丁建龍， 劉曉晨， 豆發(fā)福， 段建峰

1988年Fujimoto等首次利用腹腔熱灌注化療(continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemo-therapy，CHPPC)技術治療胃腸惡性腫瘤并取得一定療效。20余年來，國內外學者對此做了大量研究，使CHPPC在理論、方法以及臨床應用方面進一步得到完善，使其成為胃腸道腫瘤術后腹腔復發(fā)和肝轉移較有效的防治措施。我院自2005年1月至2010年3月對100例進展期胃癌、結直腸癌根治術后患者行CHPPC聯(lián)合靜脈化療，與同期行單純靜脈化療的100例患者作對比研究。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

200例均經術后病理確診，并按TNM分期法評估排除遠處轉移或無法切除病例。隨機分為CHPPC聯(lián)合全身化療組(治療組)和單純全身化療組(對照組)，兩組各有男60例，女40例，結直腸癌40例，胃癌60例;治療組患者年齡32～78歲，對照組年齡32～76歲;術前均無新輔助放、化療史;肝腎、骨髓功能正常，無化療禁忌證;KPS評分I＞60分;兩組的性別、年齡構成比，腫瘤部位、分化程度、臨床分期等資料分布均衡，結果具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 于術后4周開始，采用FOLFOX4化療方案，即草酸鉑85 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜滴2 h，dl;亞葉酸鈣200 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜滴2 h，dl;接著用氟尿嘧啶(5-FU)400mg/m2靜脈推注，d1、d2;5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，dl、d2。2周為1周期，共12個周期。

1.2.2 治療組 手術切除腫瘤后在直腸膀胱(或子宮)陷窩留置32F橡膠引流管，兩側膈肌下方分別留置22F橡膠管為輸入管，均于腹壁戳孔引出并固定。關腹后將Astronaut TRL2000腹腔熱灌注化療機與輸入管連接，用42℃生理鹽水沖洗腹盆腔，腹腔溫度穩(wěn)定在40℃ ～42℃后加入化療藥物?；熞簽樯睇}水2 500 mL+順鉑100 mg/m2+白介素-2 200萬 U+利多卡因0.2 mL+地塞米松40 mg。調節(jié)Astronaut TRL2000腹腔熱灌注化療機控溫裝置使入溫、出溫分別保持在45℃ ～44℃、41℃～42℃，循環(huán)灌注總量一般為2 500 mL，灌注速度為200～500 mL/min，1次/周，共4次。有45例因引流管堵塞，無法疏通，遂在B超引導下于左右上腹及盆腔穿刺，置入套管針后完成熱灌注化療。4周后行靜脈全身化療，方案與對照組相同。

1.3 隨訪

術后第1年每3個月隨訪1次，第2年每6個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。定期復查血常規(guī)、肝腎功能。胃鏡檢查及全腹部CT平掃加增強2年內每半年1次，以后每年1次。200例均獲隨訪，隨訪時間6～60個月，中位隨訪時間41個月。

1.4 統(tǒng)計學處理

用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。應用Kaplan-Meier法計算生存率，兩組間生存差異檢驗采用Log-rank檢驗，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 術后生存率及生活質量的比較

200例均完成化療。治療組和對照組術后1年生存率為95%和90%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);3、5年生存率分別為 70%、56% 和50%、33%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。術后兩組KPS評分均I＞80分。

2.2 化療毒副反應的比較

根據(jù)WHO化療毒性反應評價標準，治療組和對照組均出現(xiàn)了Ⅰ～Ⅱ級消化道及血液系統(tǒng)毒性反應，分別有25例和23例出現(xiàn)肝臟損害，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療組和對照組出現(xiàn)Ⅱ級腹脹者分別為73例和14例，治療組明顯多于對照組(P＜0.05)，但均在1～3 d內自行緩解;治療組出現(xiàn)肌酐輕度增高(Ⅰ級)14例，對照組為4例，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，經治療均在1周內恢復正常。以上毒副反應通過對癥處理后得以緩解，均能堅持完成化療。

2.3 術后腫瘤的復發(fā)和轉移

治療組腹腔局部復發(fā)率為13%，遠處轉移率為30%;單純化療組腹腔局部復發(fā)率為33%，遠處轉移率為33%。兩組局部復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而遠處轉移率差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

