【摘要】β受體阻滯劑是治療各種心血管疾病的基石，被廣泛用于心力衰竭、心律失常、高血壓及缺血性心臟病等疾病的治療。現(xiàn)綜述在這些疾病情況下，β受體阻滯劑相關(guān)作用的證據(jù)，以及臨床實踐指南對β受體阻滯劑使用的建議，希望提高β受體阻滯劑在這些疾病情況下的精準(zhǔn)用藥。

【關(guān)鍵詞】β受體阻滯劑；心力衰竭；心律失常；高血壓；缺血性心臟病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.07.013

Role of β-Blocker in Cardiovascular Disease

WEN Xuesong1，LIU Huan2

（1.Department of Cardiovascular Medicine，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Department of Ophthalmology，Chongqing University Central Hospital，Chongqing 400014，China）

【Abstract】β-Blocker is the cornerstone of the treatment of various cardiovascular diseases and is widely used in the treatment of heart failure，arrhythmia，hypertension and ischemic heart disease.This paper reviews the evidence for β-blocker-related effects in these disease conditions，as well as the recommendations of clinical practice guidelines for the use of β-blocker，with the hope of facilitating the precise use of β-blocker in these disease conditions.

【Keywords】β-Blocker;Heart failure;Arrhythmia;Hypertension;Ischemic heart disease

β受體阻滯劑是許多心血管疾病常規(guī)治療的既定組成部分。它們通過限制兒茶酚胺過量、影響變時性和變力性、抗心律失常和抗缺血以及抑制腎素釋放等多種途徑發(fā)揮作用。β受體阻滯劑的出現(xiàn)，為心臟病學(xué)領(lǐng)域帶來了巨大的變革，既往證據(jù)證實了它們對常見心血管疾病的療效，包括心力衰竭（心衰）、心律失常、高血壓、缺血性心臟病等。在循證證據(jù)、治療方法不斷更迭的當(dāng)代，重新評估β受體阻滯劑在這些疾病背景下的作用是有必要的。通過綜述現(xiàn)有證據(jù)及臨床實踐指南建議，為臨床醫(yī)生提供明確的幫助，并為未來的指導(dǎo)方針提供參考。

1 心衰

1.1 射血分?jǐn)?shù)降低的心衰

β受體阻滯劑對射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者作用明確，它是HFrEF治療管理中“金四角”藥物之一。有數(shù)個研究［1］證明β受體阻滯劑可減少HFrEF患者全因死亡、心血管死亡及心源性猝死風(fēng)險。在不同年齡組、不同性別、不同基線心率水平、不同左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）水平，也都觀察到β受體阻滯劑的一致獲益，支持其在HFrEF患者中廣泛應(yīng)用［2］。

國內(nèi)外指南［3-4］均推薦，HFrEF患者應(yīng)常規(guī)長期應(yīng)用β受體阻滯劑，除非合并禁忌證或無法耐受（Ⅰ，A）。

1.2 中間范圍射血分?jǐn)?shù)心衰

β受體阻滯劑對中間范圍射血分?jǐn)?shù)心衰（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）或射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者臨床結(jié)局的影響，尚缺乏高質(zhì)量隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）評估。

HFmrEF數(shù)據(jù)大多來自既往心衰研究的事后或亞組分析。一項基于PINNACLE研究的報道［5］顯示，β受體阻滯劑降低HFmrEF患者心衰再入院和死亡風(fēng)險；但該結(jié)論可能無法拓展到年輕HFmrEF人群中，因為該研究僅納入老年患者，年齡均≥65歲。China PEACE 5p-HF研究［6］也報道，β受體阻滯劑降低HFmrEF患者全因死亡風(fēng)險及心血管死亡風(fēng)險；需注意的是，該研究將出院時是否開具β受體阻滯劑處方作為評估患者使用β受體阻滯劑的依據(jù)，隨訪期間的具體使用情況不清，這可能高估了β受體阻滯劑的效用。

現(xiàn)有指南［3-4］認為，HFmrEF患者應(yīng)用β受體阻滯劑可能獲益，對目前或既往有癥狀的HFmrEF患者，可嘗試應(yīng)用（Ⅱb，B）。

