血壓目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

【摘要】高血壓是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。血壓目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間與全因死亡率、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，可反映血壓波動(dòng)情況，預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，指導(dǎo)抗高血壓藥使用，評(píng)估降壓效果?，F(xiàn)綜述關(guān)于血壓目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展，分析其對(duì)心血管疾病的影響，探討其病理生理機(jī)制，并總結(jié)當(dāng)前研究的局限性和未來的研究方向。

【關(guān)鍵詞】目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間；高血壓；心力衰竭；心房顫動(dòng)；卒中

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.07.010

The Relationship Between Time in Target Blood Pressure Range and Cardiovascular Disease

CHEN Jianfu，CHEN Can

（Department of Cardiology，The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China）

【Abstract】Hypertension is one of the major risk factors for cardiovascular disease.Time in target blood pressure range is negatively correlated with all-cause mortality and the risk of cardiovascular events，which can reflect the fluctuation of blood pressure，predict the occurrence and development of cardiovascular disease，guide the administration of antihypertensive drugs，and evaluate the effect of antihypertensive drugs.This article reviews the research progress on the relationship between time in target blood pressure range and cardiovascular disease，analyzes its impact on cardiovascular disease，discusses its pathophysiological mechanisms，and summarizes the limitations of current research and potential directions for future studies.

【Keywords】Time in target range; High blood pressure; Heart failure; Atrial fibrillation; Stroke

高血壓作為最常見的慢性疾病，疾病的管理尤其重要，高血壓的管理在全球仍然面臨挑戰(zhàn)。近30年來，中低收入地區(qū)高血壓患者數(shù)增加了約90%，與高血壓相關(guān)的心血管疾病發(fā)病率和死亡率也在逐年增加［1］。在高血壓管理的過程中，血壓的長(zhǎng)期控制至關(guān)重要，而“目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in target range，TTR）”成為評(píng)估高血壓管理治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)之一。2023年歐洲高血壓學(xué)會(huì)高血壓指南［2］引入了TTR這一概念，用于評(píng)估降壓療效以及預(yù)測(cè)結(jié)局事件。

TTR是指估測(cè)患者在指定目標(biāo)血壓范圍內(nèi)的時(shí)間比例，可反映長(zhǎng)期隨訪期間的平均血壓值和血壓變異程度［3］。TTR與心血管事件、器官受損的關(guān)系仍然需要更深入的研究。本研究對(duì)中國知網(wǎng)以及PubMed截至2023年12月31日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，對(duì)TTR與心血管疾病的關(guān)系進(jìn)行了探討。

1 TTR計(jì)算方法

TTR既可以反映長(zhǎng)期隨訪期間的平均血壓達(dá)標(biāo)情況，又可以評(píng)估血壓變異程度。目前評(píng)估TTR的方法主要有兩種：一是基于實(shí)際的血壓測(cè)量數(shù)據(jù)計(jì)算，以達(dá)標(biāo)次數(shù)百分比（隨訪期內(nèi)達(dá)標(biāo)次數(shù)/總測(cè)量次數(shù)），或者達(dá)標(biāo)天數(shù)百分比（達(dá)標(biāo)天數(shù)/總天數(shù)）來計(jì)算［4-7］；二是通過線性回歸模型［8-17］估算。這兩種方法計(jì)算的TTR差別不大，理論上基于模型估算的結(jié)果會(huì)更準(zhǔn)確一些［18］。

