王孟龍,王彤瑞,陳雪瑩,谷峰

1.遼寧中醫(yī)藥大學,遼寧 沈陽 110847; 2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院,遼寧 沈陽 110034

葡萄糖激酶(glucokinase,GK)是目前在糖尿病藥物研發(fā)領(lǐng)域的一個熱點研究對象,GK主要分布的位置在人體的肝臟和胰腺中,其能促進胰島素分泌和加速體內(nèi)葡萄糖的分解代謝,有調(diào)節(jié)人體內(nèi)血糖平衡的功能[1]。2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的特征是兩種組織中葡萄糖利用缺陷,因此改善GK的功能對T2DM有治療作用[2]。GK是葡萄糖代謝的第一個限速酶[3],是血糖調(diào)節(jié)的關(guān)鍵,激活GK功能的治療與中醫(yī)“治病求本”相似。中醫(yī)“肝”具有疏泄、促進消化吸收和藏血的功能,胰為脾之副臟,它分泌的胰液能體現(xiàn)出脾主運化的功能?，F(xiàn)代醫(yī)學認識到,從肝脾論治T2DM與GK有關(guān)[4],但少有結(jié)合GK探討其證治的機理。通過中西醫(yī)結(jié)合解釋GK失活導致T2DM發(fā)病的可能性是比較合理的。本文以《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的五郁理論為基礎(chǔ),以GK與中醫(yī)肝脾生理功能的聯(lián)系為切入點,結(jié)合GK失活,從木郁和土壅發(fā)展為毒郁來論述糖尿病的病機過程,嘗試建立“木郁達之”“土郁奪之”“毒者解之”與激活GK等治療理念相同的現(xiàn)代醫(yī)學觀,為中醫(yī)治療T2DM提供一定的思路與研究方向。

1 郁證與T2DM

1.1 郁證溯源《說文解字》言:“郁,右扶風郁夷也。從邑,有聲?！北扔鞑菽緟采臉幼?同時,也有郁積、阻滯之意。中醫(yī)之郁的論述,始見于《素問·六元正紀大論》中,文中雖然沒有郁證的病名,但初步論述了中醫(yī)對郁的理解,也就是五郁學說。五郁學說從中醫(yī)五運六氣的角度闡發(fā),重點強調(diào)了運氣中之郁結(jié),研究了天時的規(guī)律以及自然氣候的變化對人民的健康以及疾病發(fā)生規(guī)律的影響,根據(jù)“天人相應”學說,人體臟腑、氣機相應地產(chǎn)生郁結(jié),從而出現(xiàn)木、火、土、金、水五郁之證。《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證并治》與《金匱要略·婦人雜病脈證并治》中記載了與郁證相關(guān)的百合病、梅核氣以及臟躁三種病癥,此三種病皆與氣機郁滯有關(guān)。金元醫(yī)家朱震亨總結(jié)諸多醫(yī)家的理論,提出“六郁”學說,宋代醫(yī)家陳無擇又提出了內(nèi)因均歸為人之七情的情郁思想?；诖?郁是引起內(nèi)傷雜病的重要因素。

1.2 “郁”是T2DM的病機T2DM在中醫(yī)稱為消渴,其為內(nèi)傷雜病。T2DM是一個由血糖升高而引起的動態(tài)病變過程,古人對T2DM認識不足,稱其為“消渴”,人體出現(xiàn)“三多一少”,當屬糖尿病重癥。然現(xiàn)代T2DM患者常沒有消渴的癥狀,多數(shù)通過體檢發(fā)現(xiàn)血糖升高而確診。因此,古代對于消渴的認識已無法滿足現(xiàn)代醫(yī)學對于T2DM的診療,因其不同階段有不同的癥狀,消渴只是T2DM病程階段的一種表現(xiàn)形式?，F(xiàn)代醫(yī)家在中醫(yī)藥治療T2DM的臨床實踐研究中,從郁、熱、虛、損的角度構(gòu)建學術(shù)觀點[5]。有學者基于此,結(jié)合臨床提出,T2DM早期以氣郁、食郁為先導[6],進而出現(xiàn)痰、濕、火、血郁等其他郁證。也有學者據(jù)于五郁理論發(fā)揮,演變成朱丹溪提出的六郁,然后提出情志之郁是T2DM發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素[7]。因此,“郁”是T2DM的一個重要病機。

