晏林偉,程 靜,王亞峰,韓怡澤,唐穩(wěn)穩(wěn),樊 芳

0引言

青光眼是一種多因素相關的疾病,也是世界上首位不可逆性致盲性眼病,其發(fā)病機制目前尚未完全清楚,眼壓增高是青光眼發(fā)生的主要危險因素。原發(fā)性急性閉角型青光眼(acute primary angle-closure glaucoma, APACG)急性高眼壓發(fā)作時,眼壓急劇升高,會造成嚴重的眼部結構和功能的損傷,并且損害大部分是不可以逆轉的[1]。隨著光學相干斷層成像技術(optical coherence tomography, OCT)的發(fā)展,對于急性閉角型青光眼急性高眼壓后眼后節(jié)的形態(tài)改變提供了新的可評價、可預測性的指標。本文對各種基于急性高眼壓(acute ocular hypertension, AOH)模型的動物實驗結果以及APACG患者的在急性高眼壓發(fā)作后引起的眼后節(jié)結構的變化進行綜述,旨在為急性閉角型青光眼患者的預后及評估提供可信度高的評價指標,以及為未來的研究提供新的思路。

1 AOH對眼后節(jié)形態(tài)的改變

1.1黃斑區(qū)視網膜厚度的改變在OCT對黃斑區(qū)結構的研究中,常將黃斑區(qū)劃分為三個區(qū)域：中心凹(以黃斑為中心直徑為1 mm的圓)、內環(huán)(距黃斑直徑為1 mm到3 mm的圓環(huán))、外環(huán)(距黃斑直徑為3 mm到6 mm的圓環(huán)),并將內環(huán)和外環(huán)分為上方、下方、鼻側及顳側四個象限[2]。在AOH發(fā)作后黃斑區(qū)視網膜厚度變化,是與高眼壓發(fā)作時間的改變而變化。Zhu等[3]發(fā)現(xiàn)高眼壓持續(xù)時間越長,黃斑中心凹的厚度越薄,并且在發(fā)作后1 mo時差異最為明顯。此外黃斑內環(huán)和外環(huán)的網膜厚度也有類似的改變。但在各個象限間的網膜變化,目前暫未形成統(tǒng)一結論。Gallego-Ortega等[4]在AOH大鼠模型(87 mmHg 持續(xù)90 min)中將視網膜分為視網膜內層(從纖維層到內核層外側)和視網膜外層(從外叢狀層內側到視網膜色素上皮)分開研究發(fā)現(xiàn),視網膜內層早期變薄,視網膜外層延遲變薄?；谶@種非同步的變化,在將視網膜全層厚度作為評價急性閉角型青光眼的評價指標時敏感度會明顯降低。

1.2脈絡膜厚度的改變脈絡膜厚度(choroidal thickness, CT)在個體間具有差異性,有日變化,隨年齡變化等特點[5]。在急性高眼壓發(fā)作時,眼底脈絡膜厚度廣泛地減低[6]。在高眼壓下,脈絡膜變薄的機制,大部分學者認為脈絡膜主要由為視網膜提供營養(yǎng)和氧氣的血管組成[7]。高眼壓對脈絡膜血管的壓迫會導致脈絡膜血管管腔狹窄變細。在動物實驗中,觀察到眼壓的升高導致脈絡膜血流量的減少[8]。在人眼中也觀察到了同樣的現(xiàn)象[9]。在急性高壓發(fā)作解除之后,脈絡膜厚度會出現(xiàn)回升。但是Patel 等[6]在對猴眼的自身對照實驗結果表明,在高眼壓解除之后,視盤周圍的平均脈絡膜厚度無法回到基線水平;Zhou等[9]比較了急性閉角型青光眼發(fā)后的眼視盤周圍平均脈絡膜厚度低于對側眼,但是無統(tǒng)計學差異,而黃斑區(qū)脈絡膜厚度明顯高于對側眼。對于這一現(xiàn)象目前尚無明確解釋,有學者認為是由于缺血再灌注導致的脈絡膜水腫[10],但是無法解釋盤周脈絡膜厚度低于對照組。

