Rho/ROCK通路與心律失常的研究進(jìn)展

【摘要】越來(lái)越多的證據(jù)表明，Rho/ROCK通路在不同程度上調(diào)控著細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、遷移、增殖和死亡，并在各種疾病中發(fā)揮重要作用。此外，Rho/ROCK通路與成纖維細(xì)胞、Ca2+和炎癥因子等的相互作用對(duì)肺動(dòng)脈高壓和心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生了重要的影響。近年來(lái)Rho/ROCK通路在心律失常中發(fā)揮的作用備受關(guān)注，現(xiàn)通過(guò)總結(jié)相關(guān)研究，為抗心律失常藥的研究提供進(jìn)一步參考。

【關(guān)鍵詞】Rho/ROCK通路；心律失常；電生理

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.07.001

Rho/ROCK Pathway and Arrhythmia

YU Yi，YANG Bo

（Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，Hubei，China）

【Abstract】Numerous evidence shows that Rho/ROCK pathway regulates cell growth，development，migration，proliferation and death to varying degrees，and plays an important role in various diseases.In addition，the interaction of Rho/ROCK pathway with fibroblasts，calcium ions and inflammatory factors has an important impact on the occurrence and development of pulmonary hypertension and cardiovascular diseases.In recent years，the role of Rho/ROCK pathway in arrhythmia has attracted much attention，and relevant studies are summarized to provide further research reference for antiarrhythmic drugs.

【Keywords】Rho/ROCK pathway;Arrhythmia;Electrophysiology

Rho/ROCK通路在各種心血管疾病中發(fā)揮重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均已證實(shí)，Rho/ROCK通路參與高血壓、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心律失常等心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展［1-3］，且在不同疾病中所發(fā)揮的作用各不相同。有研究發(fā)現(xiàn)，Rho/ROCK通路與炎癥因子的相互作用易導(dǎo)致高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［4］；抑制Rho/ROCK通路的表達(dá)能減少心肌梗死周邊區(qū)域的心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，改善心肌梗死的預(yù)后［5］；同時(shí)，在急性冠脈綜合征患者血清中發(fā)現(xiàn)

Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil containing protein kinase，ROCK）的顯著上調(diào)［6］。由此可知Rho/ROCK通路對(duì)心血管疾病的調(diào)控不可或缺。

心律失常作為常見的心血管疾病，尤以心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）最為常見，是全球共同面臨的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。在美國(guó)，每年約有60萬(wàn)人死于心源性猝死，其中80%是因?yàn)樾穆墒С?，包括室性心?dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)［7］。然而，Rho/ROCK通路與成纖維細(xì)胞、Ca2+和炎癥因子的相互作用參與心律失常的發(fā)生與發(fā)展。因此，現(xiàn)就Rho/ROCK通路與心律失常的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)行概述。

1 Rho/ROCK通路的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

目前在哺乳動(dòng)物中Rho GTP酶主要包括：Rho、Rac、Cdc42、Chp、Rnd和Rif等，研究最多是Rho、Rac和Cdc42三個(gè)亞家族。其中Rho可促進(jìn)應(yīng)力纖維的形成和伸長(zhǎng)、肌動(dòng)蛋白束的收縮和定向粘連；Rac和Cdc42則主要誘導(dǎo)片狀偽足和絲足形成，促進(jìn)突觸活動(dòng)。Rho基因又分為3種亞型：RhoA、RhoB和RhoC［8-9］。此外，Rho蛋白通過(guò)與ROCK相互作用激活下游其他分子而發(fā)揮效應(yīng)。ROCK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括ROCK1和ROCK2兩種亞型，主要存在于細(xì)胞漿中，在細(xì)胞核中也有分布，這與調(diào)控細(xì)胞骨架重組和基因表達(dá)有關(guān)。雖然ROCK1和ROCK2高度同源且分布廣泛，但ROCK1多表達(dá)于心、肝、脾、肺、腎和睪丸中，ROCK2則高表達(dá)于心臟、骨骼肌和腦組織中。在靜息狀態(tài)下，ROCK因自身抑制作用不具有酶活性，而在Rho傳遞活化信號(hào)后，多個(gè)氨基酸位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，介導(dǎo)下游一系列磷酸化/去磷酸化反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮、遷移、黏附、增殖和凋亡等多種功能［10］。