1.3 HFpEF

β受體阻滯劑在HFpEF患者中的效用存在明顯爭議。OPTIMIZE-HF研究［7］提示，高劑量β受體阻滯劑降低心率≥70次/min的HFpEF患者全因死亡風(fēng)險。薈萃分析［8］也報道，β受體阻滯劑能降低HFpEF患者全因死亡風(fēng)險。上述研究支持β受體阻滯劑改善HFpEF患者預(yù)后；但OPTIMIZE-HF研究中，使用β受體阻滯劑的患者更多的合并冠心?。?6% vs 34%）及心房顫動（房顫）（40% vs 32%）病史，觀察到的獲益可能源自β受體阻滯劑對這些合并癥的效用。目前更多的研究提示β受體阻滯劑對HFpEF患者無益或不利。Silverman等［9］報道，HFpEF患者使用β受體阻滯劑可能增加心衰再入院風(fēng)險。Tsujimoto等［10］報道，β受體阻滯劑可能增加HFpEF患者全因死亡及心衰住院風(fēng)險；尤其是那些不合并心肌梗死的患者。近期SwedeHF研究［11］也報道了相似的結(jié)果。β受體阻滯劑對HFpEF患者的結(jié)局影響不盡相同，可能受限于HFpEF數(shù)據(jù)多來自于觀察性研究和少數(shù)患者年齡較大的研究，缺少高質(zhì)量RCT證據(jù)。與HFrEF患者相比，能有效改善HFmrEF或HFpEF患者臨床結(jié)局的治療手段要少得多，同時HFmrEF或HFpEF患者本身異質(zhì)性大，β受體阻滯劑在這類人群中的效用還需高質(zhì)量RCT評估。

現(xiàn)有指南［3-4］認為，β受體阻滯劑用于HFpEF患者的循證證據(jù)有限，不建議HFpEF患者常規(guī)使用，若合并有心肌梗死或房顫，可考慮應(yīng)用β受體阻滯劑控制心率（Ⅲ，B）。

2 心律失常

房顫是一種常見的心律失常，β受體阻滯劑在房顫的治療中發(fā)揮重要作用。一方面，β受體阻滯劑可控制心室率，低水平心室率與結(jié)局改善相關(guān)。另一方面，交感神經(jīng)活動與房顫的發(fā)生及維持密切相關(guān)，β受體阻滯劑可抑制交感神經(jīng)活性，降低房顫發(fā)生率，降低房顫患者復(fù)律后復(fù)發(fā)風(fēng)險。

心衰類型可能是影響β受體阻滯劑對房顫患者作用的重要因素。β受體阻滯劑對合并房顫的HFrEF患者作用不一。Kotecha等［12］報道，β受體阻滯劑可降低竇性心律HFrEF患者全因死亡風(fēng)險，但這種獲益不存在于合并房顫的HFrEF患者中。Cadrin-Tourigny等［13］有不同的研究結(jié)果，β受體阻滯劑可降低合并房顫的HFrEF患者全因死亡風(fēng)險。但該研究中使用β受體阻滯劑的患者更多的為新診斷房顫患者，這可能高估β受體阻滯劑的作用。探究β受體阻滯劑對合并房顫的HFpEF患者效用的研究缺乏，有報道［14］顯示β受體阻滯劑不降低竇性心律患者全因死亡及心血管死亡風(fēng)險，也不降低房顫心律患者的全因死亡及心血管死亡風(fēng)險。

國內(nèi)外指南 ［14-15］建議，β受體阻滯劑是控制房顫患者心室率的一線治療藥物，可能改善房顫患者的癥狀和心臟功能（Ⅰ，C）。

3 高血壓

β受體阻滯劑是高血壓治療的一線用藥，但它在高血壓治療中的地位并非一直牢固。β受體阻滯劑曾被認為不是控制無并發(fā)癥高血壓患者的首選藥物。ASCOT-BPLA研究［16］報道，與氨氯地平相比，阿替洛爾預(yù)防重大心血管事件的作用不理想，并可能增加糖尿病患病風(fēng)險。有薈萃分析［17］提示，與鈣通道阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑相比，β受體阻滯劑可能導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險增加。基于這類β受體阻滯劑的不利證據(jù)，2019年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所高血壓指南和2020年國際高血壓學(xué)會全球高血壓實踐指南對β受體阻滯劑的推薦降級，不再作為治療的首選藥物。但隨后有學(xué)者［18］指出，β受體阻滯劑推薦降級是不合理的，因為β受體阻滯劑可像其他主要抗高血壓藥一樣有效地降低血壓，在預(yù)防心血管并發(fā)癥方面有可靠的證據(jù)，并且在特定類型高血壓治療中仍具有明顯優(yōu)勢。同時，β受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)興奮，在高血壓的整個進展過程中都發(fā)揮著獨特的作用，意義非凡［18］。

