陶學(xué)萍 李麗嬌 漆陽紅 鄧勇 歐書強

【摘要】 目的：對慢性乙型肝炎（CHB）低病毒血癥患者轉(zhuǎn)陰的影響因素進行分析，并對相關(guān)治療策略進行探討。方法：選取2019年1月—2022年1月于萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院感染科就診的接受一線核苷（酸）類似物（NAs）藥物進行抗病毒治療的CHB患者120例為研究對象。恩替卡韋或富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療36周后，采用隨機數(shù)字表法將未轉(zhuǎn)陰患者（HBV DNA≥10 IU/mL）分為聯(lián)合組（n=19）、換藥組（n=19）、維持組（n=20），并采用不同治療方案治療12周，收集三組的一般資料，比較三組LLV的發(fā)生情況、HBV DNA、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）及肝硬度值（LSM）。同時，比較轉(zhuǎn)陰患者與LLV患者的臨床基線資料，并采用多因素logistic回歸分析影響LLV發(fā)生的因素。結(jié)果：治療36周后，CHB患者轉(zhuǎn)陰62例，轉(zhuǎn)陰率為51.67%，未轉(zhuǎn)陰患者58例，占比48.33%。三種不同治療方案中，維持組的LLV發(fā)生率最高，為85.00%，其次為聯(lián)合組和換藥組，分別為26.32%、10.53%。三組LLV發(fā)生率、HBeAg、HBsAg、LSM比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、HBsAg、HBeAg、LSM均是影響LLV轉(zhuǎn)陰的因素（P<0.05）。結(jié)論：目前臨床上的一線NAs藥物治療對LLV患者的轉(zhuǎn)陰率還需要進一步的提高，可通過改變治療的藥物或聯(lián)合其他NAs藥物來提高患者的轉(zhuǎn)陰率，對于LLV患者的治療方案還仍需要進一步的討論和改進。

【關(guān)鍵詞】 慢性乙型肝炎 低病毒血癥 一線核苷（酸）類似物

Discussion on Influencing Factors and Treatment Strategy of Negative Conversion in Chronic Hepatitis B Patients with Low-level Viremia/TAO Xueping， LI Lijiao， QI Yanghong， DENG Yong， OU Shuqiang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（15）： -166

[Abstract] Objective： To analyze the influencing factors of negative conversion in chronic hepatitis B （CHB） patients with low-level viremia， and to discuss the related treatment strategies. Method： A total of 120 CHB patients who received antiviral therapy with first-line nucleos （t） ide analogues （NAs） drugs in Department of Infectious Disease， Pingxiang NO.2 People's Hospital from January 2019 to January 2022 were selected as the study objects. After 36 weeks of treatment with Entecavir or Tenofovir Disoproxil Fumarate， patients who did not turn negative （HBV DNA≥10 IU/mL） were divided into combination group （n=19）， change drug group （n=19） and maintenance group （n=20） by random number table method， and they were treated with different treatment plans for 12 weeks. General data of the three groups were collected. The incidence of LLV， HBV DNA， hepatitis B e antigen （HBeAg）， hepatitis B surface antigen （HBsAg） and liver stiffness measurement （LSM） of the three groups were compared. At the same time， the clinical baseline data of patients with negative conversion and LLV were compared. Multivariate logistic regression analysis was used to discuss the factors affecting the negative conversion of LLV. Result： After 36 weeks of treatment， 62 patients with CHB turned negative， the negative rate was 51.67%， and 58 patients did not turn negative， accounting for 48.33%. Among the three different treatment regimens， the incidence of LLV in maintenance group （85.00%） was the highest， followed by combination group （26.32%） and change drug group （10.53%）. There were significant differences in the incidence of LLV， HBeAg， HBsAg and LSM among the three groups （P<0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that age， HBsAg， HBeAg and LSM were all factors that affected the negative conversion of LLV （P<0.05）. Conclusion： The current clinical first-line NAs drug therapy still needs to further improve the negative conversion rate of LLV patients， and it can be improved by changing the therapeutic drugs or combining with other NAs drugs. The treatment plan for LLV patients still needs further discussion and improvement.

