孫承賽,朱建平

(普洱市中醫(yī)醫(yī)院治未病科,云南 普洱 665000)

抑郁癥屬全球高發(fā)性精神障礙性疾病,表現(xiàn)為單次發(fā)作或反復(fù)發(fā)作,具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。發(fā)作期存在顯著的情感、認知和軀體癥狀,發(fā)作間期癥狀緩解[1]。該病具有高復(fù)發(fā)、高致殘的特點,嚴重危害人類身心健康和社會穩(wěn)定[2]。世界衛(wèi)生組織在2017年發(fā)布的報告中指出,全球抑郁癥患者約有3.22億人,患病率4.4%,我國抑郁癥患病率約為4.2%[3]。臨床治療抑郁癥主要以抗抑郁藥物與心理療法為主,口服藥物以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑作為臨床一線及常用藥物,但有起效慢、副作用大等缺點。中醫(yī)學(xué)將抑郁癥歸屬于“郁證”范疇。目前,中醫(yī)藥治療抑郁癥的機制研究主要有單胺類神經(jīng)遞質(zhì)表達異常、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸紊亂、腸道菌群失調(diào)、線粒體結(jié)構(gòu)異常等4個方面。張震教授為第三屆國醫(yī)大師。他結(jié)合60余年臨床與科研實踐,提出疏調(diào)氣機應(yīng)為中醫(yī)藥內(nèi)治大法之一,制定以“一體兩翼”為基礎(chǔ)、疏調(diào)氣機為治法、疏調(diào)湯為基礎(chǔ)方的臨床治療體系,并化裁疏調(diào)解郁湯作為治療抑郁癥的專方[4]。筆者從中西醫(yī)結(jié)合的視角探討張震教授“一體兩翼,疏調(diào)氣機”防治抑郁癥的作用機制,以期為臨床運用疏調(diào)氣機治法和疏調(diào)解郁湯治療抑郁癥提供科學(xué)依據(jù)。

1 “一體兩翼,疏調(diào)氣機”學(xué)術(shù)思想

張震教授認為,人身之氣來源有三,分天、地、人[5]。其中,人氣稟賦父母,源自先天,藏納于腎,為生命之根氣;飲食入胃,游溢精氣,脾氣散精,為地氣;肺為氣主,吸入空氣中之精氣,為天氣。如此由天、地、人三氣合一而成的人體之氣分屬體內(nèi)臟腑,各有職司,功能各異,相互聯(lián)系,共同維持機體的生命活動。張震教授認為,氣機是一個多元性的、共同維系著人體生理活動的重要功能系統(tǒng),包括臟腑、經(jīng)絡(luò),營衛(wèi)之氣等的出入、升降、循環(huán)、轉(zhuǎn)化等規(guī)律性的運行活動[6]。當人體正常氣機受到六淫外感、七情內(nèi)傷等內(nèi)源或外源因素的干擾,喪失常態(tài)則氣機紊亂,人體由生理狀態(tài)向病理狀態(tài)轉(zhuǎn)變。氣機失常的病理改變一般有量的短缺、升降逆亂、出入障礙、郁滯不行等,臨床以氣虛證、氣陷證、氣滯證、氣逆證、氣結(jié)證等較常見。此類證候并非獨立存在,可并發(fā)、繼發(fā)或夾雜其他證候。若氣機自我調(diào)節(jié)、扶正不足以恢復(fù)常態(tài),則需藥物助人體一臂之力?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈分赋?“疏其氣血,令其調(diào)達而致和平?！睂τ跉鈾C紊亂的治療,當以疏調(diào)氣機之法。張震教授結(jié)合60余年科研、臨床實踐,提出以“一體兩翼”(即肝為主體、脾腎為兩翼)為基礎(chǔ)、疏調(diào)氣機為治法、疏調(diào)湯為基礎(chǔ)方的臨床治療體系[7]。

“一體兩翼”是指以肝為主體,脾腎為兩翼。疏肝可斡旋氣機升降,使氣機暢行;健脾胃運轉(zhuǎn)樞紐,溫補腎陽為氣機運行提供動力。將先后天之本從根本上統(tǒng)一起來,使全身氣機暢行無阻。疏調(diào)湯由柴胡、香附、郁金、丹參、川芎、枳實、白術(shù)、白芍、茯苓、淫羊藿、山藥、薄荷、甘草片組成,具有疏肝理氣、補益脾腎、調(diào)暢氣機、活血行血的功效。疏調(diào)解郁湯在疏調(diào)湯基礎(chǔ)上加蒺藜、石菖蒲、佛手、甘松、玫瑰花、素馨花、厚樸花而成。蒺藜、佛手、甘松增疏肝解郁之功;石菖蒲開宣心腎二竅,寧神益智;佛手疏調(diào)肝氣;玫瑰花、素馨花、厚樸花氣味芳香,散肝郁結(jié)之氣,條達氣機。