2 TTR與心血管疾病的關(guān)系

2.1 TTR與高血壓

血壓是一個(gè)動(dòng)態(tài)參數(shù)，即使在沒有生活方式和抗高血壓藥調(diào)整的情況下，也會(huì)隨時(shí)間季節(jié)變化。血壓變異性（blood pressure variability，BPV）是指血壓在一定時(shí)間內(nèi)波動(dòng)的特性。血壓自然存在變異性，血壓的過度變異性是有害的，并且可能與發(fā)病率和死亡率顯著相關(guān)［19］。Doumas等［7］2017年首次引入TTR進(jìn)行血壓測(cè)量，定義為在給定血壓窗口內(nèi)記錄的血壓測(cè)量值的百分比，研究基于689 051例美國退伍軍人相關(guān)醫(yī)療記錄驗(yàn)證了TTR對(duì)全因死亡的影響，結(jié)果表明收縮壓在建議的最佳治療范圍內(nèi)與全因死亡率相關(guān)。Chung等［20］基于英國高血壓患者得出類似結(jié)論，TTR與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。另外一項(xiàng)前瞻性研究［5］對(duì)TTR和BPV進(jìn)行共同的多變量模型評(píng)估表明，TTR的標(biāo)準(zhǔn)化變化與心血管不良事件的關(guān)聯(lián)程度高于BPV。Fatani等［3］基于對(duì)SPRINT研究［21］的再分析，認(rèn)為收縮壓TTR可獨(dú)立預(yù)測(cè)主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。收縮壓TTR與主要不良心血管事件（HR=0.85，95%CI 0.74～0.96，P=0.011）以及非致死性心肌梗死（HR=0.75，95%CI 0.72～0.90，P=0.002） 和心力衰竭（heart failure，HF）住院（HR=0.79，95%CI 0.65～0.97，P=0.023）顯著相關(guān)［3］。另一項(xiàng)基于SPRINT的研究［10］則以高血壓患者隨訪期間內(nèi)新發(fā)心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）為終點(diǎn)，表明較高的收縮壓TTR可獨(dú)立預(yù)測(cè)AF風(fēng)險(xiǎn)。

2006—2021年的中國退伍軍人回顧性研究［15］納入943例年齡＞75歲的高血壓患者，在15年的隨訪中，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)隨著收縮壓TTR的增加而逐漸降低。在對(duì)傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素和平均血壓進(jìn)行多變量調(diào)整后，收縮壓TTR增加與心血管不良事件降低顯著相關(guān)（HR=0.746，95%CI 0.666～0.834）。上述研究初步表明，高血壓用藥應(yīng)選擇長(zhǎng)效、穩(wěn)定、效果好的藥物，TTR高，則提示BPV低，血壓波動(dòng)小，從而提示治療達(dá)標(biāo)且效果理想，否則需要調(diào)整藥物。TTR可作為高血壓患者控制血壓效果的評(píng)估指標(biāo)，TTR與心血管不良事件呈負(fù)相關(guān)。

2.2 TTR與HF

高血壓是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭最常見的合并癥以及病因誘因，因?yàn)閴毫Τ?fù)荷會(huì)導(dǎo)致左心室肥厚、舒張功能障礙、心室-動(dòng)脈耦合異常和其他并發(fā)癥［22］。嚴(yán)格的血壓控制可降低HF的發(fā)生率，但是發(fā)生HF后，患者的預(yù)后會(huì)受到血壓的影響［23］。Fu等［13］研究顯示，在冠心病合并HF患者中，無論患者是否接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或藥物治療，較高的收縮壓TTR均與全因死亡、心血管死亡和全因死亡+心血管事件再住院復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)?；仡櫺匝芯浚?4］同樣表明，在HF合并高血壓患者中，收縮壓目標(biāo)為120～130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa）的較高 TTR 與心血管死亡或HF住院風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)TTR與心血管死亡或HF住院的聯(lián)合終點(diǎn)之間存在線性關(guān)系，這表明TTR延長(zhǎng)后，HF患者預(yù)后結(jié)局有所改善。長(zhǎng)期血壓升高引起機(jī)械牽張激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)，激活基因表達(dá)，促進(jìn)蛋白質(zhì)（如肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白）合成。機(jī)械牽張和炎癥上調(diào)可觸發(fā)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，而肌成纖維細(xì)胞導(dǎo)致心肌纖維化和膠原纖維生成增加［25-26］。持續(xù)的膠原沉積會(huì)破壞心臟左心室或右心室的正常功能，室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，心臟功能進(jìn)一步受損，與HF住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［27-28］。由此可見對(duì)于HF合并高血壓的患者，TTR可影響到心肌重構(gòu)，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、生理、心電等改變，TTR與HF再住院以及心血管不良事件均顯著相關(guān)，延長(zhǎng)TTR可改善心肌重構(gòu)和終點(diǎn)結(jié)局，但是需要更多臨床證據(jù)。