[Key words] Chronic hepatitis B Low-level viremia First-line nucleos （t） ide analogues

First-author's address： Department of Infectious Disease， Pingxiang NO.2 People's Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.15.038

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是患者感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）而引起的肝臟疾病，是我國常見的慢性傳染病之一，其主要通過性、母嬰、血液和體液等途徑傳播[1]。CHB是肝纖維化、肝癌、肝硬化等肝臟疾病的重要誘導(dǎo)因素，目前臨床上使用核苷（酸）類似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]來控制患者病情的發(fā)展，緩解肝臟的進一步損傷[2]。但已有許多研究證實CHB患者NAs抗病毒治療過程中，存在著低病毒血癥（low-level viremia，LLV），且LLV與多種臨床不良結(jié)局有關(guān)[3]。目前國內(nèi)外關(guān)于LLV的相關(guān)定義暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)專家提議對其定義為：CHB患者接受恩替卡韋（Entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（Tenofovir Alafenamide Fumarate，TAF）等藥物治療48周后，排除依從性問題及病毒突變耐藥的問題，若患者血清HBV脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，HBV DNA）用定量聚合酶鏈反應(yīng)[quantitative polymerase chain reaction（qPCR）]于最低檢測限度為10 IU/mL仍可檢測到但總體水平<2 000 IU/mL，將其定義為LLV患者[4]。本研究旨在通過對LLV發(fā)生的影響因素進行分析，并在治療過程中對治療策略進行改進及總結(jié)，改進CHB LLV的治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2022年1月于萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院肝病科門診就診的120例接受NAs抗病毒治療的CHB患者為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合文獻[5]中CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床診斷確診；③接受規(guī)范NAs抗病毒治療時長≥12個月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肝臟疾病或相關(guān)病毒（如除HBV外的其他肝炎病毒、HIV等）感染；②合并自身免疫疾病、癌癥、嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；③腎功能不全；④HBV病毒耐藥；⑤對研究所用藥物過敏。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。家屬或其本人知曉試驗并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均采用ETV（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg）或TDF（生產(chǎn)廠家：成都倍特藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20163436，規(guī)格：300 mg）進行為期36周的治療，ETV口服1次/d，0.5 mg/次，TDF口服1次/d，300 mg/次。

治療結(jié)束后根據(jù)轉(zhuǎn)陰情況（HBV DNA<10 IU/mL

為轉(zhuǎn)陰），對未轉(zhuǎn)陰患者進行下一步的治療方案的制訂。采用隨機數(shù)字表法將未轉(zhuǎn)陰患者分為聯(lián)合組（n=19）、換藥組（n=19）和維持組（n=20），聯(lián)合組采用ETV聯(lián)合TDF口服治療，ETV口服1次/d，0.5 mg/d，TDF口服1次/d，300 mg/次；換藥組將ETV或TDF更換為TAF（生產(chǎn)廠家：Patheon Inc，注冊證號：國藥準(zhǔn)字H20180060，規(guī)格：25 mg）口服治療，25 mg/次，1次/d；維持組保持原有治療方案不變。三組均繼續(xù)進行治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

采用CobasAmpliPrep/CobasTaqMan HBV v2.0試劑及其儀器（德國羅氏診斷公司）進行HBV DNA高靈敏度定量檢測，檢測下限為10 IU/mL[6]。采用化學(xué)免疫發(fā)光法[試劑盒均由博奧賽斯（天津）生物科技有限公司提供]定量檢測血清乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）水平；采用肝臟瞬時彈性成像技術(shù)進行肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。以率（%）表示計數(shù)資料，采用字2檢驗；以（x±s）表示計量資料，采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，行非參數(shù)Friedman檢驗；采用多因素logistic回歸分析影響LLV發(fā)生的影響因素。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHB患者轉(zhuǎn)陰情況及基線資料

治療36周后，120例CHB患者轉(zhuǎn)陰62例，轉(zhuǎn)陰率為51.67%，未轉(zhuǎn)陰患者58例，占比48.33%。三組年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、HBV DNA、HBeAg、HBsAg、LSM比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 經(jīng)不同方案治療12周后CHB患者轉(zhuǎn)陰情況

三種不同治療方案中，維持組LLV發(fā)生率最高，為85.00%，其次為聯(lián)合組和換藥組，分別為26.32%、10.53%。三組LLV發(fā)生率、HBeAg、HBsAg、LSM水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 LLV患者與轉(zhuǎn)陰患者的臨床資料比較

120例CHB患者，轉(zhuǎn)陰96例，占比80.00%，為轉(zhuǎn)陰組；發(fā)生LLV 24例，占比20.00%，為LLV組。兩組年齡、BMI、HBeAg、HBsAg、LSM比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 影響LLV發(fā)生的多因素logistic分析

