損,宣降失司而致咳。若命門火衰,陽不化飲,水飲泛濫為痰飲;或腎陰不足,陰虛火動,灼津為痰,導致咳喘[42]。肥人氣血沉厚,痰瘀阻迫氣道,導致鼾眠。痰濕內聚,其性黏滯重濁,上犯于肺,阻塞氣道,呼氣不利則為鼾。若痰濕日久,阻礙氣血運行,閉阻脈絡而成瘀血,則病情轉化加重,故病情較重者多見痰瘀互結證[43]。《素問·生氣通天論篇》曰:“高粱之變,足生大疔,受如持虛?！倍緹巅沼粲诩∧w腠理,灼傷營陰,因生痰濁,瘀阻脈絡,腐爛成膿,發(fā)為瘡癤癰疽[44]?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈吩?“因而飽食,筋脈橫解,腸澼為痔?！奔捶逝忠嗫芍履c道疾病[45]?！端貑枴り庩枒蟠笳撈吩?“年五十,體重,耳目不聰明矣?！币饧捶逝诌€與視力下降有關。此外,也有肥胖致健忘的臨床報道[46]。

5 肥為百病之長的現(xiàn)代研究

從不同維度對肥為百病之長進行論述。肥胖可引起機體多種生理功能失常如高脂血癥、胰島素抵抗等。超重和肥胖與多種疾病風險升高有關,包括內分泌代謝性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病、心腦腎疾病,以及乳腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、肝癌、卵巢癌和胰腺癌等癌癥[47]。肥胖是死亡的獨立危險因素。有研究表明,40～45歲人群中體質量每增加0.5 kg死亡率增加約1%,超過標準體質量的25%時,死亡率可增加74%[48]?？梢姺逝衷诩膊〉陌l(fā)生發(fā)展過程中起著關鍵作用,超重和肥胖的存在可導致機體由未病到已病,由已病到重病,由單病到共病,由多病、病重到死亡,充分證明了“肥為百病之長”這一理論的合理性。

5.1 肥胖對心腦血管的影響

研究表明,肥胖是心力衰竭的一個主要危險因素[49]。脂肪的過度增加可增加心律失常的發(fā)生風險,尤其是心源性猝死和心房顫動[50],BMI每增加5 kg/m2,心源性猝死發(fā)生率可增加16%[51-52],發(fā)生心房顫動的風險增加約29%,故減重是心房顫動管理繼控制心率、心律及抗凝的第四支柱[53]。有學者認為,肥胖者存在凝血功能亢進、抗凝血及纖溶功能減退等,可能是增加心血管疾病的主要原因[54]。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,至2018年,全世界超重人數(shù)近21億,達到肥胖水平總數(shù)約7億人,其中近1/3患肥胖相關高血壓[55]。體質量過度增加尤其是內臟脂肪增加是高血壓的主要原因,占原發(fā)性高血壓的65%～75%[56]。肥胖者常伴有內皮功能障礙、交感神經分泌激素能力增強,腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質醇、血管緊張素II分泌增加,導致血管強烈收縮,引起高血壓。我國69.6%～70.8%的腦卒中患者為缺血性腦卒中,肥胖是其重要危險因素[57]。研究[58]表明,BMI每增加1 kg/m2,發(fā)生缺血性腦卒中的風險可增加5%左右,機制可能與肥胖時脂肪組織產生過多的脂肪因子有關,其中瘦素、內脂素和抵抗素與缺血性腦卒中呈正相關,脂聯(lián)素則與其呈負相關。