2.3 TTR與AF

高血壓引起心肌重構(gòu)以及心臟功能變化，是AF的危險(xiǎn)因素。隊(duì)列研究的薈萃分析［29］表明，與非高血壓患者相比，高血壓患者發(fā)生AF的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了 50%。同樣，在一項(xiàng)中國老年人研究［30］中，2級(jí)和3級(jí)高血壓患者的AF發(fā)病率為7.9‰，明顯高于血壓正常人群（HR=1.93，95%CI 1.11～3.33，P=0.02）。TTR在AF領(lǐng)域有兩個(gè)定義：（1）定義為患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）在治療范圍或目標(biāo)內(nèi)的時(shí)間百分比。對(duì)于使用華法林的AF患者，維持INR在特定范圍內(nèi)，可以確保在預(yù)防血栓形成的同時(shí)，避免過度抗凝導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)。TTR的良好管理意味著患者能夠在指定的INR范圍內(nèi)長(zhǎng)期保持血液的適當(dāng)抗凝狀態(tài)。有研究［31］表明，TTR較高的患者與血栓栓塞并發(fā)癥和大出血的風(fēng)險(xiǎn)降低直接相關(guān)。（2）定義為患者在指定目標(biāo)血壓范圍內(nèi)的時(shí)間比例。Wang 等［10］ 統(tǒng)計(jì)SPRINT研究隨訪期間發(fā)生的總共187例AF事件，多變量調(diào)整后，收縮壓TTR每增加10%與發(fā)生 AF 的風(fēng)險(xiǎn)降低7%獨(dú)立相關(guān)（HR=0.93，95%CI 0.88～0.97，P=0.003）。這表明較高的收縮壓TTR可獨(dú)立預(yù)測(cè)發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)?；仡櫺匝芯浚?2］對(duì)比在AF患者中是否合并高血壓對(duì)血栓栓塞發(fā)生的影響，結(jié)果顯示收縮壓和舒張壓的高變異性以及隨訪期間較低的TTR與更高的血栓栓塞相關(guān)。高血壓會(huì)誘發(fā)左心房結(jié)構(gòu)重塑，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞過度增殖，成纖維細(xì)胞可轉(zhuǎn)換并增殖為肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞具有更高的促纖維化潛力，促進(jìn)膠原蛋白的積累［33-34］。結(jié)構(gòu)重塑、自主神經(jīng)失調(diào)、氧化應(yīng)激增加、 間質(zhì)纖維化和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活均是 AF 發(fā)生發(fā)展的可能病理生理途徑之一［35-36］。Framingham研究［37］觀察到在所有可改變的危險(xiǎn)因素中，高血壓及其治療是AF最大歸因風(fēng)險(xiǎn)，隨著血壓控制和心電圖提示左心室肥厚改善，AF發(fā)生率下降。這表明TTR不僅可以獨(dú)立預(yù)測(cè)高血壓患者的新發(fā)AF風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以評(píng)估維生素K拮抗劑抗凝治療質(zhì)量，對(duì)于AF患者，較低的TTR將導(dǎo)致更高的血栓風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 TTR與急性缺血性腦卒中