2 “一體兩翼,疏調(diào)氣機”與抑郁癥的相關(guān)性

郁證一般由憂思疑慮、情志內(nèi)傷所致。其核心病機為肝失疏泄,氣機失調(diào)。若氣機調(diào)暢,血行暢達,則脾胃健運,氣血充沛;肝臟充盈,心神得養(yǎng),腎氣得充,化精生髓,充養(yǎng)髓海,則人精神振奮,思維敏捷,能以自身適應(yīng)性調(diào)節(jié)應(yīng)對外界刺激。若氣機失調(diào),以疏通氣機之法調(diào)復(fù)氣機正常運行亦能達到相應(yīng)的治療效果。具體以“一體兩翼”而言:肝屬木,應(yīng)東方,主升主動,喜條達而惡抑郁。肝臟斡旋全身氣機,受七情所擾。情志不舒,其氣當升不升,氣機失調(diào),肝氣郁結(jié)失于疏泄,久則化火灼煉津液,聚而為痰。痰可隨氣流注全身,無處不到,上擾清竅見情緒低落、思維遲緩、記憶減退、神情呆滯等表現(xiàn),如《醫(yī)碥·郁》云:“百病皆生于郁,郁而不舒,則皆肝木之病矣。”肝氣已然郁結(jié),氣和則血和,氣病必損及血,氣血失和,血不歸肝,魂不入舍,可見思維遲緩、心神不定、多夢等表現(xiàn)。脾胃居于中央,脾升清而胃降濁,脾胃一升一降推動肝肺氣機升降,龍虎回環(huán),和濟水火,交通心腎,推動臟腑氣機和諧通利,為氣機升降之樞紐。若肝氣郁結(jié),其勢旺盛,肝木乘脾,使脾運化不得肝疏泄襄助而反受其害,可見乏力、神倦、納呆等伴隨癥狀?！侗静輦湟吩?“人之記性,皆在腦中?！逼⑼潦芨文究酥?土虛木復(fù)乘之,氣血生化不足;而腦為元神之府,髓海失養(yǎng),清竅失充,神明失用,可見記憶減退、思維遲鈍等表現(xiàn)。脾失健運,水液代謝不循常道,水濕停聚,聚而為痰。一則痰性黏膩,易阻滯氣機;二則痰隨氣上擾,可蒙蔽清竅。腎為先天之本,主骨生髓。腎陽為一身陽氣之根,可為氣機升降提供動力。腎陽虛衰則氣機運行遲緩,腎陰虛則陰液不足,腎精虧虛,髓?？仗?神機廢用,故常見郁郁寡歡、思維遲鈍等表現(xiàn)。五臟之間相互依存、互相制約,共同維持人體機能的平衡,一臟病則可互相傳變,相互影響。當病情遷延日久,氣機不利,木郁侮土,釀熱化火,灼傷陰液,可致心陰不足、腎陰虧耗、脾虛失運等臟腑功能失調(diào)。因此,郁證雖以肝失疏泄、氣機失調(diào)為病機核心,但在疾病的進展中常影響其他臟腑,或氣機不暢,變證叢生。如:氣機不利,血行滯緩,形成血瘀;氣機不化,水濕內(nèi)停,致痰濕凝聚等。故治療當以“一體兩翼”為基礎(chǔ)、疏調(diào)氣機為治法、疏調(diào)湯為基礎(chǔ)方,在調(diào)暢全身氣機的同時增強疏肝解郁之效。對于痰濁、血瘀治療,《古今醫(yī)鑒》載:“痰生于脾胃,宜實脾燥濕,又隨氣而升,宜順氣為先,分導(dǎo)次之?！碧岢鲋翁迪纫螝?氣順則津液順暢,痰隨氣消。又如《景岳全書》載:“故凡欲治血,則或攻或補,皆當以調(diào)氣為先?！币虼?痰濁、血瘀均能通過調(diào)暢氣機而治。如治療難治性抑郁癥從多痰多瘀入手,于本法之中增強化痰、祛瘀藥物亦能取效。

