嚴(yán)和骎

谷氨酸與精神分裂癥

嚴(yán)和骎

對(duì)精神分裂癥發(fā)病機(jī)理的探索，已經(jīng)歷了一個(gè)多世紀(jì)。從研究患者“血的秘密”到有關(guān)“狂亂素(taraxein）”［1］的論述，以后又在有關(guān)神經(jīng)發(fā)育、遺傳、感染和家庭環(huán)境等方面進(jìn)行了研究［2］，但迄今尚無(wú)定論。隨著科技進(jìn)步、精神藥物的發(fā)展，從療效結(jié)果來(lái)推斷，又加上新的檢測(cè)和技術(shù)及影像方法的應(yīng)用，提供了客觀的依據(jù)，一度成為主導(dǎo)的多巴胺學(xué)說(shuō)，目前正被新涌現(xiàn)的谷氨酸論所替代?，F(xiàn)分別論述如下。

1 多巴胺學(xué)說(shuō)

自從抗精神病藥物在臨床應(yīng)用取得明顯療效以后，從吩噻嗪類(lèi)到丁酰苯類(lèi)結(jié)構(gòu)的變化衍生出大量的新品種。其共同特點(diǎn)均伴隨著錐體外系不良反應(yīng)。曾一度認(rèn)為，只有達(dá)到了一定的錐體外反應(yīng)程度，才能取得療效。因而追求“藥物性約束”成為當(dāng)時(shí)的時(shí)尚。后來(lái)發(fā)現(xiàn)療效與錐體外不良反應(yīng)并不同步。直至發(fā)明了受體顯影劑及影像技術(shù)的進(jìn)步，才客觀地評(píng)定受體被占有的程度。并且發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)多巴胺受體占有率限于65%～80%，抗精神病藥物才有效。如果是更大的占有率，不僅無(wú)助于療效，反而會(huì)加重錐體外不良反應(yīng)。Haase［3，4］曾因此發(fā)明了書(shū)寫(xiě)試驗(yàn)，認(rèn)為只有當(dāng)患者書(shū)寫(xiě)的字體縮小20%左右才適當(dāng)，超過(guò)就會(huì)加重錐體外不良反應(yīng)。此外，此類(lèi)藥物對(duì)癥狀的控制僅限于對(duì)患者的陽(yáng)性癥狀，如對(duì)幻覺(jué)、妄想、聯(lián)想障礙等有效，而對(duì)淡漠退縮等陰性癥狀則改善不明顯。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)有的藥物如氯氮平，其錐體外系不良反應(yīng)不明顯而療效卻十分突出，對(duì)D2受體占有和解離很快，這表明尚有其他原因在起作用。因此從多巴胺學(xué)說(shuō)以外尋求新的機(jī)制和途徑，于是出現(xiàn)了多巴胺與5-HT平衡學(xué)說(shuō)和谷氨酸學(xué)說(shuō)。涌現(xiàn)了新一代的抗精神病藥物。

2 谷氨酸學(xué)說(shuō)

谷氨酸是腦內(nèi)一種十分重要的神經(jīng)遞質(zhì)。腦中半數(shù)以上的神經(jīng)元以及幾乎全部從皮層發(fā)出的指令都屬于谷氨酸能。它屬于興奮性氨基酸。1980年Kin首先提出精神分裂癥谷氨酸功能低下的報(bào)告。他發(fā)現(xiàn)在患者腦脊液中的谷氨酸含量低于正常對(duì)照者，達(dá)50%。但這一結(jié)果未能被其他研究證實(shí)。直到15年以后才有人報(bào)告一種涉及谷氨酸吸收及釋放的物質(zhì)(gamma-glutamylglutamine）被發(fā)現(xiàn)。又通過(guò)克隆及基因表達(dá)等技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)谷氨酸受體有了深入的了解。目前已知存在2類(lèi)興奮性氨基酸受體，即離子型(作用物為鈉、鉀及鈣）及代謝型(作用物為G蛋白）受體。離子型又細(xì)分為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA）受體，非NMDA受體以及離子型的3種亞單元即：a，NMDA受體又分為NMDAR1及NMDAR2(A—D）；b，AMPA/使君子受體；c，Kaimate受體，又分為低結(jié)合受體(GluR5-7）及高結(jié)合受體(KA1及KA2）。代謝型受體則由G蛋白偶合并調(diào)節(jié)長(zhǎng)程谷氨酸作用，分別為NR1及NR2(A-D）。