1.3篩板深度的變化篩板深度(the anterior lamina cribrosa surface depth, LCD)是指篩板前表面到Bruch膜開口連線之間的距離。在青光眼視神經損害的發(fā)生發(fā)展過程中,LC受壓和后移位是重要的病理現(xiàn)象[11]。在開角型青光眼中,LCD的變化可以反映開角型青光眼的進展速度以及術后對眼壓的控制水平[12-13],但是在急性閉角型青光眼中,目前報道結論并不一致。在急性高眼壓發(fā)作后,LCD早期的隨訪中,會出現(xiàn)減低,但是在2-3 mo后,便趨于穩(wěn)定[14]。由于在高眼壓狀態(tài)下,角膜水腫,我們無法獲得高眼壓急性發(fā)作時的篩板情況,因此有的學者認為[15],這可能是由于在長期慢性的高眼壓環(huán)境下(開角型青光眼),破壞了結締組織的抗形變作用,使得篩板對眼壓的敏感度增加,即使輕微的眼壓升高,也會使得LCD增加。但是在閉角型青光眼中,這種急性眼壓升高,并不會增加篩板對眼壓的敏感性,并且大多數急性閉角型青光眼的患者,在經過規(guī)范的治療后,都能維持一個較為穩(wěn)定的眼壓,因此在長期的隨訪中,并沒有明顯的變化。由于對急性閉角型青光眼發(fā)作后LCD變化的研究較少,仍需要更多的數據支持。

2 AOH對眼后節(jié)血流的改變

2.1盤周毛細血管密度的改變根據血管理論,由于眼壓升高或其他危險因素導致眼血流量減少而導致的血液供應不足可能會導致青光眼視神經病變[16]。在急性高眼壓狀態(tài)下,視盤周圍毛細血管位于高眼壓與堅韌的纖維篩板之間,使得該區(qū)域較其他區(qū)域更容易出現(xiàn)灌注減少或閉塞[3]。而視盤周圍毛細血管的閉塞會影響視盤板層前部分組織的血液供應,導致了該區(qū)域的萎縮變化。其主要表現(xiàn)首先是星形膠質細胞成分的萎縮,然后是神經纖維的永久性損傷。前者使得視盤蒼白,后者導致視野缺陷。隨著OCTA的發(fā)展,以其準確、方便和非侵入性的方式[17],視盤周圍毛細血管密度 (circumpapillary RNFL vessel density, cpVD)等眼底血流成為可以量化檢測的指標。Patel等[18]發(fā)現(xiàn)在眼壓連續(xù)變化過程中,隨著眼壓升高,cpVD 逐漸降低,在升高到50 mmHg時開始出現(xiàn)統(tǒng)計學意義,但隨著眼壓降低,cpVD恢復到了基線水平。這可能是由于高眼壓持續(xù)時間較短,不至于對cpVD造成持久性損害。在AOH發(fā)作患者cpVD 會較對側眼明顯降低[19]。Zhu等發(fā)現(xiàn)急性高眼壓持續(xù)時間小于1 d的患者cpVD明顯高于持續(xù)時間大于1 d的患者[20]。有研究表明除非眼壓達到40-70 mmHg,否則不容易損害盤周毛細血管循環(huán)。當眼壓升高至70 mmHg時,視盤區(qū)脈絡膜毛細血管幾乎消失,導致視網膜循環(huán)減慢[3]。提示cpVD可以估測AOH持續(xù)時間及最高眼壓從而作為評估AOH對眼底損害程度的標志之一。