5.2 肥胖對內分泌系統(tǒng)的影響

脂肪組織代謝異常的情況下可分泌炎癥介質,促進慢性低度炎癥[59]。血清游離脂肪酸增高,沉積在骨骼肌及肝臟可出現(xiàn)胰島素抵抗;二肽基肽酶Ⅳ抑制劑升高、胰高糖素樣肽-1受體激動劑降解增加、葡萄糖依賴性胰島素分泌減少、內含小分子核糖核酸表達上調等最終導致胰島素抵抗,進一步影響糖脂代謝、皮膚角質蛋白增生等,發(fā)展為2型糖尿病、脂肪肝、痛風、黑棘皮癥(acanthosis nigricans,AN)等一系列內分泌疾病。我國糖尿病患者腹型肥胖比例高達45.4%,減重約10 kg可使糖尿病患者的病死率下降約25%[60]。代謝綜合征是以中心性肥胖及胰島素抵抗為核心的心血管危險因素之一。脂肪組織可分泌促炎癥因子包括白細胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等,在代謝異常狀態(tài)下其分泌增多,干擾胰島素信號傳導通路,導致外周組織胰島素抵抗,引起機體糖脂代謝紊亂,最終發(fā)展為代謝綜合征[60]。肥胖引起高尿酸血癥的機制[61-62]主要有3個方面:①脂肪在皮下、腹部或內臟蓄積過多,增加新陳代謝中核酸總量,通過嘌呤代謝導致尿酸合成增加。大量的游離脂肪酸通過門靜脈被肝臟攝取,導致甘油三酯的合成和尿酸增加。②繼發(fā)性的胰島素抵抗及相關性腎病使尿酸重吸收增加,排泄障礙,使血尿酸增加[63]。③各種脂肪因子(內脂素、瘦素、脂聯(lián)素等)促使高胰島素血癥及胰島素抵抗形成,增加了尿酸的排泄;脂肪因子還可激活氧化應激反應,導致黃嘌呤氧化酶生成增加,引起血尿酸水平增加[64]。AN主要表現(xiàn)為頸后、腋窩、腹股溝等部位的皮膚色素沉著,且呈天鵝絨樣突起,嚴重者可蔓延全身[65]。肥胖是全球兒童及青少年發(fā)生AN的主要原因,肥胖兒童的胰島素抵抗可隨著AN的加重而加重,AN可作為篩查胰島素抵抗的臨床表型特征。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)與內臟脂肪堆積相關[66-67]。2型糖尿病是NAFLD最重要的獨立危險因素之一,主要是胰島素抵抗刺激外周脂肪細胞分解,過量的甘油三酯在肝臟蓄積導致脂肪變性[68]。研究分析顯示,肥胖與NAFLD獨立相關,尤其是腹型肥胖,易導致胰島素抵抗及脂肪代謝失衡[69]。

5.3 肥胖對呼吸系統(tǒng)的影響

2014年,全球哮喘防治創(chuàng)議指南[70]提出肥胖型哮喘,該型臨床表現(xiàn)重,常規(guī)治療療效差。肥胖作為輕度慢性系統(tǒng)性非感染性疾病,誘發(fā)產生的各種細胞因子及趨化因子作用于支氣管平滑肌,最終導致氣管狹窄、氣道重塑、黏液分泌增多,氣道高反應性、肺功能下降等一系列癥狀[71]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是常見的睡眠障礙性疾病,以睡眠狀態(tài)下反復出現(xiàn)的上氣道阻塞為特征,病程長,可誘發(fā)原發(fā)性高血壓、心腦血管疾病、猝死等[72]。研究發(fā)現(xiàn),肥胖者OSAS的患病率超過40%,控制體質量有助于改善病情,降低合并癥的風險[73]。肥胖與OSAS發(fā)病機制相似,均可導致機體出現(xiàn)慢性炎癥反應、氧化應激和交感神經活性增強,進一步增加心腦血管疾病和糖尿病的發(fā)生風險[74]。

5.4 肥胖對生殖系統(tǒng)的影響

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期女性常見的內分泌代謝障礙性疾病,發(fā)病率6%～10%。臨床特點為月經異常、雄激素水平升高、卵巢多囊改變,可伴有不同程度的痤瘡、多毛[75]。肥胖是多囊卵巢綜合征最常見的癥狀之一,在肥胖的PCOS患者中,TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥介質水平較高,通過激活IKK信號通路加劇了PCOS患者的炎癥癥狀[76-77],導致女性排卵障礙、影響子宮內膜容受性和黃體生成素分泌,最終增加不孕癥發(fā)生的概率。2012年,臨床首次提出肥胖相關性性腺功能減退癥,表現(xiàn)為雄激素水平低下、雌激素水平增高、血脂異常、骨質下降、性功能障礙等[78]。肥胖與性腺功能關系密切,肥胖者脂肪細胞中芳香酶活性較高,促使睪酮向雌二醇轉化,睪酮水平低下可導致脂肪細胞進一步肥大而加重睪酮缺乏[79];同時,升高的雌激素水平會抑制下丘腦-垂體-性腺軸中垂體前葉激素的分泌[80]。肥胖誘發(fā)的瘦素抵抗可直接或間接的損害kisspetin信號,減少其信號傳遞,進而減少促性腺激素釋放激素和黃體生成素的分泌。研究[81]表明,高熱量、高脂肪飲食會破壞黏膜屏障的完整性,導致內毒素進入血液循環(huán),激活Toll樣受體,引發(fā)全身炎癥,導致性腺功能減退。肥胖還可引起兒童及青少年生殖器官發(fā)育遲緩,導致男性出現(xiàn)小陰莖、小睪丸;約0.6%的兒童存在早發(fā)育現(xiàn)象[82],其中女童性早熟的發(fā)病率約為男童的5倍,性早熟不僅會縮短兒童的生長期,促使骨骺提前閉合,還可增加女童成年后多囊卵巢綜合征的發(fā)生風險,心身發(fā)育較同齡人超前。研究[83]發(fā)現(xiàn),脂肪的增加可促進瘦素、胰島素等激素的分泌,刺激性腺發(fā)育成熟,性激素可加劇脂肪的堆積,形成惡性循環(huán)。

