李昌盛 暢立強(qiáng) 李仲云 宋 杰 張高竭

1.山西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，山西太原 030024；2.山西省中醫(yī)院肛腸科，山西太原 030012

肛瘺是肛門直腸因肛周間隙感染、損傷、異物等病理因素形成的與肛周皮膚相通，形成異常通道的疾病。手術(shù)治療是根治肛瘺的主要辦法，傳統(tǒng)手術(shù)治療術(shù)后創(chuàng)面較大，且由于肛門生理結(jié)構(gòu)的特殊性，創(chuàng)面受排便污染等影響，引發(fā)水腫、滲液、疼痛等多種并發(fā)癥延遲患者創(chuàng)面愈合，對患者健康及心理造成嚴(yán)重影響[1]。中醫(yī)藥治療肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合效果顯著，中藥外敷、熏洗坐浴、針刺等療效確切[2]。臨床研究表明，中醫(yī)藥通過多靶點(diǎn)調(diào)控促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合[3]。但關(guān)于中醫(yī)藥治療肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合機(jī)制的相關(guān)綜述較少，故本文就其機(jī)制作一綜述。

1 中醫(yī)藥調(diào)控相關(guān)炎癥因子

炎癥反應(yīng)貫穿于創(chuàng)傷修復(fù)的始終，瘢痕的形成與炎癥程度直接相關(guān)[4]。細(xì)胞因子主要由CD4+T 細(xì)胞分泌，按生物功能的不同可分為兩類。促炎性細(xì)胞因子高表達(dá)CD86 分子，主要通過其強(qiáng)大的吞噬能力清除傷口中的壞死組織。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等是主要的促炎性細(xì)胞因子。抗炎性細(xì)胞因子激活并高表達(dá)甘露糖受體CD206，主要起修復(fù)作用，包括IL-4、IL-10 及轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）等[5]。

TNF-α、IL-6 是啟動炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。陳冬妹等[6]從高位復(fù)雜性肛瘺及其術(shù)后難以愈合的病因病機(jī)入手，發(fā)現(xiàn)艾灸聯(lián)合中藥熏洗治療肛瘺術(shù)后可有效降低TNF-α 和IL-6 水平，縮短傷口愈合時間。朱靜怡等[7]研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯用于肛瘺術(shù)前輔助治療可抑制IL-8、γ 干擾素（interferon-gamma，IFN-γ）、IFN-α 表達(dá)，改變肛瘺患者的腸道菌群組成，增加放線桿菌門和藍(lán)藻門等有益菌豐度，并抑制梭桿菌門有害菌群豐度，從而減輕炎癥反應(yīng)，降低手術(shù)難度，提高臨床療效。

抗炎細(xì)胞因子可使巨噬細(xì)胞由M1 型向M2 型轉(zhuǎn)變，控制炎癥反應(yīng)，抑制促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)和新生血管生成[8]。袁平凡等[9]運(yùn)用二妙散（川花椒、馬齒莧、五倍子、生黃柏、生甘草、炒蒼術(shù)、和芒硝）坐浴治療肛瘺術(shù)后，治療后發(fā)現(xiàn)二妙散可有效調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，顯著降低TNF-α、IL-8 表達(dá)水平，而IL-2 表達(dá)水平顯著提高。同時促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的增殖和微血管密度計(jì)數(shù)水平。

2 中醫(yī)藥調(diào)控相關(guān)生長因子

生長因子是內(nèi)源性信號分子，調(diào)節(jié)細(xì)胞對傷口愈合的遷移、增殖和分化過程的反應(yīng)，同時也是增殖期促進(jìn)成纖維細(xì)胞、膠原蛋白等增殖分化的主要因子[10]。目前臨床證明對創(chuàng)傷愈合具有關(guān)鍵作用的生長因子有血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）及VEGF 等[11]。肛瘺術(shù)后愈合緩慢，且常出現(xiàn)肛門控氣、控便功能異常。羅雯鵬等[12]采用復(fù)方芩柏顆粒（秦艽、防風(fēng)、桃仁、當(dāng)歸尾、皂角刺、蒼術(shù)、黃柏、澤瀉、檳榔、熟大黃）坐浴+松花粉（四川海蓉藥業(yè)有限公司，批號：19031701）紗條治療肛瘺術(shù)后，血清學(xué)檢測及肛腸動力學(xué)檢測顯示其可提高血清中EGF、VEGF 及TGF-β1等相關(guān)生長因子的水平，提高表皮細(xì)胞再生能力，加快新生血管的形成，促進(jìn)傷口愈合。同時治療后肛管最長收縮時間、肛管最大收縮壓、直腸靜息壓、肛管靜息壓無明顯變化，提示治療后患者可有效控制排便，不會出現(xiàn)肛門失禁的情況，促進(jìn)術(shù)后肛門功能的恢復(fù)。張歡等[13]發(fā)現(xiàn)給予肛瘺大鼠模型促愈熏洗方（虎杖、蒲公英、苦參、當(dāng)歸、五倍子）外敷，可提高炎癥期及增殖期創(chuàng)面組織中新生毛細(xì)血管及成纖維細(xì)胞數(shù)量，同時促進(jìn)創(chuàng)面組織及血清中TGF-β1、bFGF 的表達(dá)，加速表皮生長與修復(fù)。

