核苷（酸）類似物治療乙型肝炎肝硬化的研究進(jìn)展

戚敬虎綜述,石小楓,劉 杞審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科 400010）

乙型肝炎肝硬化是一種在長(zhǎng)期乙型肝炎病毒感染的基礎(chǔ)上,最終以肝組織的彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病,是中國(guó)常見病和主要死亡病因之一。其中乙型肝炎病毒（HBV）的持續(xù)復(fù)制是疾病進(jìn)展的首要原因,因此,長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制是治療的重點(diǎn)。近幾年國(guó)內(nèi)外不斷有應(yīng)用核苷（酸）類抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化成功的報(bào)道?，F(xiàn)將核苷（酸）類似物治療乙型肝炎肝硬化作一綜述。

1 乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的重要性

慢性乙型肝炎是中國(guó)常見的慢性傳染病之一,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果,嚴(yán)重危害人民健康。乙型肝炎肝硬化為一種進(jìn)展性疾病,HBV活動(dòng)復(fù)制引發(fā)肝臟炎癥,逐漸形成肝纖維化,導(dǎo)致慢性乙型肝炎進(jìn)展為肝炎肝硬化并逐步演變?yōu)槭Т鷥旊A段,甚至發(fā)展為肝衰竭、原發(fā)性肝癌。臺(tái)灣學(xué)者Chen等[1]和Chen等[2]對(duì)慢性感染患者隨訪13年的結(jié)果證明,持續(xù)高載量HBV DNA者（＞104copy/mL）發(fā)生肝硬化和癌變的相對(duì)危險(xiǎn)度明顯提高。雖然肝移植是乙型肝炎肝硬化失代償?shù)挠行е委熓侄?但由于肝源及其他因素還不能普遍開展,致使失代償肝硬化患者的存活期很不理想。自抗病毒治療乙型肝炎肝硬化應(yīng)用于臨床以來(lái),其預(yù)后有了一定改善,受到了臨床醫(yī)生和學(xué)者們的重視。通過(guò)持續(xù)抑制病毒復(fù)制,改善肝功能及組織學(xué)改變,延緩向失代償期肝硬化的進(jìn)展,延緩疾病進(jìn)展,減低并發(fā)癥的發(fā)生,降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生率,提高了患者生存率,延緩或減少了肝移植的需求[3]。

2 核苷（酸）類藥物在肝硬化治療中的應(yīng)用

2.1 拉米夫定 拉米夫定自1998年起在全球上市,作為第一個(gè)獲美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)的口服抗病毒藥物,它的問(wèn)世是乙型肝炎抗病毒治療的一個(gè)重要突破,推動(dòng)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程,標(biāo)志著慢性乙型肝炎治療進(jìn)入核苷（酸）類似物治療時(shí)代。拉米夫定是胞嘧啶核苷類似物,進(jìn)入肝細(xì)胞后經(jīng)磷酸化形成三磷酸拉米夫定,與去氧胞苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)整合入HBV DNA鏈,導(dǎo)致鏈的終止和病毒復(fù)制停止。因其具有療效快、口服方便、使用安全等優(yōu)點(diǎn),當(dāng)前已被廣泛用于慢性乙型肝炎的治療。在乙型肝炎肝硬化的治療中已積累了一些經(jīng)驗(yàn)。Kilic等[4]使用拉米夫定治療68例乙型肝炎肝硬化患者,谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）1、2、5年復(fù)常率分別是59.7%、68.2%和 44.4%,連續(xù)3年監(jiān)測(cè)Child-Pugh評(píng)分明顯改善（P＜0.05）,拉米夫定治療可以改善肝功能和提高存活率及改善生活質(zhì)量。Manolakopulos等[5]觀察19例門靜脈高壓的乙型肝炎肝硬化患者接受拉米夫定治療12個(gè)月,18例（18/19）患者門靜脈壓力降低,基礎(chǔ)值：（14.4±3.9）mm Hg,第12個(gè)月值：（12.4± 3.3）mm Hg（P=0.007）,效果明顯。在拉米夫定10年的臨床治療觀察期間積累了一定的經(jīng)驗(yàn),但長(zhǎng)期服用拉米夫定會(huì)導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生,且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)耐藥比例隨之增加。Lok等[6]的研究表明,1～5年耐藥率分別為24%、38%、49%、67%和69%。對(duì)于拉米夫定耐藥聯(lián)合阿德福韋酯治療被證實(shí)為有效的方法。因此,建議將拉米夫定抗病毒治療作為重要治療方法之一。已有多項(xiàng)研究證明,拉米夫定抗病毒治療可以延緩病情進(jìn)展,改善肝功能,糾正失代償,提高生存率,等待肝移植患者手術(shù)前存活時(shí)間延長(zhǎng)或者部分患者可以暫不需進(jìn)行肝移植甚至免除肝移植。由于終止拉米夫定治療可能導(dǎo)致病情進(jìn)展,因此,對(duì)于肝功能失代償或肝硬化患者不宜隨意停用拉米夫定[7]。對(duì)于在拉米夫定臨床應(yīng)用中遇到的一些問(wèn)題,如持續(xù)應(yīng)答率不滿意、部分患者停藥后復(fù)發(fā)、需長(zhǎng)期用藥和耐藥變異等,近幾年來(lái)先后制訂或修訂的《拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見》和《拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)》對(duì)臨床醫(yī)生合理、科學(xué)、正確使用拉米夫定起了重要作用。

