方艷紅，岳 燕，師曉東，2

(1.北京清河醫(yī)院 血液科，北京 100085；2.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院 血液科，北京 100020)

兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是兒童期發(fā)生的一種獲得性、免疫性、以無明確誘因單純血小板減少為主要特點的出血性疾病[1]，年發(fā)病率(1.6～5.3)/10萬[2]。臨床主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血；嚴重者可出現(xiàn)內(nèi)臟出血甚至顱內(nèi)出血，但少見，發(fā)生率<1%。部分患兒僅血小板減少而無任何臨床癥狀，臨床異質(zhì)性較大，多應用排除性診斷。先天性角化不良(dyskeratosis congenita，DC)是一種由端粒和/或端粒酶相關基因突變所致的短端粒綜合征，為罕見先天性遺傳病，發(fā)病率約為1/100萬。臨床特征為骨髓衰竭、癌癥易感性和軀體(非血液學)異常，可累及全身多個器官、系統(tǒng)，起病隱匿，易誤診漏診?，F(xiàn)報告兒童ITP合并先天性角化不良1例。

1 病例介紹

患兒，女，11歲，主因“發(fā)現(xiàn)血小板間斷減少9年余，加重2周”就診于北京清河醫(yī)院兒童血液科?；純?013-07-16因發(fā)現(xiàn)皮膚反復瘀斑就診于當?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)提示白細胞6.2×109/L，血小板44×109/L，紅細胞4.78×109/L，血紅蛋白132 g·L-1。隨后就診于某三甲醫(yī)院，行骨髓穿刺檢查，骨髓形態(tài)學提示：骨髓增生活躍；粒系各階段比值大致正常，部分粒細胞可見中毒顆粒；紅系增生以晚幼紅為主，形態(tài)大致正常；全片可見126個巨核細胞，產(chǎn)板型巨核細胞少見，血小板少見。血小板抗體檢查：血小板抗體IgG16.6，血小板抗體IgM13.4。骨髓免疫分型、基因、染色體未見異常。其他相關檢查：幽門螺旋桿菌抗體(-)，肺炎支原體抗體(-)，單純皰疹病毒、人巨細胞病毒、EB病毒檢測均(-)，乙肝五項、丙肝抗體、HIV、淋巴細胞亞群未見異常，抗ENA抗體譜15項、抗dsDNA抗體、抗核抗體ANA，ASO、CRP均未見異常，診斷為免疫性血小板減少。給予人免疫球蛋白治療5 d后血小板回升至正常出院，出院后監(jiān)測血小板維持在20～50×109/L，2014—2018年家長給予患兒口服蒙藥(具體不詳)，血小板逐步回升至100×109/L，維持2個月后停止服藥，未再監(jiān)測血象，未出現(xiàn)出血點。2022-09月患兒再次出現(xiàn)腿部淤青，查血小板33×109/L，未處理；2023-02-22查血小板2×109/L，就診于當?shù)蒯t(yī)院，給予人免疫球蛋白，甲潑尼松龍40 mg治療后血小板回升至59×109/L出院；1周后血小板再次下降至7×109/L，伴口腔及上下肢皮下出血，再次于當?shù)蒯t(yī)院給予免疫球蛋白治療(總量約1g/kg)，血小板波動范圍(18～26)×109/L，氨肽素治療2 d，療效不佳轉入我院治療。

患兒系2胎，足月順產(chǎn)，出生后無窒息。哥哥既往肉堿缺乏，現(xiàn)已痊愈。其父母身體健康。否認其家族有相似及相關疾病病史。入院查體：神志清，精神狀態(tài)可，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，口腔黏膜及舌等未見異常，心肺及腹部檢查未見異常。下肢皮膚可見散在瘀點、瘀斑，未見色素沉著。實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞4.51×109/L，血紅蛋白145 g·L-1，血小板10×109/L。血小板抗體檢查未見異常。凝血功能、心肌酶、肝功能等未見異常。幽門螺旋桿菌、人巨細胞病毒、EB病毒檢測均(-)。骨髓形態(tài)學：骨髓增生低下，粒系54%，紅系7%，全片可見1個巨核細胞，血小板少見。骨髓流式細胞免疫分型未見異常免疫表型細胞。G顯帶技術染色體分析外周血染色體核型，均正常，女性核型，染色體核型46，XX。治療：入院后給予靜脈注射丙種球蛋白(400 mg·kg-1)、重組人促血小板生成素(12000萬 qd)，血小板短暫上升至110×109/L后血小板與白細胞逐步下降；治療10 d后，白細胞2.30×109/L，血紅蛋白149 g·L-1，血小板35×109/L，中性粒細胞0.55×109/L?？紤]患者病程遷延，一、二線藥物療效不理想，結合病史及血常規(guī)由單純血小板減少轉變?yōu)榘准毎c血小板同時減少，應考慮骨髓造血衰竭疾病。行相關基因檢查，全外顯子組測序結果顯示患兒TINF2基因存在(NM_001099274.3：exon 8：c.1171del：p.D391Tfs*4)雜合移碼變異，為自身突變產(chǎn)生。父母基因檢查均未見異常。診斷：先天性角化不良、骨髓造血衰竭。治療：建議行異基因造血干細胞移植。隨訪：患者近期血小板波動于20×109/L左右，白細胞2.5×109/L，中性粒細胞0.8×109/L。