3 中醫(yī)藥調(diào)控相關(guān)信號通路

隨著臨床醫(yī)師認(rèn)識水平的不斷提高，關(guān)于相關(guān)信號通路研究或成為新的研究方向。核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是存在于細(xì)胞內(nèi)具有多向調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子，直接參與人體炎癥反應(yīng)，可調(diào)控TNF-α 等炎癥因子的釋放和表達(dá)[14]。過度的炎癥反應(yīng)使NF-κB 通路過度激活，創(chuàng)傷組織中長期處于炎癥狀態(tài)，形成難愈性創(chuàng)面[15]。水通道蛋白（aquaporins，AQPs）在跨膜運(yùn)輸水中有著十分重要的作用，位于細(xì)胞膜上與水的通透性高度相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[16]。

“濕熱下注”為肛瘺的核心證型，將NF-κB/AQPs信號通路的調(diào)控與濕熱下注的病機(jī)結(jié)合具有一定的針對性[17]。生肌玉紅膏是“煨膿長肉”理念指導(dǎo)下的中醫(yī)外治法經(jīng)典名方，由輕粉、白蠟、血竭、蒼術(shù)、黃柏、當(dāng)歸、白芷、甘草、紫草制備而成，翟敏等[18]將加味生肌玉紅膏用于肛瘺術(shù)后創(chuàng)傷大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其可調(diào)控NF-κB 通路，降低炎癥因子表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，同時亦可調(diào)控水通道蛋白AQP3，加速皮膚黏膜屏障的修復(fù)，從而促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。

p38/MK2 通路是參與組織創(chuàng)傷修復(fù)的重要信號通路，隨著通路的激活加速相關(guān)炎癥因子的釋放，放大炎癥反應(yīng)[19]。p38MARK 是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated proteinkinases，MAPK）家族的重要成員，作為一種促炎激酶可受到IL-6、TNF-α 的刺激，引起蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)，使細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)加劇[20]。MK2 作為p38 MARK 的作用底物，可被p38MAPK 磷酸化，調(diào)控炎癥因子、細(xì)胞因子等穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)[21]。張新燕等[22]發(fā)現(xiàn)象皮生肌膏可明顯降低肛瘺大鼠術(shù)后創(chuàng)傷模型血清IL-1、IL-6、TNF-α 水平及創(chuàng)面組織p38、MK2 蛋白水平，提高創(chuàng)面組織VEGF、bFGF 水平。推測象皮生肌膏可能抑制p38/MK2 信號通路，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedkinase，AMPK）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target rapamycin，mTOR）信號通路是重要的能量代謝通道。研究顯示，AMPK 對多種炎癥因子的合成和分泌具有抑制作用，Akt 是PI3K/Akt 通路的重要因子具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞凋亡的雙重效應(yīng)，影響血管新生和上皮組織重塑[23-24]。吳成成等[25]通過實(shí)驗(yàn)觀察探究肛門洗劑（江西中醫(yī)藥大學(xué)，批號：20190604）促進(jìn)肛瘺大鼠術(shù)后創(chuàng)面組織中AMPK、mTOR、Akt mRNA 及蛋白的表達(dá)，新生毛細(xì)血管及膠原纖維形成。

綜上所述，中醫(yī)藥通過調(diào)控NF-κB/AQPs、p38/MK2、AMPK/mTOR/Akt 等通路，調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，從而參加傷口的修復(fù)過程。