持續(xù)性高血壓明顯增加腦卒中的發(fā)生率，此外以夜間收縮壓下降不足為特征的血壓晝夜節(jié)律異常也與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［38］。在急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的急性階段，血壓的管理和預(yù)后作用仍然存在爭(zhēng)議［39］。一項(xiàng)前瞻性多中心研究［6］以24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)代替診室血壓，驗(yàn)證其與腦卒中嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果顯示，在既往無高血壓病史的患者中，隨著卒中嚴(yán)重程度的增加，舒張壓和平均動(dòng)脈壓的TTR降低；在175例無殘疾病史的患者中，舒張壓和平均動(dòng)脈壓的TTR增加與殘疾/死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)（HR=0.96，95%CI 0.95～0.99，P=0.007；HR=0.97，95%CI 0.96～0.99，P=0.007）。TTR可以用于更詳細(xì)地描述根據(jù)卒中嚴(yán)重程度的血壓變化，并評(píng)估在AIS急性期從24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)中獲得的平均血壓值之外的血壓預(yù)測(cè)作用。有研究［14］同樣表明TTR與腦卒中有相關(guān)性，收縮壓達(dá)到靶目標(biāo)值的時(shí)間越長(zhǎng)，腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低。高血壓與所有缺血性卒中亞型有關(guān)，包括與AF相關(guān)的心源性栓塞性卒中、頸動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的大動(dòng)脈卒中、腦小血管病中的腔隙性卒中或不太常見的卒中［40］。高血壓增加心臟負(fù)荷，引起冠狀動(dòng)脈疾病和心房擴(kuò)張，導(dǎo)致AF。同時(shí)剪切應(yīng)力促進(jìn)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化和顱內(nèi)血管狹窄，而在較小的血管中，會(huì)誘導(dǎo)平滑肌肥大、平滑肌細(xì)胞重組或紊亂、壁腔比降低和血管順應(yīng)性降低［40］，最終導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險(xiǎn)升高。雖然研究［6］顯示TTR可用于AIS結(jié)局的預(yù)測(cè)，但是對(duì)于AIS的血壓管理，需要考慮是否溶栓，這會(huì)導(dǎo)致兩種相反的治療策略。雖然過高的血壓可導(dǎo)致死亡、新發(fā)腦卒中，但是受損的大腦可能需要適當(dāng)高的血壓來確保足夠的血液灌注。這意味著TTR不能在卒中治療中作為直接的降壓治療指導(dǎo)策略，但是對(duì)于慢性高血壓患者，保持平穩(wěn)的血壓，維持較高的TTR水平，可以預(yù)防腦卒中的發(fā)生。

3 討論

由于血壓是動(dòng)態(tài)的生理變量，在不同情景中存在明顯的變異性，單次血壓測(cè)量并不足以反映患者的真實(shí)血壓水平。血壓受到血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)元反射、激素水平以及行為活動(dòng)和環(huán)境刺激等多種因素影響，隨著時(shí)間發(fā)生波動(dòng)［41］。在TTR相關(guān)研究中，一般采用診室血壓測(cè)量結(jié)果，并且在觀察時(shí)間窗內(nèi)有3次及以上的數(shù)據(jù)，采用線性插值算法計(jì)算，可以充分考慮血壓測(cè)量值和測(cè)量時(shí)間，同時(shí)也能考慮到BPV的問題。雖然目前有關(guān)TTR大多證據(jù)來自回顧性分析，一定程度上受到血壓測(cè)量次數(shù)、隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、樣本量、疾病背景等因素的不同干擾，但在大部分研究結(jié)果中，TTR較高組（66.6%～100%）主要不良心血管事件的發(fā)生率均最低，與心血管事件相關(guān)性均最強(qiáng)。這表明對(duì)于患者，服用長(zhǎng)效抗高血壓藥，實(shí)現(xiàn)更高的TTR可獲得更多收益。有證據(jù)表明長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑和利尿劑在降低BPV方面可能較為有效［18］，是否同樣可以提高TTR，有待前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。TTR作為降壓治療效果的一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，其預(yù)測(cè)價(jià)值強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期定期監(jiān)測(cè)血壓的重要性，可以指導(dǎo)醫(yī)務(wù)工作者調(diào)整個(gè)體化降壓方案，也可以提高患者對(duì)于血壓控制獲益的認(rèn)知，從而提高患者的依從性，降低患者的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)TTR與心肌重構(gòu)有很大相關(guān)性，TTR低意味著血壓未達(dá)標(biāo)時(shí)間較長(zhǎng)，血壓治療效果不好，長(zhǎng)時(shí)間高血壓會(huì)導(dǎo)致心室、心房增大，心肌細(xì)胞肥大，心肌纖維增生和心電活動(dòng)重構(gòu)。隨著臨床證據(jù)的增加，TTR將是血壓控制問題的必要補(bǔ)充，有望提高高血壓患者管理質(zhì)量。

4 結(jié)論

現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，對(duì)于高血壓患者，TTR與主要不良心血管事件（包括腦卒中、AF和HF）的發(fā)生以及全因死亡率呈負(fù)相關(guān)。在加入平均收縮壓以及收縮壓變異性校正后，TTR仍然與高血壓患者心血管預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。然而，關(guān)于TTR與心血管疾病關(guān)系的現(xiàn)有證據(jù)大多來自于回顧性分析，未來需要更多關(guān)于TTR與心血管疾病關(guān)系的前瞻性研究證據(jù)。

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收稿日期：2024-01-23