中國2023年高血壓防治指南［19］綜合考慮中國國情及β受體阻滯劑降壓治療的心血管獲益，仍推薦β受體阻滯劑作為降壓治療的基礎(chǔ)藥物。最新的歐洲高血壓學(xué)會指南［20］同樣將β受體阻滯劑視為五大類抗高血壓藥之一，推薦作為初始和維持治療的常用藥物。

4 缺血性心臟病

4.1 穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛

β受體阻滯劑可降低冠心病患者心絞痛風(fēng)險，是控制心絞痛發(fā)作的有效藥物。COURAGE研究［21］提示，接受最佳藥物治療的冠心病患者在3個月后心絞痛癥狀改善22%，心絞痛發(fā)生的比例與接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者相似。由此β受體阻滯劑在控制心絞痛癥狀中的地位得到確立。

β受體阻滯劑能否改善冠心病患者主要心血管事件風(fēng)險存在爭議。一項基于CHARISMA研究的事后分析結(jié)果［22］提示，β受體阻滯劑降低冠心病患者心肌梗死風(fēng)險，但這種獲益只存在于合并心肌梗死的患者。另一項基于REACH研究的報道［23］也有相似的發(fā)現(xiàn)。上述研究均采用傾向性評分匹配控制混雜因素，不支持在無心肌梗死病史的冠心病患者中應(yīng)用β受體阻滯劑。Godoy等［24］有不同的發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑可降低不合并心衰/近期心肌梗死病史患者的主要不良心血管事件風(fēng)險；該研究納入28 039例患者，隨訪5.4年，是近年報道β受體阻滯劑能改善穩(wěn)定性冠心病患者主要心血管事件風(fēng)險的有力證據(jù)，但該研究嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)以及較長的隨訪時間，可能是其結(jié)果不同于類似研究的原因。此外，針對不穩(wěn)定型心絞痛，近期有研究［25］顯示，β受體阻滯劑與患者主要不良心腦血管事件風(fēng)險降低無關(guān)，這與既往多項研究結(jié)果相似，不支持在不穩(wěn)定型心絞痛患者中使用β受體阻滯劑。

現(xiàn)有指南［26］認為，β受體阻滯劑是穩(wěn)定型心絞痛患者控制心室率和癥狀的一線藥物（Ⅰ，A），鑒于β受體阻滯劑在不穩(wěn)定型心絞痛的數(shù)據(jù)較少，指南未給出明確建議。

4.2 急性心肌梗死

在再灌注治療后時代，β受體阻滯劑是否使急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者獲益受到質(zhì)疑。β受體阻滯劑在AMI后LVEF＜40%患者中的作用被廣泛研究，各大國際指南已將其作為治療AMI后LVEF＜40%患者的重要基石。然而，在AMI后無左心室收縮功能障礙（LVEF≥40%）患者中的具體使用細節(jié)仍存有爭議。

Puymirat等［27］報道，在AMI后LVEF＞40%的患者中，出院處方中有β受體阻滯劑與1年全因死亡率降低無顯著相關(guān)。在AMI后無心衰且LVEF≥50%的患者中，β受體阻滯劑不能降低患者心衰再入院和全因死亡風(fēng)險［28］。上述研究提示，β受體阻滯劑不降低AMI后無左心室收縮功能障礙患者的心血管風(fēng)險。但也有一些不同的研究結(jié)果。研究［29］顯示，出院處方中有β受體阻滯劑可降低AMI后無左心室收縮功能障礙患者1年全因死亡風(fēng)險。Joo等［30］報道，β受體阻滯劑用于AMI后射血分?jǐn)?shù)中間范圍的患者，可能降低1年主要不良心血管事件風(fēng)險。這兩項研究支持β受體阻滯劑的應(yīng)用；但需注意的是，它們均納入了心衰患者，β受體阻滯劑帶來的獲益有可能源于其對心衰患者的作用。β受體阻滯劑在這類患者中的效用不清，但2024年ACC公布的REDUCE-AMI研究結(jié)果或許能給予指導(dǎo)。REDUCE-AMI研究［31］結(jié)果提示，LVEF保留的AMI患者，β受體阻滯劑不能降低全因死亡、心源性死亡和新發(fā)心肌梗死風(fēng)險等。該研究納入5 020例AMI患者，中位隨訪時間3.5年，為β受體阻滯劑在LVEF≥50%的AMI患者的長期療效提供了證據(jù)。