綜合來看,不管是六郁,還是情志郁結(jié),都是木郁、土郁的變化而成。肝木之郁則容易產(chǎn)生情志郁結(jié),與氣郁常在病因上互為因果;土郁則可導致痰郁、濕郁、食郁等引起脾不運化而產(chǎn)生體內(nèi)代謝問題的壅滯之郁,最終隨病情進展郁而不通,發(fā)生火(熱)郁,血氣留滯或熱灼血絡,變生血郁(血管病變)。抓住核心病機是治療的關(guān)鍵,GK廣泛分布于肝臟和胰島,具有調(diào)節(jié)和維持人體血糖穩(wěn)定的功能,從中醫(yī)角度來說,它與中醫(yī)的肝脾功能是極其相似的,基于上述觀點,論述如下。

2 中醫(yī)肝脾功能與GK的相關(guān)性

中醫(yī)學所述的肝主疏泄和肝藏血、脾統(tǒng)血的作用,與GK調(diào)節(jié)血糖的作用機理有異曲同工之妙。

2.1 肝與GK的關(guān)系

2.1.1 肝的疏泄功能與GK的關(guān)系GK分布于肝臟,通過參與合成肝糖原及分解、糖酵解等作用,使血糖保持穩(wěn)態(tài)[8]。中醫(yī)理論中,肝主疏泄,能夠促進消化吸收,正如《素問·經(jīng)脈別論》所載:“食氣入胃,散精于肝?！蔽骞热胗谖钢?其所化生出的一部分精微物質(zhì)能夠通過脾的散精功能輸送到肝中,而這部分精微物質(zhì)主要是葡萄糖[9]。GK大量分布于肝臟,有促進葡萄糖轉(zhuǎn)化為肝糖原的作用,可看作是肝主疏泄,促進消化吸收的一個微觀體現(xiàn)。當人通過飲食攝取葡萄糖時,GK通過化學變化,增加活性,促使體內(nèi)多余的葡萄糖通過脾“散精”作用,轉(zhuǎn)化為肝糖原,儲存在肝臟中,以調(diào)節(jié)血糖的穩(wěn)態(tài),正合“脾散精”之意。

2.1.2 肝的藏血功能與GK的關(guān)系葡萄糖隨水谷精微入心化赤而生血,即為人體血液的生成。肝藏血的功能,也可視為肝糖原貯存釋放的功能。唐代王冰指出:“肝藏血……人動則血運諸經(jīng),人靜則血歸肝也?！比艘坏┗顒?身體消耗能量的來源是體內(nèi)的葡萄糖,當身體消耗葡萄糖后,血糖降低,GK的功能也隨之降低,此時肝糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖,同時促使胰島分泌胰高糖素,使血糖維持能量供給[8]。反之,人靜則消耗減少,此時人體血糖濃度高,GK又會被激活,促進肝糖原合成,這可以看作是GK在肝藏血功能的一個體現(xiàn)。

2.2 脾(胰)與GK的關(guān)系

2.2.1 胰是脾功能的體現(xiàn)在現(xiàn)代醫(yī)學中,脾是淋巴器官,主運化是中醫(yī)脾的功能,其實是由消化器官如胰臟、小腸等共同完成的。正如《難經(jīng)·四十二難》中記載:“脾重二斤三兩,扁廣三寸,長五寸,有散膏半斤?！苯嗅t(yī)名家張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》言:“胰為脾之副臟”,亦稱其為散膏,同時還明確提出血糖是飲食的精華。葡萄糖是水谷精微的一部分,由脾通過運化的作用提煉轉(zhuǎn)化而來,正常代謝時進入血液中,以維持人體所需的能量,也就是《黃帝內(nèi)經(jīng)》中所說“變而赤是為血?！倍?在肺朝百脈的作用下輸送周身,對人體起到營養(yǎng)作用。GK除了肝臟外,還分布在胰島以及腸道內(nèi),其在胰腺中的功能即可看做是中醫(yī)脾功能的體現(xiàn)之一。