2.2黃斑區(qū)視網膜血流改變黃斑區(qū)視網膜血流常被劃分成淺層毛細血管區(qū)和深層毛細血管區(qū),前者常被認為是內結膜下3 μm至內叢狀層下方15 μm區(qū)域內的血管層,后者常被認為是內叢狀層下方15 μm延伸至內叢狀層下方70 μm區(qū)域內的血管層。其兩層血管密度均隨眼壓的升高而減低,當眼壓升高20 mmHg以上時開始出現(xiàn)統(tǒng)計學差異[21],在AOH發(fā)作后均低于對側眼,且與發(fā)作時長成負相關[19]。值得注意的是,近年來黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone ,FAZ)的研究逐漸增多,黃斑區(qū)對組織的缺血缺氧較其他區(qū)域更為敏感,因此FAZ的變化可能提示黃斑區(qū)的一些病理改變。有研究表明,正常眼、可疑急性原發(fā)性房角關閉(acute primary angle-closure suspects,APCS)眼和急性原發(fā)性房角關閉(acute primary angle-closure,APAC)眼之間的FAZ面積沒有差異,而APAC眼的FAZ周長比正常眼小,但并不比PACS眼小。FAZ圓形指數正常眼最高,APAC眼最低[22]。在解剖學方面,FAZ只有一層血管支撐,血管拱形的細微變化可能會使FAZ輪廓不規(guī)則。FAZ在黃斑區(qū)淺層及深層毛細血管出現(xiàn)變化之前,由于黃斑中心凹微血管的細微變化,可能使得FAZ呈現(xiàn)不規(guī)則輪廓,使得FAZ圓形指數具有較高的靈敏度。因此FAZ圓形指數不僅可以作為PACG眼發(fā)病后的輔助診斷指標,而且有助于對無發(fā)病史的PACS患者的識別和處理。

2.3脈絡膜血流改變高眼壓對脈絡膜血管的壓迫會導致脈絡膜血管管腔的狹窄變細。在動物實驗中,眼壓的升高導致脈絡膜血流量的減少[23]。在人眼中也觀察到了同樣的現(xiàn)象[9]。但是在高眼壓解除之后,脈絡膜血流如何改變,目前沒有找到相關研究。在一些研究中,CT被用作評估脈絡膜血流變化的替代物。由于脈絡膜受許多生理變量的影響,青光眼對CT的影響存在明顯的差異[24]。厚度的測量不能代表脈絡膜血流的變化。因此,脈絡膜血管指數(choroidal vascularity index, CVI)的測量可能有助于解釋脈絡膜血管在青光眼發(fā)生發(fā)展中的作用。研究表明,與CT不同,CVI不受眼壓、眼壓或年齡等全身和眼部因素的影響[25]。研究發(fā)現(xiàn)在開角型青光眼的患者中,CVI明顯降低[26],但在閉角型青光眼的CVI變化暫未看到相關文獻報道。

3 AOH對眼后節(jié)超微結構的改變

3.1神經節(jié)細胞層的改變青光眼對視網膜的損害主要表現(xiàn)在對神經節(jié)細胞(retinal ganglion cells, RGCs)的損傷,在OCT中顯示為神經節(jié)細胞復合體層(包括神經纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL),神經節(jié)細胞層(ganglion cells layer,GCL)、內叢狀層(inner plexiform layer, IPL)的改變,分別代表視網膜神經節(jié)細胞的軸突、胞體和樹突。因此,在OCT中這些層次的改變,可能提示細胞結構的病理變化[27]。RNFL和GCL占黃斑旁中心凹區(qū)域厚度的30%-35%[28],RNFL和GCL的變化對黃斑區(qū)結構和功能的影響十分重大。視網膜神經節(jié)細胞凋亡及其軸突變性被認為是青光眼的關鍵特征[29]。Zhou等[30]在小鼠的AOH模型中發(fā)現(xiàn),視網膜各層細胞的凋亡具隨時間和空間上而變化。在視網膜切片中,6 h時首先在神經節(jié)細胞層(ganglion cells layer, GCL)檢測到胞體凋亡,12 h時觀察到細胞凋亡向外擴散至內核層(inner nuclear layer, INL), 1 d時觀察到外核層(outer nuclear layer, ONL)細胞的凋亡。3 d時ONL中仍可見少量凋亡細胞。提示在AOH發(fā)作后,細胞凋亡由RGC向外逐漸發(fā)展,盡管高眼壓狀態(tài)已經解除,但是細胞的凋亡仍在繼續(xù)。Kumar等[31]發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象,從視網膜節(jié)細胞到內核層再到外核層,細胞凋亡有一個層層遞進的順序。Calkins等[32]認為在視網膜中除RGC之外,其他各層細胞也是易受損的,但是并沒有發(fā)現(xiàn)任何證據表明它們有獨立于RGC凋亡的主要靶點。并且其他視網膜層細胞的青光眼病理改變似乎在空間上與RGC變性相關,并取決于RGC退化或凋亡的程度[33]。這種相關性是最好的證據,提示其他視網膜層的凋亡可能是來自RGC的跨神經元變性的級聯(lián)反應,而不是簡單地表示彌漫性、延遲性損傷[32]。Chua等[27]比較423例青光眼患者和423名年齡和性別匹配的正常人眼,研究結果表明,青光眼組視網膜GCL和IPL均明顯變薄,其中早期青光眼與正常眼對比,GCL差異具有明顯統(tǒng)計學差異;隨著病情進展,GCL進一步變薄,IPL差異也開始具有統(tǒng)計學意義;這與既往研究結果[19, 21, 34]相一致。而出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因,可能是在高眼壓的作用下,神經節(jié)細胞軸突受壓變性和胞體斷裂的DNA片段堆積從而啟動了神經節(jié)細胞的凋亡過程[35]。而這種變化是從外周視網膜向中央視網膜進行性變化[30],這也很好的解釋中晚期青光眼的患者周邊視野明顯缺損,而出現(xiàn)特征性的管狀視野。