2 Rho/ROCK通路的生理學(xué)作用

2.1 Rho/ROCK通路對(duì)炎癥細(xì)胞因子的調(diào)控作用

炎癥細(xì)胞因子是由機(jī)體的免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞合成、分泌的一種或多種小分子多肽，可調(diào)控多種免疫應(yīng)答和細(xì)胞炎癥。根據(jù)功能可將炎癥細(xì)胞因子分為促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子。然而，研究［11-12］發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通路可通過(guò)改變巨噬細(xì)胞表型，介導(dǎo)T輔助細(xì)胞釋放細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)；通過(guò)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通路參與核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的核移位，激活NF-κB介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，而Y-27632（Rho/ROCK通路抑制劑）則能抑制這種炎癥反應(yīng)，證明Rho/ROCK通路在調(diào)控炎癥因子中發(fā)揮重要作用。

2.2 Rho/ROCK通路對(duì)成纖維細(xì)胞的影響

心肌細(xì)胞中過(guò)度積聚的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和纖維化以及血管硬化，均與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)，其中病理性的心肌纖維化易導(dǎo)致心力衰竭和心律失常；血管硬化則與高血壓的發(fā)生有關(guān)。研究［13］表明，Rho/ROCK通路在肝纖維化、腸纖維化和腎纖維化中起至關(guān)重要的作用。此外，Rho/ROCK通路與心肌纖維化也密切相關(guān)。Gao等［14］在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的急性心肌纖維化的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，Rho/ROCK通路相關(guān)蛋白和信使RNA（messenger RAN，

mRNA）明顯升高；Rho/ROCK通路參與NADPH氧化酶激活，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，從而加劇心肌纖維化。由此說(shuō)明Rho/ROCK通路對(duì)各器官的成纖維細(xì)胞具有重要調(diào)控作用。

2.3 Rho/ROCK通路對(duì)離子通道活性的調(diào)控

離子通道活性的調(diào)控在心功能調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用。Cachero等［15］在1998年就發(fā)現(xiàn)RhoA能與延遲整流鉀通道（KV1.2）物理結(jié)合，從而抑制KV1.2的活性，降低共表達(dá)KV1.2通道產(chǎn)生的離子電流。此外，下調(diào)ROCK能保護(hù)腦動(dòng)脈的鈣激活鉀通道（KCa2.3）功能，從而改善腦動(dòng)脈的內(nèi)皮功能［16］。同樣，在鉀通道KCNK6敲低的小鼠中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠的右心室壓力明顯增高，然而應(yīng)用Y-27632則可抵消上述小鼠肺動(dòng)脈高壓的特征［17］。另外，RhoA也可通過(guò)降低Kir2.1電流而改變小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)［18］。由此可知，激活Rho/ROCK通路可直接或間接影響細(xì)胞的多種鉀通道，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的電活動(dòng)。同樣，Maruta等［19］發(fā)現(xiàn)溶血磷脂酸可通過(guò)激活LPAR1/Rho/ROCK通路，上調(diào)腎上腺嗜鉻細(xì)胞的NaV1.7通道，增強(qiáng)Na+內(nèi)流。研究［20］發(fā)現(xiàn)ROCK還與電壓門控鈉、鈣通道和上皮鈉通道之間存在相互調(diào)節(jié)作用。然而，大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)指出，Rho/ROCK通路對(duì)平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞中鈣通道的調(diào)控最常見且重要。在大鼠主動(dòng)脈弓縮窄模型中誘導(dǎo)急性壓力超負(fù)荷可激活Rho/ROCK通路，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞的鈣紊亂，且這種病理狀態(tài)能被法舒地爾（Rho/ROCK通路抑制劑）所逆轉(zhuǎn)［21］。這也進(jìn)一步說(shuō)明Rho/ROCK通路在多種離子通道蛋白的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

3 Rho/ROCK通路與心律失常

近10年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，Rho/ROCK通路在心血管疾病中展現(xiàn)了至關(guān)重要的作用，參與各種心律失常疾病的機(jī)制調(diào)控。而上述Rho/ROCK通路對(duì)炎癥、纖維化和離子通道的調(diào)控均是致心律失常的潛在因素?，F(xiàn)主要討論Rho/ROCK通路參與AF、心室顫動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速等疾病中可能涉及的分子機(jī)制。