上述受體的發(fā)現(xiàn)，極大推動(dòng)了精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的研究。1991年Javitt提出精神分裂癥與NMDA功能不足有關(guān)。1994年Olney在尸檢患者腦區(qū)發(fā)現(xiàn)谷氨酸能受體有改變。苯環(huán)己哌啶(PCP）原是一種麻醉輔助藥，在應(yīng)用中因出現(xiàn)幻覺(jué)等精神癥狀被撤出臨床。1979年Vincent發(fā)現(xiàn)PCP對(duì)NMDA受體有拮抗作用。健康受試者使用PCP會(huì)出現(xiàn)幻覺(jué)，喪失軀體邊界感及思維障礙等，而慢性精神分裂癥患者使用后則會(huì)加重其癥狀，變得更加敵意和難于控制，因而PCP被作為研究精神分裂癥的藥物［5］。此后發(fā)現(xiàn)類(lèi)似藥物氯胺酮(ketamine）及地卓西平(MK-801）均能引發(fā)精神分裂癥樣的癥狀。通過(guò)對(duì)NMDA受體的研究，證實(shí)了此類(lèi)藥物的作用均與阻斷NMDA受體有關(guān)。精神分裂癥患者尸檢中發(fā)現(xiàn)前額區(qū)的NMDAR2D亞單元有53%明顯增加，而其他受體與腦區(qū)則無(wú)改變。被視為對(duì)功能低下的一種補(bǔ)償。從此為谷氨酸與精神分裂癥的關(guān)系奠定了更客觀的基礎(chǔ)。

3 谷氨酸對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)功能的影響

已有許多客觀的依據(jù)表明多巴胺學(xué)說(shuō)可以解釋部分精神分裂癥的臨床表現(xiàn)與治療結(jié)果。谷氨酸又與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)。那么它們之間是否也存在一定的關(guān)系？目前已證明谷氨酸對(duì)NMDA受體有刺激釋放作用。而精神分裂癥患者的皮層NMDA受體功能明顯下降，并伴有興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(EAAT1）、酪胺酸激酶(ErbB4），細(xì)胞粘附分子(neuroligin），N-乙酰門(mén)冬氨酸(NAA）和N-乙酰門(mén)冬氨谷氨酸(NAAG）等不同程度的改變，這些受到研究者的重視［6］。谷氨酸對(duì)多巴胺功能的直接促動(dòng)與對(duì)Glu/GABA通路的間接剎車(chē)作用，已獲得證實(shí)。大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA）本身是谷氨酸脫羥而成。研究表明精神分裂癥患者的谷氨酸脫羥酶(GAD）功能明顯低下［7］，或GAD基因變異［8］，因而皮層GABA功能下降，導(dǎo)致處于皮層下多巴胺(DA）功能的亢進(jìn)。如果能對(duì)下降的谷氨酸功能以及相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)加以改善，應(yīng)該可以為精神分裂癥的治療開(kāi)辟新的途徑。

4 精神分裂癥治療的新方向

目前第二代抗精神病藥，雖然能在保持良好療效的基礎(chǔ)上降低了錐體外系的不良反應(yīng)。但因治療帶來(lái)的肥胖、糖代謝改變以及催乳素增加等，仍限制了其應(yīng)用范圍。