盡管已經明確了急性高眼壓會造成RGC的凋亡,但是對于急性高眼壓發(fā)作后的GCL厚度能否用于評價此次高眼壓對眼后節(jié)的損傷,仍然是存疑的。Abbott 等[36]將大鼠的眼壓急性升高至50 mmHg并持續(xù)8 h,在解除高眼壓后6 wk也并未觀察到GCL厚度變薄,但是進一步升高眼壓或延長時間則可出現(xiàn)GCL的減低。另外一項關于間歇性高眼壓對大鼠模型影響的研究[37]發(fā)現(xiàn),在每天1 h的眼壓升高到35 mmHg 6 wk后,RGC永久性損傷(RNFL變薄22%-25%,RGC丟失7%-10%,軸突丟失6%)。在6 wk時,50 mmHg持續(xù)8 h不會對視網膜節(jié)細胞造成永久性損傷,但連續(xù)6 wk每天1 h眼壓 35 mmHg會對RGCs造成永久性損傷,提示眼壓升高水平和持續(xù)時間對是否發(fā)生不可逆性損傷都很重要。此外,Jin等[38]對64例急性閉角型青光眼患者進行了為期12 mo的隨訪,發(fā)現(xiàn)在急性閉角型青光眼術后1 wk時,患眼的GCL明顯高于對側眼,在術后1 mo時GCL開始低于對側眼,并隨時間逐漸變薄。提示我們對于急性高眼壓發(fā)作后早期GCL可能并不是一個好的評價眼后節(jié)損害的指標,但在急性發(fā)作1 mo以后,高眼壓對眼底損害開始在GCL中表現(xiàn)出來,并隨時間越來越明顯[38]。