2 討 論

ITP一線治療包括靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素，但約1/3的患者對一線治療無反應或激素減量、停藥后復發(fā)[3]。二線治療主要包括重組人血小板生成素(rhTPO)、利妥昔單抗、羅米司亭、艾曲波帕和脾切除術等，雖有一定療效，但只對某些患者有效，且每種藥物都有其局限性[4]。ITP依據(jù)病程長短分為3種：①新診斷ITP：血小板持續(xù)減少<3個月；②持續(xù)性ITP：血小板持續(xù)減少3～12個月；③慢性ITP：血小板持續(xù)減少>12個月。ITP的特殊類型包括2種：①重癥ITP：血小板<10×109/L伴活動性出血；②難治性ITP：一線治療及二線治療中促血小板生成藥物、利妥昔單抗治療均無效，或脾切除無效或復發(fā)，再評估時仍確診為ITP的患者。本例患者在此次入院前屬難治性ITP，隨病情演變出現(xiàn)兩系異常，骨髓形態(tài)提示增生減低，應考慮再生障礙性貧血、先天性骨髓造血衰竭性疾病、骨髓增生異常綜合征等[5]。

DC于1910年首次描述，發(fā)病機制與端粒和/或端粒酶異常有關。端?；蚨肆Ｃ富钚匀毕菘赡芤餌NA復制異常，導致端粒異?？s短，促使細胞過早死亡、衰老或基因組不穩(wěn)定，增加癌癥或慢性嚴重疾病如DC的易感性[6]。典型臨床表現(xiàn)皮膚黏膜異常三聯(lián)征(指/趾甲營養(yǎng)不良、黏膜白斑病、皮膚網(wǎng)狀色素沉著)有助于診斷，但部分患者就診時并不同時具備三種特征。約2%～5%骨髓造血衰竭患者被診斷為DC[7]，兒童比成人更易被診斷為DC。本例DC患者臨床表現(xiàn)為骨髓造血衰竭。DC遺傳方式包括X連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳。診斷需結合臨床表現(xiàn)及相關基因檢測，目前已確定18種端粒相關基因突變(包括DKC1、TERC、TERT、NOP10、NHP2、ACD、TINF2、POT1、CTC1、STN1、WRAP53、RTEL1、PARN、NAF1、ZC-CHC8、MDM4、RPA1、DCLRE1B)參與DC發(fā)病，隨著對更多DC個體及其家系的研究，致病基因可能會逐漸增加[8]。本例患兒基因測序發(fā)現(xiàn)TINF2突變，TINF2位于人類染色體14q12，通過影響端粒蛋白復合物亞基導致端粒極度縮短，患者預后不良[9]。雄激素是DC常用治療方法，療效因人而異。此病例中患兒表現(xiàn)為DC致骨髓造血衰竭，異基因造血干細胞移植是唯一治療方法。目前Allo-HSCT推薦移植指征為：進行性骨髓造血衰竭、有輸血依賴傾向或已輸血依賴、嚴重免疫缺陷且尚無其他器官系統(tǒng)損傷的DC患者。減低強度預處理(RIC)方案普遍用于DC患者異基因造血干細胞移植。

DC臨床表現(xiàn)復雜多樣，幼兒起病的復發(fā)難治性ITP患者，出現(xiàn)多系血細胞受累時需高度懷疑本病，應盡早完善相關基因檢測，明確診斷，及早治療。