2.2 阿德福韋酯 阿德福韋酯是無(wú)環(huán)嘌呤類核苷類似物,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體化合物阿德福韋,再通過(guò)與HBV聚合酶發(fā)生作用而抑制病毒復(fù)制。臨床研究表明,阿德福韋能有效地抑制HBV DNA的復(fù)制,使HBV DNA滴度迅速降低,而且在出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者中阿德福韋能繼續(xù)有效地抑制變異株。Lampertico等[8]對(duì)124例HBeAg陰性肝硬化患者進(jìn)行了5年觀察,顯示了阿德福韋酯可有效抑制HBV DNA,且未觀察到阿德福韋酯耐藥。因此,在出現(xiàn)拉米夫定臨床耐藥之前,發(fā)現(xiàn)拉米夫定基因耐藥后即加用阿德福韋酯聯(lián)合治療可以抑制HBeAg陰性肝硬化慢性乙型肝炎患者的HBV復(fù)制至少長(zhǎng)達(dá)5年,可有效阻止其向肝硬化失代償?shù)倪M(jìn)展,而且優(yōu)于在出現(xiàn)臨床耐藥后的挽救性治療。Zoulim等[9]對(duì)68例拉米夫定耐藥的乙型肝炎肝硬化老年患者換用阿德福韋酯治療,75.4%患者接受聯(lián)合治療（中位數(shù)時(shí)間12.6個(gè)月）,其余患者接受兩者重疊一定時(shí)間的治療（中位數(shù)時(shí)間7.9個(gè)月）后換用阿德福韋酯,隨訪終點(diǎn)41.2%患者HBV DNA低于檢測(cè)值,ALT復(fù)常率為55.2%,無(wú)耐藥及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,對(duì)于拉米夫定治療失敗的乙型肝炎肝硬化老年患者,阿德福韋酯具有較好的療效及安全性。

2.3 恩替卡韋 恩替卡韋是一種具有抗HBV DNA多聚酶活性的鳥嘌呤核苷類似物,在體內(nèi)通過(guò)抑制HBV DNA復(fù)制的全部過(guò)程而起作用。幾項(xiàng)重大研究結(jié)果（非頭對(duì)頭的研究）的比較表明,在目前批準(zhǔn)使用的抗病毒藥物中,不管是HBeAg（+）還是HBeAg（-）慢性乙型肝炎患者,恩替卡韋的抗HBV作用最強(qiáng)[10]。通過(guò)有效抑制HBV復(fù)制,可改善肝功能和肝組織學(xué)病理變化,因此,對(duì)病毒復(fù)制活躍的失代償肝硬化和代償性肝硬化患者,恩替卡韋是一種較為理想的抗病毒藥物。Schiff等[11]對(duì)1633例慢性乙型肝炎、肝硬化患者的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),恩替卡韋具有強(qiáng)的抗病毒功效和良好的安全性,對(duì)肝硬化的改善有一定的作用,肝纖維化恢復(fù)程度在e抗原陽(yáng)性患者中恩替卡韋組與拉米夫定組分別為57%、43%,而在e抗原陰性患者中分別為59%、49%。Pozzi等[12]使用恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者,門靜脈壓力明顯降低。在核苷類似物初治患者中,恩替卡韋顯示出了其極低的耐藥率,治療5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅有1.2%[13]。由于乙型肝炎肝硬化患者為長(zhǎng)期治療甚至終生治療,恩替卡韋極低的耐藥率是其優(yōu)勢(shì)所在,但發(fā)生耐藥后采用何種方式治療報(bào)道較少,根據(jù)核苷類藥物的類型和各藥物的耐藥特征,建議加用或換用阿德福韋酯應(yīng)是最佳選擇。