3 “一體兩翼,疏調(diào)氣機”治療抑郁癥的內(nèi)涵探討

3.1 肝脾腎-單胺類神經(jīng)遞質(zhì)-抑郁癥

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要由大腦和腎上腺分泌,在大腦發(fā)育、情緒調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)等方面發(fā)揮核心作用。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說由Schildkraut等[8]提出,認為大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺受體等水平的下降會導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。目前,臨床治療抑郁癥以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑作為一線藥物便是從該假說衍生而來。研究[9]發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元活性與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān),其水平下降會導(dǎo)致神經(jīng)元活性下降而出現(xiàn)情緒低落,其中5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺是主要的神經(jīng)遞質(zhì)。疏肝、健脾、補腎是張震教授疏調(diào)人體氣機大法的核心環(huán)節(jié),亦是疏調(diào)解郁湯治療抑郁癥的基礎(chǔ),疏肝、健脾、益腎法能夠調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達,從而發(fā)揮治療抑郁癥的作用。孫哲等[10]研究認為,針刺聯(lián)合大柴胡湯合桂枝茯苓丸能升高患者血清5-羥色胺、去甲腎上腺素水平,改善卒中后抑郁癥癥狀。研究[11]表明,中藥復(fù)方如五合天參棗湯(具有解郁、補虛、安神功效)等參與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的表達,能夠升高5-羥色胺水平,進而改善抑郁狀態(tài)。

3.2 肝脾腎-HPA軸-抑郁癥

HPA軸在維持體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境中發(fā)揮著重要作用,主要參與應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)。當機體受到刺激后,大腦向下丘腦釋放信號,激活HPA軸,促進下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH),誘發(fā)垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH),刺激腎上腺皮質(zhì)釋放皮質(zhì)醇(cortisol,CORT),使其保持較高水平來適應(yīng)新環(huán)境。反之,腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素,促使下丘腦減少促腎上腺激素皮質(zhì)激素和升壓素的釋放,形成負反饋[12]。應(yīng)激狀態(tài)下,異常釋放的激素使得HPA軸負反饋作用降低,使HPA軸呈亢進狀態(tài),CRH過度分泌,導(dǎo)致CRH受體下調(diào),使得過多分泌的CRH失去作用位點,在CRH過多分泌與受體下調(diào)的惡性循環(huán)中,最終導(dǎo)致抑郁癥狀的發(fā)生;同時高水平的CORT與海馬糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,損傷海馬、藍斑等處的神經(jīng)元,導(dǎo)致抑郁癥的惡化。研究[13]發(fā)現(xiàn),小柴胡湯通過調(diào)節(jié)HPA軸來改善抑郁癥的癥狀。張艾嘉[14]采用溫陽祛邪針灸法降低血漿ACTH、CORT水平,可能通過調(diào)節(jié)HPA軸發(fā)揮治療抑郁癥效果。杜青等[15]研究表明,中藥復(fù)方百合疏肝安神湯等可調(diào)節(jié)HPA軸結(jié)構(gòu)功能紊亂。