3.1 Rho/ROCK通路與TLR4/NF-κB通路

一項(xiàng)納入47萬(wàn)人群的隊(duì)列研究［22］發(fā)現(xiàn)，全身炎癥與AF、室性心律失常（ventricular arrhythmia，VA）和緩慢型心律失常的發(fā)作密切相關(guān)。AF是最常見的心律失常，有證據(jù)［23］表明，局部和全身炎癥能通過(guò)影響心房肌的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)而引發(fā)并維持AF。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［24］中發(fā)現(xiàn)，TLR4/NF-κB通路能激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體的“啟動(dòng)”和“觸發(fā)”，進(jìn)而導(dǎo)致心房肌炎癥浸潤(rùn)，促發(fā)AF的發(fā)生。然而，抑制Rho/ROCK通路能減少NF-κB的核移位，抑制TLR4/NF-κB通路的激活，從而緩解心房肌的炎癥反應(yīng)［25］。同樣，在缺血再灌注的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，上調(diào)TLR4/NF-κB通路能增加心室的炎癥浸潤(rùn)，進(jìn)而增加VA的發(fā)生率；而Rho/ROCK通路抑制劑對(duì)TLR4/NF-κB通路的下調(diào)作用能緩解小鼠心室肌的炎癥反應(yīng)［26］。這也表明，Rho/ROCK通路對(duì)TLR4/NF-κB通路的調(diào)控能影響心房/心室的炎癥反應(yīng)，從而參與AF/VA的調(diào)控。

3.2 Rho/ROCK通路與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

研究［27］已證明，在心臟重構(gòu)的關(guān)鍵組織學(xué)成分中，以斑片狀或致密瘢痕形式出現(xiàn)的間質(zhì)纖維化是心律失常的關(guān)鍵組織學(xué)底物。Rho/ROCK通路能激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白，進(jìn)而為心律失常提供維持的基質(zhì)。Liu等［28］在犬的AF模型中發(fā)現(xiàn)，Rho/ROCK/TGF-β1通路的激活是增加心房促纖維化因子的主要分子機(jī)制，同時(shí)使用Y-27632恰好能減弱心房的各種促纖維化因子的分泌。此外，上調(diào)TGF-β1/Smad2通路可促發(fā)心房肌膠原蛋白的沉積和纖維化重塑，進(jìn)而影響AF的易感性［29］。在大鼠VA模型中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor ，TGF）-β1能與心臟特異性受體結(jié)合而增加心室腦鈉肽的合成，進(jìn)而促發(fā)VA［30］。然而，Y-27632對(duì)TGF-β1相關(guān)通路的抑制作用恰好能緩解AF/VA的發(fā)生。這也可能是Rho/ROCK通路通過(guò)對(duì)TGF-β1的調(diào)控，影響心肌的促纖維化因子/腦鈉肽分泌，進(jìn)而參與AF/VA調(diào)控的分子機(jī)制。

3.3 Rho/ROCK通路與縫隙連接蛋白

通過(guò)對(duì)持續(xù)性AF患者和竇性心律患者左心耳組織的收集，發(fā)現(xiàn)在AF患者中縫隙連接蛋白（connexin，Cx）40和Cx43及其mRNA水平均較竇性心律患者明顯下降［31］；而Cx40和Cx43等導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)重構(gòu)可引起心肌細(xì)胞間的異常電偶聯(lián)，從而促發(fā)AF［32］。同樣在AF患者的左心耳組織中發(fā)現(xiàn)ROCK1/肌球蛋白磷酸靶蛋白亞基1

與Cx40的表達(dá)呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究［33］發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通路可通過(guò)磷酸化肌球蛋白磷酸靶蛋白亞基1誘導(dǎo)Cx40的表達(dá)，從而調(diào)控AF的發(fā)生。在心室肌中主要表達(dá)Cx43，Cx43的改變同樣能影響VA的發(fā)生，但目前發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通路與Cx43并無(wú)明顯相關(guān)性。因此，Rho/ROCK通路對(duì)Cx40的調(diào)控作用可能參與AF的發(fā)生。