以LLV發(fā)生（0=無，1=有）為應(yīng)變量，年齡、BMI、HBsAg、HBeAg、LSM為自變量，進行多因素logistic因素分析。結(jié)果顯示，年齡、HBsAg、HBeAg、LSM均是影響LLV轉(zhuǎn)陰的因素（P<0.05）。見表4。

3 討論

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，全世界大約有2.57億例CHB患者，我國HBV感染者約占普通人群的10%，CHB仍是目前肝臟疾病相關(guān)死亡的主要原因[7-9]。NAs藥物依舊是CHB的主要治療藥物，目前已有多個強效抗病毒和低耐藥性藥物已被推薦為CHB治療的一線藥物[10]。但是隨著核酸檢測技術(shù)的發(fā)展，越來越多的患者于治療過程中被檢測出HBV DNA長期呈低水平狀態(tài)。有研究表明，使用一線抗病毒藥物時，仍有20%～40%的患者的血清中存在低水平HBV DNA的表達[11]。程齊齊等[12]的研究中，CHB患者通過48周治療后，LLV發(fā)生率為25.6%，本研究結(jié)果的LLV發(fā)生率為20.00%，與之接近。目前LLV發(fā)生的機制尚未明確，可能與藥物或宿主的免疫功能有關(guān)，但值得肯定的是目前的抗HBV病毒治療效果并不能令人十分滿意，對于CHB的治療方案調(diào)整還需要相關(guān)的深入研究。

本研究中，治療36周后對未轉(zhuǎn)陰的CHB患者進行治療方案的調(diào)整，采用更換TAF藥物繼續(xù)治療12周的患者的效果整體較優(yōu)。歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）曾提出，一線NAs治療過程中，出現(xiàn)平臺期（HBV DNA水平不再下降）時，可以更換另一種一線NAs藥物進行治療[13]。其原理是通過藥物變更來降低病毒的耐藥性，但目前的研究多集中于ETV或TDF的單藥治療，對于在治療期間進行換藥的研究較少[14]。不同的換藥時期對于治療效果的影響也有不同效果，陳文輝等[15]的研究結(jié)果顯示，CHB患者在治療36周后，其丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等血清學(xué)指標(biāo)及轉(zhuǎn)陰率與治療48周后較為接近，表明CHB患者在采用單藥治療36周后其療效開始出現(xiàn)下滑。對于CHB患者治療的換藥時期，可以考慮在治療的第36周后，觀察患者的HBV DNA、HBeAg、HBsAg等指標(biāo)水平，進行合理的治療策略變更后再進行12周的治療，從而降低LLV的發(fā)生率。另外，聯(lián)合組的療效也優(yōu)于維持單藥治療組，這可能是由于長期的單藥治療導(dǎo)致病毒耐藥性的增加有關(guān)。

目前已有多個研究表明CHB患者在使用一線NAs藥物治療長時間后未能有效實現(xiàn)HBV的抑制，存在應(yīng)答不佳的情況，而國內(nèi)CHB相關(guān)指南對于該情況也未有統(tǒng)一的共識[16-17]。經(jīng)治療后出現(xiàn)LLV的情況，可以考慮使用TAF進行更換治療。Li等[18]的研究顯示換用TAF進行治療時CHB的轉(zhuǎn)陰率要高于維持單藥治療，且無明顯不良反應(yīng)的升高。Ji等[19]和Zeng等[20]的研究也顯示TAF在LLV患者的治療中具有良好的療效。本研究結(jié)果還顯示，年齡也是影響LLV患者轉(zhuǎn)陰的因素，對于不同年齡層的患者，對其采取不同的NAs藥物或劑量可能對其LLV轉(zhuǎn)陰有一定的提升，但目前相關(guān)研究較少，還需要進一步的深入研究。

綜上所述，一線NAs藥物仍是治療CHB患者的首選治療藥物，但仍有不低的LLV發(fā)生率，目前現(xiàn)有的治療方案需要一定的改進，可在治療的36周后，對治療方案進行調(diào)整并繼續(xù)治療12周，可以減少LLV的發(fā)生。治療方案的改進可考慮進行多種NAs藥物或增加干擾素聯(lián)合治療、更替藥物等，需要注意的是，NAs藥物均存在一定的副作用，在聯(lián)合應(yīng)用時需注意對患者的影響，避免引起患者的不適從而增加治療難度。本研究的樣本容量有限，研究結(jié)果存在一定的局限性，對于LLV患者的治療方案還需要進一步的研究。

參考文獻

[1] RUI W，XIA Z，XUAN Z，et al.Association of vitamin D and polymorphisms of its receptor with antiviral therapy in pregnant women with hepatitis B[J]. World Journal of Gastroenterology，2023，29（19）：3003-3012.