3 討論

3.1 胃腸腫瘤術后腹腔復發(fā)轉移的機制

腹腔內游離癌細胞和殘留微小癌灶的存在是胃腸惡性腫瘤術后腹腔內復發(fā)和肝轉移的主要因素［1］。游離癌細胞來源包括癌細胞侵透胃壁漿膜直接脫落到腹腔，其陽性率與漿膜層受侵面積及生物學特性有關［2］;手術時標本切緣的癌細胞脫落或手術區(qū)域切斷的血管、淋巴管內的癌細胞隨血液、淋巴液流入腹腔，尤其是血管和淋巴管內有癌栓形成者為甚［3］;術中未采取妥善隔離措施，脫落入腸腔內的癌細胞隨腸液經腸袢切斷端流入腹腔［4］。腹腔內游離癌細胞種植轉移比血管、淋巴管內種植轉移更易發(fā)生，即使術后腹腔內有少量的腹腔內游離癌細胞存在，手術區(qū)域和受損腹膜表面也會出現(xiàn)種植轉移。腹腔內殘留微小癌灶包括術中鏡下顯微癌灶和手術無法徹底切除的微小癌灶，術野內滲出的纖維蛋白凝固物形成保護腹腔內癌細胞的隔離層，使之不易被免疫活性細胞所吞噬，形成殘存小癌灶［5］。

3.2 CHPPC的理論基礎

3.2.1 熱療對癌細胞的殺傷作用 實驗研究表明，正常組織細胞在高溫條件下能耐受47℃持續(xù)1 h［6］;而42℃ ～44℃的熱效應能夠(1)使癌細胞染色體破壞、溶菌酶釋放而直接破壞腫瘤細胞;(2)增強細胞膜通透性，有利于化療藥物的吸收與滲透，使更多的化療藥進入癌細胞;(3)增加一些抗癌藥物的效價，抑制化療后腫瘤細胞DNA的修復和合成。

3.2.2 腹腔化療藥代動力學和流體動力學的優(yōu)勢

腹膜-血漿屏障限制了腹膜對大分子藥物的吸收，因而能在腹腔內維持高藥物濃度。常用化療藥在腹腔內濃度是血液中濃度的10～1 000倍［6］。使用高溫的含有化療液的生理鹽水持續(xù)地、大量地腹腔灌注，以機械沖刷作用清除腹腔內殘留的癌細胞，并使術野內滲出的纖維蛋白難以形成保護癌細胞的纖維素樣凝固物隔離層，有利于機體免疫活性細胞吞噬消滅癌細胞。

3.3 CHPPC的療效及并發(fā)癥

Hall等［7］對34例有腹腔轉移的胃癌患者行腫瘤細胞減積性胃切除術后再行CHPPC，并與同期行胃癌根治術并嚴格按照腫瘤治療原則進行淋巴結清掃但沒有行CHPPC的40例進行比較，結果顯示，盡管CHPPC組患者病情較對照組嚴重，但仍獲得與后者相似的總生存率。本組結果也顯示，治療組的3、5年生存率明顯高于對照組，局部復發(fā)率明顯低于對照組，遠處轉移率兩組無明顯區(qū)別，提示CHPPC可能有利于清除腹腔內游離癌細胞及殘存的微小癌灶，減少患者術后腹腔復發(fā)。

CHPPC宜于術中及術后早期進行［8］，理由是:(1)切除部位和手術損傷的腹膜表面在術后最易發(fā)生癌細胞種植轉移，如果術中徹底分離了粘連并在腹腔粘連形成之前行CHPPC，腹膜表面就能充分地與化療藥液相接觸，此時患者體內腫瘤負荷最小，腫瘤細胞分裂、增殖速度加快，對化療藥敏感，能有效殺滅和消除腹腔內游離癌細胞和殘留的微小癌灶。(2)術后3～5 d腹腔粘連的形成可降低化療藥與腹膜及腹腔臟器表面的接觸面積及作用時間，且有些患者在治療過程中易出現(xiàn)腹痛、腹脹而不能耐受治療。(3)在手術康復期即完成治療，可縮短住院日，減少費用。

CHPPC的主要并發(fā)癥有骨髓抑制、吻合口瘺、腸穿孔、急性腎衰竭、粘連性腸梗阻、化學性腹膜炎等，但臨床應用表明這種危險微乎其微［9］。本組結果亦表明，雖然治療組與對照組相比出現(xiàn)了更多的腹脹和血肌酐升高病例，但通過對癥處理后均得以緩解，就惡性腫瘤整體遠期效果而言，更能使患者從中獲益。

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