鄭冬梅,姜秀云,于桂娜,管慶波,趙家軍

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院山東省臨床醫(yī)學(xué)研究院內(nèi)分泌代謝研究所,濟(jì)南 250021)

Kallmann綜合征(KS),又稱為性幼稚伴嗅覺(jué)喪失綜合征,為下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)缺乏導(dǎo)致的性腺發(fā)育障礙,伴嗅覺(jué)喪失(或功能減退),是一種先天性的遺傳病。男女均可發(fā)病。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

KS可呈家族性或散發(fā)性,有常染色體顯性或隱性遺傳,以及X性連鎖隱性遺傳三種遺傳方式。目前依據(jù)基因突變類型,其可分為四型,KS1型最為常見(jiàn),由 KAL-1基因突變引起,為 X連鎖遺傳,男性易感,其突變基因來(lái)自于母體。KS2型由成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR1)(KAL-2)基因突變而引起,PROKR2和 PROK2基因突變分別導(dǎo)致 3型和 4型KS。KS 2～4型屬于常染色體顯性遺傳。KAL-1基因編碼神經(jīng)細(xì)胞黏附蛋白(anosmin),FGFR1基因編碼 FGFR1蛋白,anosmin在 FGFR1的協(xié)助下,完成 GnRH神經(jīng)元和嗅神經(jīng)的遷移。PROKR2和 PROK 2基因分別編碼 prokineticin receptor-2和prokineticin-2,這兩種基因突變?cè)谌祟愔械淖饔蒙形搓U明。

KS主要發(fā)病機(jī)制是下丘腦完全或部分喪失合成分泌GnRH的能力。分泌 GnRH的神經(jīng)元細(xì)胞源自外胚層的嗅基板,與嗅神經(jīng)共享同一遷移途徑,在發(fā)育早期移行進(jìn)入下丘腦中隔視前區(qū),合成和釋放GnRH。如由于基因突變影響了GnRH神經(jīng)細(xì)胞的遷移及嗅球與嗅束的形成,致使下丘腦GnRH分泌缺陷及嗅神經(jīng)萎縮,即可導(dǎo)致 KS的發(fā)生。但是目前已知基因突變只能解釋25%左右的KS,仍有大部分KS未發(fā)現(xiàn)明顯的基因突變。

2 臨床表現(xiàn)

性腺發(fā)育不良:男性患者表現(xiàn)為陰莖短小,睪丸體積小(容積＜4 ml),無(wú)精子發(fā)生或隱睪,青春期無(wú)第二性征。女性患者表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng),乳房發(fā)育差,內(nèi)外生殖器均呈幼稚型。由于性激素缺乏,骨骺愈合延遲,身材細(xì)長(zhǎng),指距超過(guò)身高 5 mm以上,骨齡落后。嗅覺(jué)喪失或減退,可合并單側(cè)腎發(fā)育異常、唇裂、腭裂,肢體聯(lián)帶運(yùn)動(dòng),眼球運(yùn)動(dòng)異常,感覺(jué)性神經(jīng)性耳聾。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷

診斷主要依據(jù)典型臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查:血卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)均降低。人絨毛膜促性腺激素(HCG)刺激試驗(yàn)顯示血T、E2明顯升高,GnRH興奮試驗(yàn)顯示LH分泌延遲,LH脈沖消失,說(shuō)明病變?cè)谙虑鹉X。男性患者精液檢查無(wú)精子,但染色體核型正常。骨齡愈合延遲,骨齡落后。頭顱 MRI示嗅球、嗅溝發(fā)育不全或缺失,嗅覺(jué)功能測(cè)定為無(wú)功能或功能減退。伴有其他先天異常者可予相應(yīng)的輔助檢查?；蛲蛔兎治隹砂l(fā)現(xiàn) KAL-1和 FGFR1等基因突變。

4 治療

本病目前尚無(wú)根治措施,嗅覺(jué)障礙無(wú)特殊治療,主要是針對(duì)性腺發(fā)育不全采用激素替代治療。治療目的主要是促進(jìn)青春期啟動(dòng),使性器官與第二性征正常發(fā)育,并獲得生育能力。①GnRH治療:青春期以前治療效果好,隨著年齡增大療效愈差。肌肉注射給藥:格納瑞林(LHRH)每天 100～200μg或隔天用 200μg肌肉注射,連續(xù) 60～90 d為一療程,休息 1個(gè)月后再重復(fù)應(yīng)用。脈沖式皮下給藥:將含 1 500～2 000μg的 LHRH粉劑用 6～7 ml注射液混勻后,經(jīng)自動(dòng)脈沖給藥泵按程序給藥,每 90 min注射 60～70μl,每 24 h給藥 16脈沖,每次換藥可維持 6～7 d,然后重復(fù)下 1次循環(huán)。1個(gè)療程為 0.5～1 a。②HCG(作用相當(dāng)于 LH)和 FSH或HMG(相當(dāng)于 FSH)聯(lián)合用藥:第 1個(gè)月用 HCG 2 000 U,每周 2～3次肌肉注射,然后用 FSH或 HMG 150 U,每周 2～3次肌肉注射,連續(xù) 3～6個(gè)月,年齡大者可持續(xù) 1 a。HCG/HMG可有效促進(jìn)睪丸生長(zhǎng)和誘導(dǎo)精子發(fā)生及排卵。③性激素替代治療:當(dāng)患者無(wú)生育要求時(shí),可用性激素替代治療。其目的是促進(jìn)第二性征的發(fā)育和維持性功能。原則是模擬正常的青春期過(guò)程以及預(yù)防骨質(zhì)疏松。男性可用十一酸睪酮,口服 40 mg/d,逐漸增加劑量至 120～160 mg/d,分兩次口服,持續(xù) 3～4 a,此后可適當(dāng)減少劑量,以維持第二性征和性功能達(dá)到或接近正常為原則。女性可用炔雌醇 5μg/d或結(jié)合雌激素 0.3 mg/d,口服 4～6個(gè)月或出現(xiàn)陰道出血后改為周期治療,即炔雌醇或結(jié)合雌激素每月連服 20 d,后 10 d同服安宮黃體酮 10 mg/d,根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整劑量,持續(xù) 2～3 a,以后以最小有效劑量維持第二性征、撤退出血和預(yù)防骨質(zhì)疏松。④其他:對(duì)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期治療后睪丸仍未發(fā)育的患者,有學(xué)者將一側(cè)睪丸移入對(duì)側(cè)陰囊并置入睪丸假體,以滿足患者成年后睪丸仍發(fā)育不良的心理需求。