3.4 Rho/ROCK通路與離子通道

在心肌細(xì)胞質(zhì)膜上離子通道蛋白活性和基因突變都是心律失常發(fā)生的潛在機(jī)制。在RhoA過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠心臟中發(fā)現(xiàn)，肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶2和右心房組織受磷蛋白的mRNA水平降低，細(xì)胞內(nèi)鈣紊亂，繼而發(fā)生自發(fā)性AF和心室功能障礙［34］；RhoA能與KV1.2蛋白發(fā)生結(jié)合，進(jìn)而抑制KV1.2相關(guān)的離子流，而Rho/ROCK通路同樣參與L型鈣通道的調(diào)節(jié)，從而參與心臟的電重構(gòu)［35］。上述研究發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通路能調(diào)控多種離子通道蛋白，其中研究比較多的是L型鈣通道和瞬時(shí)外向K+電流；它們的活性改變能一定程度上影響心?。ㄐ姆考?心室?。┘?xì)胞內(nèi)Ca2+和K+的濃度，從而調(diào)控心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，最終誘發(fā)心律失常［2］。

此外，在遺傳性心律失常中，研究［36-37］發(fā)現(xiàn)多與鉀通道（KCNQ、KCNJ3、KCNJ5等）和部分鈉通道（SCN5A等）的突變密切相關(guān)。然而，Rho/ROCK通路是否參與其中的調(diào)控尚不清楚。以目前的文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，Rho/ROCK通路可通過(guò)調(diào)控TLR4/NF-κB、TGF-β1、Cx40和離子通道蛋白等通路，參與AF/VA的發(fā)生與發(fā)展，這也可能是Rho/ROCK通路抑制劑治療AF/VA所涉及的分子機(jī)制。

4 Rho/ROCK通路抑制劑的應(yīng)用

目前Rho/ROCK通路抑制劑比較常見的是法舒地爾和Y-27632。法舒地爾最初是作為“鈣拮抗劑”應(yīng)用于心血管疾病的治療，后發(fā)現(xiàn)它是Rho/ROCK通路的選擇性抑制劑。如今法舒地爾的衍生物鹽酸法舒地爾已上市，作為蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦動(dòng)脈痙攣的治療用藥。此外，法舒地爾可用于心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等的治療［38-39］。而Y-27632因其特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（分解快，半衰期短）多用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)Y-27632能改善多器官的炎癥損傷、纖維化、細(xì)胞凋亡以及離子通道異常等［40-41］。目前臨床上還未將這兩種藥應(yīng)用于心律失常的常規(guī)或輔助治療，主要原因是Rho/ROCK通路調(diào)控的范圍過(guò)廣，相應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)，因此還無(wú)法直接用于臨床。這也是目前所碰到的一個(gè)難題，因此需進(jìn)一步探究Rho/ROCK通路參與心律失常疾病的具體分子機(jī)制，為臨床上用藥提供更多的理論基礎(chǔ)。盡管困難重重，但Rho/ROCK通路在心律失常疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮的調(diào)控作用毋庸置疑。

5 展望

越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)Rho/ROCK通路參與心律失常的發(fā)生，尤其是AF。而Rho/ROCK通路對(duì)炎癥、纖維化和離子通道異常的改善在延緩心律失常的發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。綜上所述，對(duì)Rho/ROCK信號(hào)通路的抑制必將成為防治心律失常（尤其是AF）的一個(gè)重要、潛在的靶點(diǎn)。然而，目前對(duì)于Rho/ROCK通路的探究還不成熟，而Rho/ROCK通路抑制劑的開發(fā)也有待提高。由于Rho/ROCK通路參與調(diào)控的廣泛性和復(fù)雜性，它的活性可導(dǎo)致的疾病也繁多，那么Rho/ROCK通路抑制劑所帶來(lái)的不良反應(yīng)必然難以想象。因此期待開發(fā)出針對(duì)性強(qiáng)、療效好、吸收好、不只限于口服，并且不良反應(yīng)極少的新型Rho/ROCK通路抑制劑。

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收稿日期：2023-10-18