2.2.2 脾的功能與GK的關(guān)系胰為脾之副臟,人體中血糖的穩(wěn)態(tài)平衡主要是靠其胰島β細胞和胰島α細胞分泌的胰島素和胰高血糖素來調(diào)節(jié),而這兩種激素的分泌也受到血糖濃度反饋調(diào)節(jié)。GK具有葡萄糖傳感器的能力,當飲食進入人體化成精微后,人體血糖濃度升高,葡萄糖被轉(zhuǎn)運到胰島β細胞并激活GK,進而刺激胰島素分泌,參與血糖調(diào)節(jié),將多余的血糖合成糖原儲存在細胞中[8],參與營養(yǎng)全身功能。這與中醫(yī)脾亦可將水谷精微運輸,通過臟腑功能的聯(lián)合布散周身相似,即《素問·經(jīng)脈別論》中“飲入于胃……脾氣散精?！绷硗?GK亦少量分布腸道,當葡萄糖增加的時候,能促使腸內(nèi)的細胞分泌出葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1),從而促進胰島素的分泌。GLP-1又可以刺激細胞中的GK活性,使得胰島素分泌進一步提高,從而發(fā)揮降血糖的作用[8],故腸道的GK是脾運化與散精功能的又一個體現(xiàn)。

2.3 肝脾的相互作用與GK的聯(lián)系肝中的GK受到基因與胰島素的調(diào)節(jié),胰島素可以通過誘導肝細胞中的GK基因表達來調(diào)控GK的活性[10],肝木疏泄、脾土散精功能相互結(jié)合,氣機得以條暢,脾的運化得以促進。脾的運化功能正常,營養(yǎng)吸收良好,有利于肝疏泄功能的發(fā)揮。結(jié)合GK功能理解,水谷入胃后,脾運化及散精功能可把多余的精微通過肝藏血功能的協(xié)同作用儲于肝內(nèi),血糖濃度升高以后,脾之副臟胰腺分泌胰島素,誘導肝內(nèi)GK基因的表達來激活GK,進而促進肝中糖原的合成,即為疏泄與運化的相互作用,符合GK功能的體現(xiàn)。此外,當人體血糖濃度較低時,肝內(nèi)GK活性下降,促使胰高血糖素釋放[8],肝糖原被分解成葡萄糖釋放入血液之中,這是GK在肝脾調(diào)節(jié)血液功能中的體現(xiàn)。

3 基于GK功能下降探討“郁”對T2DM的影響

3.1 GK功能下降而成木郁土壅研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者存在GK功能和表達受損的情況[11]。因前文論述GK生理功能是中醫(yī)肝脾功能的體現(xiàn),GK受損會使機體對血糖的感知能力下降,故GK表達受損可從中醫(yī)理解為肝脾功能下降。肝的功能減退,導致促進消化吸收的功能減退,進而對脾的運化功能產(chǎn)生影響;脾運化散精功能減退,胰島GK表達受損,胰島素分泌減少,又導致肝中GK功能活化下降,肝脾生理功能無法正常發(fā)揮而出現(xiàn)水谷入體無法散精輸布周身而郁積,即成木郁土壅。正如《素問·奇病論》中:“有病口甘者……岐伯曰:此五氣之溢也,名曰脾癉……甘者令人中滿……轉(zhuǎn)為消渴”所提及,脾胃中滿而郁,發(fā)為脾癉,終致消渴。木郁土壅,水谷精微代謝失常則滯留體內(nèi),脾無力運化多余的水谷之精,又不能將水谷精微散精于肝,最后不僅化成膏狀,還會使人肥胖,水谷之精中的葡萄糖在人體內(nèi)郁結(jié),導致血糖上升而成T2DM。

3.2 木郁土壅日久而肝脾之精外泄五臟之精藏而不泄,郁結(jié)日久,肝脾虛弱,泄出本精。有研究表明[12],胰島功能衰竭的主要原因是β細胞失去其特異性的細胞表型和功能,向較原始的、具有多分化能力的前體細胞分化和向α等其他胰島細胞轉(zhuǎn)化,使β細胞失去了特性,即脾運無力,土氣衰敗。同時,胰島β細胞轉(zhuǎn)為α細胞,會導致胰高糖素分泌增加,原本儲存的肝血(糖原)釋放,糖調(diào)節(jié)異常,此為木氣衰敗,肝不藏血的表現(xiàn)。