由于對(duì)精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理有了許多新的認(rèn)識(shí)，圍繞谷氨酸學(xué)說(shuō)進(jìn)行了不少治療上的新探索。首先，對(duì)谷氨酸功能低下進(jìn)行了補(bǔ)償?shù)膰L試。在抗精神病藥物治療的基礎(chǔ)上，合用增強(qiáng)的氨基酸類(lèi)藥物D-絲胺酸，D-環(huán)絲胺酸以及甘胺酸等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)均有一定的改善。近來(lái)有精神分裂癥患者也有谷氨酸功能亢進(jìn)的報(bào)道。由于EAAT基因缺失，使谷氨酸轉(zhuǎn)換有障礙。一種Ⅱ型代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑已在臨床前的試驗(yàn)中獲得成功［9］。新一代以谷氨酸為目標(biāo)的抗精神病藥物即將供臨床使用。

半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，由于對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)研究的不斷深入，抗精神病藥物有了飛速的發(fā)展。精神病患者在藥物的幫助下，可以重新回歸社會(huì)過(guò)正常的生活。但大腦是人類(lèi)最復(fù)雜的器官，神經(jīng)遞質(zhì)只是其功能中的一部分內(nèi)容。目前也還只涉及其中的部分遞質(zhì)。其他如十分重要的乙酰膽堿、各種肽類(lèi)物質(zhì)以及遺傳和社會(huì)心理環(huán)境等因素，在精神分裂癥中的作用都還沒(méi)有研究清楚［10］。要徹底解決精神分裂癥的治療問(wèn)題，可能還有一段較長(zhǎng)的過(guò)程。但研究工作的新進(jìn)展，必將會(huì)對(duì)臨床有重要啟示。

1 Heath RG，Guschwan AF，Coffey JW.Relation of taraxein to schizophrenia.Dis Nerv Sys，1970，31(6）：391-395.

2 Kovelman JA，Scheibel AB.A neurohistological correlate of schizophrenia.Biol Psychiat，1984，19(12）：1601-1621.

3 Haase HJ.Follow-up treatment and aftercare of discharged schizophrenia patents.Schizophr Bull，1980，6(4）：619-626.

4 嚴(yán)和骎，徐勇，張新凱.Haase書(shū)寫(xiě)試驗(yàn)在精神科的臨床應(yīng)用.上海精神醫(yī)學(xué)，2001，13(4）：214-216.

5 Reynods LM，Cochran SM，Morris BJ，et al.Chronic phencyclidine administration induces schizophrenia-like changes in N-acetylaspartate and N-acetylaspartylglutamate in rat brain.Schizophr Res，2005，73(2-3）：147-152.

6 Harrison PJ，Weinberger DR.Schizophrenia genes，gene expression，and neuropathology：on the matter of their convergence.Mol Psychiat，2005，10(1）：40-68.

7 Fatemi SH，Stary JM，Earle JA，et al.GABAergic dysfunction in schizophrenia and mood disorders as reflected by decreased levels of glutamic acid decarboxylase 65 and 67 kDa and Reelin proteins in cerebellum.Schizophr Res，2005，72(2-3）：109-122.

8 Zhao Xu，Qin Shengying，Shi Yongyong，et al.Systematic study of association of four GABAergic genes：glutamic acid decarboxylase 1 gene，glutamic acid decarboxylase 2 gene，GABAB receptor 1 gene and GABAA receptor subunit β2 gene，with schizophrenia using a universal DNA microarray.Schizophr Res，2007，93(1-3）：374-384.

9 Patil ST，Zhang L，Martenyi F，et al.Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia：a randomized phase 2 clinical trial.Nat Med，2007，13(19）：1102-1107.

10 Howes OD，KapurS.The dopamine hypothesis of schizophrenia：version III-the final common pathway.Schizophr Bull，2009，35 (3）：549-562.

2009-11-03）

(本文編輯：張紅霞）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 200030