[2] Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association， Chinese Society of Hepatology，et al.The guidelines of prevention and treatment for chronic hepatitis B （2019 version）[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2019，27（12）：938-961.

[3]石宇婧，丁銀，敖玲，等.極低病毒血癥：抗乙型肝炎病毒治療過程中需要關(guān)注的臨床新問題[J].中華肝臟病雜志，2021，29（12）：1147-1150.

[4]魯鳳民，封波，鄭素軍，等.核苷（酸）類似物經(jīng)治的慢性乙型肝炎患者低病毒血癥的研究現(xiàn)狀[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（6）：1268-1274.

[5]莊輝.HBsAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換是慢性乙型肝炎理想的治療終點——2017年版歐洲肝病學(xué)會《慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床實踐指南》解讀[J].中國病毒病雜志，2017，7（5）：324-327.

[6] FUMITAKA S，TETSUYA H，MASAYASU I，et al.Potential of ultra-highly sensitive immunoassays for hepatitis B surface and core-related antigens in patients with or without development of hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance[J].Hepatol Res，2020，51（4）：426-435.

[7]洪玫，楊敏.乙肝抗纖湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化代償期臨床研究[J].新中醫(yī)，2022，54（20）：60-63.

[8] HUTIN Y，NASRULLAH M，EASTERBROOK P，et al.Access to treatment for hepatitis B virus infection-worldwide，2016[J].American Journal of Transplantation，2018，18（10）：2595-2598.

[9]韋秀清，陳希龍.2016-2020年武寧縣乙肝流行病學(xué)特征及其防控措施分析[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2022，26（32）：99-101.

[10]沈金勇，何然，鄧紅梅，等.替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者臨床療效分析[J].國際病毒學(xué)雜志，2021，28（2）：154-157.

[11] LEE S B，JEONG J，PARK J H，et al.Low-level viremia and cirrhotic complications in patients with chronic hepatitis B according to adherence to Entecavir[J].Clin Mol Hepatol，2020，26（3）：364-375.

[12]程齊齊，楊麗霞，蔡天盼，等.核苷（酸）類似物初治的慢性乙型肝炎患者發(fā)生低病毒血癥的影響因素及其動態(tài)變化分析[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（12）：2716-2722.

[13]胡鵬，任紅.2017年歐洲肝病年會乙型肝炎病毒感染臨床實踐指南要點[J].中華肝臟病雜志，2017，25（6）：415-418.

[14]潘忠北，楊晴.一線核苷（酸）類似物經(jīng)治慢乙肝患者低病毒血癥的治療進展[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2022，35（23）：3988-3990.

[15]陳文輝，湯智勤，高海兵.富馬酸替諾福韋單藥或聯(lián)合恩替卡韋治療恩替卡韋治療后的低病毒血癥的慢乙肝的48周療效觀察[J].海峽藥學(xué)，2021，33（5）：177-179.

[16]蔣曉萍，趙紅.一線核苷（酸）類藥物對慢性乙型肝炎患者脂質(zhì)代謝的影響[J/OL].中國肝臟病雜志：電子版，2022，14（1）：1-5.https：//d.wanfangdata.com.cn/periodical/zggzbzz202201001.

[17]李海福，黃澤炳，黃燕.慢性乙型肝炎患者ETV/TDF應(yīng)答不佳研究進展[J/OL].中國肝臟病雜志：電子版，2023，15（1）：34-39.https：//www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_chinese-journal-liver-diseases-electronic-version_thesis/02012101205347.html.

[18] LI Z B，LI L，NIU X X，et al.Switching from Entecavir to Tenofovir Alafenamide for chronic hepatitis B patients with low-level viraemia[J].Liver International，2021，41（6）：1256-1264.

[19] JI D，LI Z B，WANG C Y，et al.Tenofovir Alafenamide for the treatment of chronic hepatitis B patients with low-level viremia：aprospective real-world study[J].Hepatology，2021，74（Suppl 1）：

499A.

[20] ZENG A J，LI L，DING H.Efficacyand safety of switching to Tenofovir Alafenamide for decompensated hepatitis B cirrhotic patients with poor response level viremia[J].Hepatology，2021，74（Suppl 1）：506A.

（收稿日期：2023-09-26） （本文編輯：陳韻）