5.5 肥胖與癌癥

國際癌癥研究機構身體肥胖工作組2016年的一份報告認為,肥胖與乳腺癌(絕經后)、結直腸癌、子宮內膜癌、食管腺癌、膽囊癌、腎癌、肝癌、腦膜瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃賁門癌和甲狀腺癌13種癌癥存在因果關聯(lián)[84]。無論男女,食管腺癌、腎癌、肝癌和膽囊癌與肥胖相關程度較高,而女性中關聯(lián)程度最高的癌癥是子宮內膜癌,若從發(fā)病總數(shù)情況來說男女中又要分別以肝癌和乳腺癌為最。一項包含82項研究的分析顯示,體質量增加與總體生存率和乳腺癌特異性生存率降低有關。診斷前、診斷后<12個月和診斷12個月后,BMI每增加5 kg/m2,乳腺癌總死亡的風險分別增加17%、11%和8%,乳腺癌病死率的風險分別增加18%、14%和29%,表明乳腺癌診斷后體質量增加預示著生存率可能更差[85]。肥胖者的先天性免疫和獲得性免疫均受到抑制,攜氧能力下降,與腫瘤相關的炎癥因子水平升高,不良情緒發(fā)生率高,此均可能誘導腫瘤的發(fā)生[86]。

5.6 其 他

研究表明,肥胖兒童體內1,25-二羥基維生素D3的含量顯著降低,關于肥胖導致維生素D缺乏的具體機制未明確,可能與生活飲食習慣、皮膚光化學作用生成減少、肝臟羥化異常、生物利用率低有關[87]。骨性關節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是老年人常見的關節(jié)退行性病變,60歲以上人群發(fā)病率為37%[88],主要病理特征為關節(jié)軟骨的破壞和丟失,臨床表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、畸形、功能障礙等。肥胖是其重要的危險因素[89],過度增加的體質量加劇了關節(jié)的負荷,導致關節(jié)軟骨退化、變形[90],增加手指和手腕等非負重關節(jié)的OA發(fā)病率[91]。研究[92]發(fā)現(xiàn),肥胖人群OA的高患病率與體內過多的脂肪因子有關。大腰圍人群有更高的認知障礙和癡呆風險,主要表現(xiàn)為對65歲以上人群的影響,而在65歲以下未發(fā)現(xiàn)肥胖與認知障礙的相關性[93]?？赡苁悄挲g的增長,血腦屏障受損導致免疫細胞浸潤到大腦,從而導致中樞炎癥惡化[94]。此外,肥胖還與病毒感染性疾病如流行性感冒和腎結石等疾病相關[95]。

6 肥為百病之長的臨床意義

人口老齡化的加劇和人們生活方式的不斷改變使得慢性非傳染性疾病逐漸成為困擾人類的重大公共衛(wèi)生問題。在我國,慢性疾病預防和綜合管理已成為“健康中國2030”規(guī)劃綱要的重要任務之一。肥胖不僅是一種慢性疾病狀態(tài),還是多種慢性非傳染性疾病的危險因素之一,控制肥胖及綜合防控慢性疾病對公共健康意義重大。

肥胖由多因素所致,需要飲食、運動、藥物及減重手術等多種手段干預,總原則是達到能量負平衡。當肥胖或超重或出現(xiàn)并發(fā)癥通過生活方式干預無法達到減重目標時,可采用藥物治療,美國藥監(jiān)局批準用于減重的藥物有奧利司他、利拉魯肽、芬特明/托吡酯、納曲酮/安非他酮[96]。目前,國內獲得批準的減重藥物僅有奧利司他。《中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南(2019版)》[97]推薦單純性肥胖患者行減重手術的標準是BMI≥32.5 kg/m2。對于2型糖尿病的肥胖患者要求年齡16～65歲[98],無嚴重器官功能障礙?？傮w來看,普通肥胖人群的治療仍依賴個人生活方式的改變,臨床干預手段有限。

目前,我國“以肥胖相關并發(fā)癥為中心”的肥胖管理思路已逐漸成形,運用中醫(yī)理論溯源慢性疾病的源頭,豐富和發(fā)展適合新階段疾病譜的中醫(yī)病因學說極為重要。筆者基于中醫(yī)理論和現(xiàn)代研究提出“肥為百病之長”,從五臟及病理產物兩方面探析了肥胖的病因病機,從肥生濕、化飲、聚痰、蘊毒、化風初步繪制出“肥為百病之長”的示意圖,旨在豐富中醫(yī)病因學說,充分發(fā)揚中醫(yī)“治未病”的優(yōu)勢和特色,以期為慢性疾病綜合防控提供新的思路,以利于節(jié)約醫(yī)療資源,提高民眾健康水平,助力“健康中國”戰(zhàn)略的實施。