3.2視神經纖維層的變化視網膜盤周視神經纖維層(circumpapillary retinal nerve fiber layer, cpRNFL)被認為是評價開角型青光眼最可靠的指標之一[27],但在急性高眼壓發(fā)作后的cpRNFL變化,研究結果顯示,與高眼壓發(fā)作時的最高眼壓,以及高眼壓的持續(xù)時間關系密切,并且與發(fā)作后測量時間相關。Abbott 等[36]的動物實驗表明(50 mmHg,持續(xù)8 h),盡管在高眼壓的狀態(tài)下,RNFL的軸突運輸明顯減慢,但在解除高眼壓狀態(tài)后的1、2 wk并未觀察到RNFL的軸突運輸減慢,但是增加大鼠的最高眼壓或者延長高眼壓的持續(xù)時間,可以看到軸突運輸的降低。這一實驗結果表明,只有急性眼壓升高達到一定程度以及持續(xù)一定時間,才會對RNFL造成不可逆性的損傷。Joos 等[37]關于間歇性高眼壓對大鼠模型影響的研究發(fā)現(xiàn),在每天1 h的眼壓升高到35 mmHg 6 wk后,RNFL出現(xiàn)了明顯的損傷(RNFL變薄22%-25%,軸突丟失6%),也許眼壓的波動比持續(xù)性的高壓更容易造成眼部都損傷。Abbott 等[36]的大鼠實驗中并未發(fā)現(xiàn)RNFL和RGC永久性的損傷,但是卻明確地觀察到了RNFL的增厚3-7 d內達到峰值,并在3 wk內消失。急性閉角型青光眼患者眼中觀察到[14, 38-41],在急性高眼壓發(fā)作后早期RNFL成現(xiàn)增厚的趨勢,之后便隨時間進行性的減低,在1 mo左右回復正常,并在1-6 mo期間呈現(xiàn)進行性降低的趨勢,盡管在此期間眼壓一直控制在正常水平。這與Abbott等[36]的對大鼠的急性高眼壓模型得出的結果則不一致,該研究發(fā)現(xiàn)即使在6 wk的隨訪中也沒有發(fā)現(xiàn)RNFL變薄。這種差異可能是由于急性高眼壓對眼底可逆性損傷和不可逆性損傷之間的差異造成的。在慢性眼壓升高的模型中,并未發(fā)現(xiàn)RNFL降低前有RNFL增厚的過程[42]。Lee 等[14]的研究中發(fā)現(xiàn),在急性高眼壓的過程中,并未發(fā)現(xiàn)RNFL有增厚的現(xiàn)象,而是在高眼壓解除之后出現(xiàn)的反應。部分學者認為這種急性高眼壓發(fā)作后的RNFL增厚,與高眼壓狀態(tài)下其順向及逆向的軸突運輸被抑制有關[36, 40],在突然發(fā)生的軸突運輸急性完全抑制的情況下,超過一定耐受時間后,神經細胞無法耐受這種急性阻塞[43],導致壓力解除后軸突的水腫及凋亡。在早期軸突的水腫掩蓋了RGCs的凋亡,導致所測得的RNFL增厚,而在水腫消退后,RNFL開始變薄。在慢性眼壓升高的過程中及高眼壓持續(xù)的狀態(tài)下,由于沒有眼壓的劇烈波動,因此不會出現(xiàn)軸突水腫這,從而沒有RNFL增厚的這一過程。在高眼壓發(fā)作后,由于神經節(jié)細胞的凋亡,導致周圍環(huán)境發(fā)生改變,引起周邊細胞亦發(fā)生凋亡,稱之為二次變性[44]。由于二次變性的存在,導致在高眼壓發(fā)作后,盡管眼壓控制已經在正常范圍,但是RNFL仍然較長時間處于一個持續(xù)變薄的過程。

3.3篩板前組織厚度篩板前組織厚度(the prelaminar tissue thickness, PLT)是指篩板前表面到視杯之間組織的厚度,其主要由RNFL軸突構成[14]。有學者研究發(fā)現(xiàn),在急性高眼壓發(fā)過后,在第1 wk時PLT高于對側眼,從第1 mo開始PLT呈現(xiàn)變薄的趨勢,并在5-6 mo后趨于平穩(wěn),無明顯改變。這種變化與RNFL相似。但是對于5-6 mo之后,RNFL仍持續(xù)變薄,而PLT無明顯變化,被認為是由于ONH反應性膠質增生彌補了篩板前組織成分的丟失[14, 45]。