4 中醫(yī)藥調(diào)控免疫球蛋白

研究表明，肛瘺與人體免疫功能狀態(tài)有關(guān)，免疫狀態(tài)是影響其進(jìn)展的重要因素，人體免疫功能低下，直腸黏膜屏障受損，肛腺感染發(fā)病，手術(shù)后感染組織被切除，免疫功能恢復(fù)[26-27]。秦曉靜等[28]將扶正生肌油紗條（冰片、珍珠、黃柏、延胡索、沒藥、乳香、當(dāng)歸、黨參、黃芪）用于肛瘺術(shù)后換藥治療，結(jié)果顯示，扶正生肌油砂條可調(diào)節(jié)免疫球蛋白分泌，提升機(jī)體抗病毒能力，抑制炎癥，促進(jìn)傷口愈合。劉偉志[29]研究發(fā)現(xiàn)自擬消毒湯（黃柏、金銀花、茯苓、蒼術(shù)、浙貝母、薏苡仁、防風(fēng)、白芷、天花粉、甘草、沒藥、乳香）內(nèi)服及保留灌腸聯(lián)用治療，可恢復(fù)肛門直腸黏膜防御屏障，降低黏膜血管通透性，防止腸道細(xì)菌侵入，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。

5 中醫(yī)藥調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）在創(chuàng)面的修復(fù)過程中起著十分重要的作用，為機(jī)體細(xì)胞活動、組織生長、皮膚重塑提供良好的微環(huán)境[30]?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）影響著ECM 的降解和重塑，MMPs 的過度激活，影響細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，不利于傷口愈合，TIMPs 作為MMPs 的特異性抑制因子，可抑制其活性，促進(jìn)膠原纖維的形成和角質(zhì)細(xì)胞的遷移[31]。郭志偉等[32]觀察象皮粉對肛瘺術(shù)后可維護(hù)細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖分化，減輕患者的疼痛，促進(jìn)傷口的愈合。趙夢月[33]研究發(fā)現(xiàn)白竭散（白及、龍血竭）用于肛瘺術(shù)后可動態(tài)調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)中MMP-9 和TIMP-1 的穩(wěn)態(tài)關(guān)系，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管新生和創(chuàng)面組織的修復(fù)。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，中醫(yī)藥促進(jìn)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的主要作用機(jī)制體現(xiàn)在以下5 個方面：①中醫(yī)藥調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，即促炎性細(xì)胞因子及抗炎性細(xì)胞因子的動態(tài)平衡，防止炎癥因子的過度表達(dá)，促進(jìn)術(shù)后創(chuàng)面恢復(fù)；②促進(jìn)愈合過程中各階段生長因子的表達(dá)，特別是增殖期中再上皮化過程、肉芽組織形成及新生血管的生成；③通過NF-κB/AQPs、p38/MK2、AMPK/mTOR/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的分泌，從而參加傷口的修復(fù)過程；④調(diào)節(jié)免疫功能，恢復(fù)肛管直腸黏膜屏障，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)；⑤調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶，增加膠原蛋白在創(chuàng)面中的比例，防止術(shù)后瘢痕形成，促進(jìn)組織損傷修復(fù)。

目前隨著患病率的逐年增高，中醫(yī)藥治療肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的優(yōu)勢被大家公認(rèn)。但目前研究存在局限亟須改進(jìn)：①臨床研究多關(guān)注于創(chuàng)面愈合率及愈合時間等宏觀指標(biāo)，但關(guān)于具體的促愈機(jī)制研究過少；②缺乏中醫(yī)藥治療肛瘺的靶點(diǎn)研究，大多數(shù)靶點(diǎn)研究以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為主，但其往往缺乏實(shí)驗(yàn)或臨床驗(yàn)證，且單一的靶點(diǎn)研究難以體現(xiàn)中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)調(diào)控機(jī)制；③研究機(jī)制過于單一，多數(shù)只針對單一細(xì)胞或一種分子，關(guān)于信號通路研究較少，而“中藥→信號通路→分子”的研究則少之又少；④動物實(shí)驗(yàn)多以大鼠背部污染模型為主，且由于造模技術(shù)、資金等影響以疾病模型為主，對于病因模型及證型模型制模應(yīng)當(dāng)加以研究；⑤對于愈合研究，涉及瘢痕形成及恢復(fù)報道較少，肛瘺術(shù)后創(chuàng)面較大，嚴(yán)重瘢痕不僅影響美觀及患者心理，而且對于排便功能影響較大。只有不斷深入地、廣泛地研究，再將研究成果投入臨床之中，才能發(fā)揮中醫(yī)藥的獨(dú)特性，促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展，減輕患者痛苦。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。