指南推薦β受體阻滯劑在心肌梗死患者中常規(guī)應(yīng)用［26］，但β受體阻滯劑對AMI后無左心室收縮功能障礙患者的臨床結(jié)局影響仍不明確，需未來更多RCT結(jié)果來明晰。

5 肺動脈高壓

β受體阻滯劑在肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）患者中的作用存在爭議。交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是PH患者的顯著特征，β受體阻滯劑的交感神經(jīng)抑制作用提示其對PH患者可能有益。

Bandyopadhyay等［32］報道，選擇性β1受體阻滯劑不能降低PH患者死亡風(fēng)險或臨床事件惡化風(fēng)險。而van Campen等［33］報道，比索洛爾可改善特發(fā)性PH患者LVEF和右室射血分?jǐn)?shù)，但6分鐘步行試驗距離及峰值攝氧量無顯著變化；比索洛爾似乎為這類患者帶去了希望，然而因該研究嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，最終僅招募到18例PH患者，這直接影響結(jié)論的可靠性。近期，Samaranayake等［34］報道，在低負荷運動期間接受乙酰洛爾靜脈注射的PH患者，運動中右心室舒張功能得到改善；稍有遺憾的是，研究并未進行最大運動負荷試驗，無法全面評估乙酰洛爾在PH中的效用。要找到β受體阻滯劑在PH中療效的臨床證據(jù)并就使用達成最終共識，還有很長的路要走。不同類別β受體阻滯劑在PH中的安全性和具體潛在作用同樣需進一步探索。

β受體阻滯劑不被推薦常規(guī)用于PH患者，除非患者合并高血壓、心衰、冠心病和心律失常等合并癥［35］。

6 腫瘤心臟病

抗腫瘤治療引起的心臟毒性作用，常見于阿霉素（蒽環(huán)類）和曲妥珠單抗的化學(xué)治療。

β受體阻滯劑在腫瘤心臟病中的作用尚不明確。Kalay等［36］報道，卡維地洛對腫瘤患者接受蒽環(huán)類藥物治療所致心肌病有保護作用，可改善患者左心室收縮功能，提高LVEF水平。Bosch等［37］也有相似的研究結(jié)果，在接受強化化療的惡性血液病患者中，依那普利和卡維地洛聯(lián)合治療可降低患者左心室收縮功能障礙風(fēng)險。該研究支持β受體阻滯劑的有益作用。但Gulati等［38］也有不同的報道，稱美托洛爾不能改善乳腺癌化療患者的LVEF水平。 CECCY研究［39］作為迄今為止最大規(guī)模的探究β受體阻滯劑用于預(yù)防化療相關(guān)心肌毒性的RCT，結(jié)果提示，在乳腺癌化療患者中，未發(fā)現(xiàn)卡維地洛對LVEF具有統(tǒng)計學(xué)意義的保護作用，但卡維地洛組心肌肌鈣蛋白I水平升高（P=0.003）及心室舒張功能障礙（P=0.039）的發(fā)生率較安慰劑組明顯降低，提示卡維地洛對于延緩癥狀性心衰發(fā)生的積極作用；然而該研究的隨訪時間僅為6個月，β受體阻滯劑對這類患者的長期效用不清，需進一步探索。β受體阻滯劑對抗腫瘤治療患者可能存在適度獲益。

現(xiàn)有指南［40］推薦，β受體阻滯劑用于中度無癥狀腫瘤合并相關(guān)心功能障礙的成人患者的治療（Ⅰ，C）。

7 結(jié)論

本文討論了β受體阻滯劑在心衰、心律失常、高血壓、缺血性心臟病、PH及腫瘤心臟病這些疾病中的作用。β受體阻滯劑是多種心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)治療手段的一部分，它們能改善HFrEF患者的不良心血管預(yù)后、有效控制房顫、強效降低血壓以及有效控制心絞痛癥狀，但在很多領(lǐng)域的精確應(yīng)用仍不清楚，需更多高質(zhì)量的研究結(jié)果來明晰。

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收稿日期：2024-02-29