原本在血糖升高時,GK可通過抑制胰島α細胞分泌胰高糖素來調(diào)節(jié)血糖[13],如功能繼續(xù)受損,無法抑制α細胞分泌胰高糖素,最終血糖紊亂,肝藏血功能進一步失常。肝內(nèi)精血外泄,即肝糖原分解而內(nèi)源性葡萄糖增多,木氣衰敗。同時,肝助脾運化功能進一步下降,可致土壅加重而土氣衰敗,此時脾運化無力,且散精功能失常,出現(xiàn)“脾精外溢”的現(xiàn)象[14],即葡萄糖無法正常代謝營養(yǎng)周身,郁于體內(nèi)。人體“誤以為”營養(yǎng)不足,只能再消耗肝血來化精(肝糖原分解為葡萄糖)進一步補充,最終則成為“精(糖)不斷郁積”的紊亂狀態(tài)?！端貑枴っ}要精微論》云:“夫脈者,血之府”。有研究認為,水谷入體,若不能正化精微為體所用,最終會瘀濁于內(nèi)而生壅滯成毒[15-16]。脈道受高糖之毒影響,郁結(jié)日久,暗耗氣血,腐化形質(zhì),損傷脈絡;又因其有形之物受損,用之無形必虛,繼而體損而郁重,體用失常加重,病情惡化,終成瘀血,變生他證。

4 基于GK功能從郁論治T2DM

研究發(fā)現(xiàn),GK的激活將可能成為治療T2DM的一個新靶點[17]。葡萄糖激酶激活劑(gluco kinase activators,GKA)在T2DM患者GK基因突變或者功能受損的情況下,可加強胰島素分泌及肝臟對葡萄糖的攝入,減少肝臟葡萄糖的輸出[18],這種功能可理解為助脾運化,以及助肝藏血。故應用GKA的治療思路與中醫(yī)解郁積之法類似,如張介賓云:“達,暢達也。即木郁要使其暢達,以幫助其功能恢復?！标愂胯I《石室秘錄·奪治法》云:“奪治者,乃土氣相滯而不能……必奪門而出”,故激活GK的治療思路,乃為解肝脾之郁也。

目前研究的GKA有兩大類,一類是肝臟和胰腺的GK同時激活,另一類是肝臟選擇性激活。第一種可以看作是解土木之郁積的一種體現(xiàn),如吳倩等[19]從肝脾功能失和的角度對糖尿病進行辨證論治。而第二種看似疏肝,實則肝氣疏則脾氣自當運化,土壅消解。馮興中認為,肝疏泄功能減退,導致的肝郁為消渴發(fā)生的核心因素之一,從肝論治亦有療效[20]。因肝中的GK被激活后,能抑制胰島α細胞分泌胰高糖素,促進肝糖原合成,胰高糖素分泌減少,脾散精于肝功能加強。毒則需解,多數(shù)醫(yī)家治療糖尿病也重視解毒之法[21],單味中藥選用黃連所占頻率最高[22]。黃連不僅厚腸胃,且具備解毒之功效。黃連素對GK有激活作用[23],可降低糖異生轉(zhuǎn)化率。故基于以上觀點可知,木郁達之、土郁奪之配合,解人體內(nèi)因郁積日久而成之毒是糖尿病的治療思路。脾散精功能得到恢復,多余的糖重新通過脾的散精作用成為營養(yǎng)物質(zhì)被人體所利用,并在“散精于肝”作用下重新合成糖原,則糖自可以解除。

5 結(jié)語

綜上所述,中醫(yī)的肝、脾不能等同于現(xiàn)代醫(yī)學的肝臟及脾臟。GK分布在肝、脾中,當GK功能下降,即為肝脾的功能下降,導致土木郁積、木郁土壅,精微不得布散,郁積人體血脈臟腑。故本文試以“郁”理論為切入點,聯(lián)系GK與中醫(yī)肝、脾的生理功能,認為木郁、土郁(GK的功能減退)為T2DM發(fā)病的核心因素。隨著郁的加重,出現(xiàn)土木之氣衰敗,肝脾之精“泄而不得藏”,進而“糖郁體內(nèi)”,T2DM發(fā)病加重。在治療上,應“木郁達之,土郁奪之”,這與西醫(yī)激活肝胰內(nèi)的GK有相似理念。中醫(yī)治病求本,通過激活GK,改善血糖,符合中醫(yī)治病求本的思想。故本文將GK的失活與土木之郁聯(lián)系起來,結(jié)合GK功能的激活,分析中醫(yī)治療理念,以期能從肝脾治療的中藥中找到更多可以替代GKA的藥物,為中醫(yī)治療T2DM提供一定的思路。