3.4布魯赫膜開口最小邊緣寬度的變化布魯赫膜開口最小邊緣寬度(Bruch’s membrane opening - minimum rim width, BMO-MRW)是指從BMO開口到ILM的最短距離。研究發(fā)現(xiàn),BMO-MRW在鑒別青光眼患者和健康人、高眼壓癥的患者具有較高的靈敏度和特異度,特別是對于早期青光眼的診斷具有重要意義[46-47]。閉角型青光眼的在短期眼壓升高的狀態(tài)下,BMO-MRW由于眼內壓力增高,組織受到擠壓,使得BMO-MRW減低[46]。但值得注意的是,Storp等[47]研究發(fā)現(xiàn),在青光眼(原發(fā)性開角型青光眼和原發(fā)性閉角型青光眼)患者中,BMO-MRW基線較正常人低,青光眼患者在短期內眼壓升高時,同樣出現(xiàn)了BMO-MRW明顯減低,但是在正常眼和高眼壓癥患者的BMO-MRW無明顯變化,無法用單純的組織受壓變薄解釋。有學者認為可能是由于ONH的形態(tài)、微結構組織和生物力學特性的差異所致,青光眼患者結締組織的抗形變作用降低,對眼壓變化更加敏感[48],在眼壓升高時篩板更容易受壓后移以及篩板前組織的變薄,導致BMO-MRW減低。在急性高眼壓狀態(tài)解除之后,出現(xiàn)了“延遲”現(xiàn)象,即在高眼壓消除之后,BMO-MRW短期內無明顯變化,但是在控制眼壓后的一段時間之后的隨訪中,再次回到了基線水平[18]。這一實驗結果表明,BMO-MRW對短期眼壓的波動,具有較高的靈敏度,而對于高眼壓消除之后的“延遲”恢復的現(xiàn)象,對于臨床上急性閉角性青光眼緩解期就診時的診斷具有重要意義。BMO-MRW一方面受到軸突丟失的影響,另一方面受到短期眼壓和長期眼壓的影響,但是RNFL在青光眼早期受眼壓影響較小,因此對于早期青光眼的診斷,BMO-MRW的靈敏度更高。但在長期的隨訪過程中,由于短期眼壓波動的影響,無法有效表示近一段時間眼壓控制的情況,長期隨訪的靈敏度較RNFL差[49]。因此BMO-MRW可能在未來成為早期診斷青光眼的有效指標。

4問題與展望

早期診斷及更準確的病程評估仍是青光眼目前需要解決的重要問題。目前對于青光眼的診斷及病程評估,很大程度上是依賴于高眼壓的狀態(tài),RNFL的變化及視野的損傷,但此時青光眼患者的眼底已經發(fā)生了不可逆性的損傷[50]。對于閉角型青光眼緩解期就診的患者,眼壓不高,且RNFL并不一定降低,往往確診比較困難,因此需要探索能夠更早期、更準確的診斷及評估青光眼的生物指標。許多學者在不斷探索AOH對眼底結構的改變,試圖從中找出能夠更加準確的新的生物指標。但是仍有許多問題需要討論。由于倫理的限制以及急性高壓患者屈光間質不清等問題,目前無法觀察到人眼AOH的完整病理生理變化過程,僅僅能夠通過截取急性閉角型青光眼發(fā)病過程的橫斷面研究或者待眼壓降至正常,屈光間質透明之后進行縱向研究。而對于高眼壓發(fā)作時的眼底改變數據十分缺乏。因此很多實驗會用動物模型來研究AOH,不過動物實驗的結論能否外推至人群又是一個新的問題,非人類靈長動物眼與人眼在解剖結構上是最為相似的[51],但是醫(yī)學倫理及其購買成本限制了它在研究領域的廣泛應用,現(xiàn)在普遍使用的青光眼動物模型依然是嚙齒類和兔等低等動物模型,可這些物種和人類的視神經之間依然存在潛在的重要差異,在人眼中是否存在同樣的損傷過程尚需進一步研究。盡管高眼壓發(fā)作時的眼底改變難以獲取,但是在高眼壓發(fā)作后眼底各層次的變化,仍然給了我們一些重要提示。高眼壓發(fā)作后RNFL, PLT早期增加后期減少的趨勢,早期盤周毛細血管密度的降低以及BMO-MRW變窄,對與早期診斷具有重要提示意義。黃斑區(qū)FAZ、脈絡膜血管指數等指標對于高眼壓的發(fā)作的壓力變化及血流變化可能更為敏感[26, 52],但仍然需要更多的臨床研究支持。了解AOH后眼底各層結構的變化,從中探索對急性閉角型青光眼診斷及評估的生物指標,對于臨床上急性閉角型青光眼的診療具有十分重要的意義。