3.3 肝脾腎-腸道菌群-抑郁癥

正常人體的微生物群落數(shù)量為10萬億～100萬億個,細菌種類約有500～1 500種[16]。腸道菌群與宿主長期共存、互利共生,在抵御病原入侵、保護胃腸功能、提高免疫力等方面發(fā)揮重要作用。根據(jù)其與宿主共存的利弊可將其分為益生菌、中性菌和病原菌3大類。腸道菌群的多樣性和豐度可在一定程度上反映機體的健康狀況[17]。近年來,關(guān)于抑郁癥相關(guān)研究逐漸增多,越來越多的證據(jù)表明腸道菌群與抑郁癥的發(fā)病存在密切的聯(lián)系。腸道菌群失調(diào)為抑郁癥發(fā)病的潛在病因,通過微生物-腸-腦軸影響大腦的功能、情緒和認知等[18]。研究[19]表明,抑郁癥模型小鼠(以慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠模型)伴隨著腸道菌群多樣性及豐度的改變。其潛在的調(diào)控機制主要有:①通過調(diào)控HPA軸發(fā)揮抗抑郁作用。HPA軸是抑郁癥發(fā)病的重要機制之一,生理或心理應(yīng)激均可激活HPA軸[20]。研究[21]發(fā)現(xiàn),無菌小鼠給予雙歧桿菌能抑制過度激活的HPA軸,腸道菌群對HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用。②通過調(diào)控編碼或非編碼核糖核酸(non-coding ribouncleic acid,ncRNA)影響抑郁癥。抑郁癥的發(fā)病與信使核糖核酸(messenger RNA,mRNA)的異常表達相關(guān)。失調(diào)的腸道菌群影響RNA轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)主要通過改變相應(yīng)基因的表達,從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)mRNA和ncRNA表達異常,引發(fā)神經(jīng)精神疾病[22]。③調(diào)控神經(jīng)細胞營養(yǎng)因子。包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,其水平的降低與抑郁癥發(fā)病有關(guān)[23]。④調(diào)節(jié)炎性細胞因子。當機體長期暴露于高水平的炎癥細胞因子中,可誘發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)異常表達,進而引發(fā)神經(jīng)精神疾病[24]。此外,腸道菌群可能通過調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子κB及Toll樣受體4相關(guān)信號通路參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。有學(xué)者[25]指出,腸道菌群是脾的藏象表現(xiàn)之一。脾胃功能的強弱與腸道菌群豐度及物種數(shù)量相關(guān),脾的功能失調(diào)使得腸道菌群呈失調(diào)狀態(tài)。更有學(xué)者[26-27]提出腸道菌群屬腎精的假說,認為腸道菌群與腎精的定義、內(nèi)涵及功能高度一致,如四君子湯等益腎法能夠調(diào)節(jié)失衡的腸道菌群。

3.4 肝脾-線粒體-抑郁癥

線粒體是機體物質(zhì)代謝和提供能量的重要場所,線粒體通過三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化、氧化營養(yǎng)物質(zhì)生成腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP),可直接為細胞及機體生命活動供能,被稱為“ATP的生產(chǎn)基地”“細胞的動力站”。線粒體生理功能與中醫(yī)學(xué)脾的功能極為相似,為后天之本、氣血生化之源[28]。近年來,有學(xué)者指出線粒體能量代謝障礙可能為抑郁癥發(fā)病機制之一[29],主要體現(xiàn)在線粒體氧化應(yīng)激、能量障礙、線粒體DNA異常和線粒體缺陷介導(dǎo)的線粒體功能紊亂[30]。其中,脾虛證與線粒體能量代謝障礙密切相關(guān),脾不升清的本質(zhì)是線粒體能量代謝障礙[31]。由于線粒體產(chǎn)生的ATP是細胞獲取能量的主要來源,線粒體功能受損時,ATP合成減少,此可能是產(chǎn)生情緒低落、缺乏活力、易疲勞等癥狀的原因[32]。李陽等[33]研究發(fā)現(xiàn),醒脾解郁方可提高外周血ATP含量,改善抑郁癥患者癥狀。

4 小 結(jié)

抑郁癥是常見的精神障礙性疾病,已成為世界上普遍的公共衛(wèi)生疾病之一,發(fā)病率有逐年增高的趨勢。目前抑郁癥的治療仍以藥物治療為主,但有起效慢、副作用多、停藥后癥狀反復(fù)等缺點。中藥單藥及復(fù)方憑借著多成分、多靶點的作用方式,在防治抑郁癥方面具有獨特優(yōu)勢,且經(jīng)過合理配伍,有減毒增效的優(yōu)勢。國醫(yī)大師張震教授認為,抑郁癥的核心病機為肝失疏泄,氣機失調(diào)。治療時以“一體兩翼”為基礎(chǔ)、疏調(diào)氣機為治法、疏調(diào)湯為基礎(chǔ)方調(diào)暢全身氣機的同時,宜增強疏肝解郁之效,兼顧脾腎二臟,協(xié)助氣機的運行。針對痰濁、血瘀等病理因素亦能化裁使用,取效于臨床。筆者發(fā)現(xiàn),采用疏肝、健脾、益腎或具有相應(yīng)功效的藥物,能夠通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達、HPA軸、腸道菌群及ATP含量進而發(fā)揮抗抑郁的效果。據(jù)此推測,以“一體兩翼,疏調(diào)氣機”治療抑郁癥可能是通過多途徑、多靶點發(fā)揮抗抑郁的效果,但其作用機制尚未完全闡明,值得臨床及實驗進一步探討。