2.4 替比夫定 替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對(duì)映體,是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗 HBV DNA多聚酶藥物。因其抗病毒療效確切、起效快、安全可靠,作為慢性乙型肝炎治療的一線藥物廣泛應(yīng)用于臨床,但其對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者的治療目前尚無(wú)足夠確切療效與安全性資料。Liaw等[14]總結(jié)Globe研究的2年數(shù)據(jù)顯示,在HBeAg陽(yáng)性的初治患者中,56%患者血清 HBV DNA低于檢測(cè)值，30%的取得HBeAg/抗-HBe的血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性的初治患者中82%顯示血清HBV DNA水平小于300copy/mL。HBeAg陽(yáng)性患者中耐藥發(fā)生率（rtM204I）由第1年的5%增加為第2年的25%；HBeAg陰性的初治患者第2年有11%出現(xiàn)基因耐藥。APASL及EASL進(jìn)一步公布了替比夫定治療3年的數(shù)據(jù),替比夫定仍繼續(xù)保持較強(qiáng)病毒抑制率,并可進(jìn)一步獲得高病毒學(xué)應(yīng)答率、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；并提出替比夫定治療后的高HBeAg轉(zhuǎn)換率可能與其潛在的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。Liang等[15]初步探討了替比夫定治療乙型肝炎肝硬化的可能性,24、48周時(shí)HBV DNA低于檢測(cè)值的比率分別為92.5%和95%。HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為30.0%、35.0%；血清生化學(xué)得到改善（P＜0.05）,YMDD變異率為5.0%,優(yōu)于拉米夫定對(duì)照組。替比夫定可以快速?gòu)?qiáng)效地抑制乙型肝炎肝硬化患者體內(nèi)的病毒復(fù)制,耐藥發(fā)生率低,且可以改善肝功能,初步研究結(jié)果認(rèn)為替比夫定可用于治療乙型肝炎肝硬化,但需要長(zhǎng)期治療。對(duì)于出現(xiàn)耐藥的患者,替比夫定治療慢性乙型肝炎路線圖建議加用阿德福韋酯是一種成功的補(bǔ)救治療策略[16]。

3 治療過(guò)程中的一些問(wèn)題

首先,中國(guó)多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療都提出了必須有 HBV的“活動(dòng)性復(fù)制”這一指標(biāo),具體說(shuō)就是HBV DNA載量要高,HBeAg陽(yáng)性者應(yīng) HBVDNA≥ 105copy/mL,HBeAg陰性者應(yīng)HBV DNA≥104copy/mL,否則不可應(yīng)用抗病毒藥物。但是,目前卻有很多不同意見,于樂(lè)成等[17]建議對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者,即使HBV DNA＜1× 104拷貝/毫升,無(wú)論代償期或失代償期,均應(yīng)給予治療。他們認(rèn)為HBV DNA的水平在血清中有時(shí)是不穩(wěn)定的,不一定與肝內(nèi)HBV DNA水平總是正相關(guān)；有研究證明乙型肝炎病毒一些基因區(qū)變異可引起血清HBV DNA水平與肝組織學(xué)變化無(wú)關(guān)；而且,目前并不清楚與進(jìn)展性肝病相關(guān)的HBV DNA臨界值究竟是多少；低水平的HBV DNA也可能存在進(jìn)展性肝病。Singal[18]的一項(xiàng)分析研究發(fā)現(xiàn)HCC患者中有76%為靜止期的肝硬化。目前來(lái)看HBV DNA水平不足以反映肝硬化病情以及治療的效果,需要發(fā)現(xiàn)更好的評(píng)價(jià)指標(biāo)。盡管存在多種異議,對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者（尤其是失代償期患者）應(yīng)盡早給予抗病毒治療。

其次,關(guān)于療程目前建議對(duì)代償性乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)長(zhǎng)期治療,具體療程又參考了HBeAg陽(yáng)性和陰性慢性乙型肝炎的療程。中國(guó)指南中對(duì)核苷（酸）類似物治療療程的建議是“需長(zhǎng)期應(yīng)用”,國(guó)內(nèi)外指南均沒(méi)有具體化,因?yàn)槟壳斑€缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)明確其具體療程。由于肝硬化患者一旦出現(xiàn)因停藥所致的病情反彈,常常導(dǎo)致病情急劇惡化,發(fā)展為失代償性肝硬化甚至肝衰竭而危及生命,因此,盡管對(duì)代償性肝硬化患者沒(méi)有強(qiáng)調(diào)終生用藥,但也不宜過(guò)早停藥。由于失代償性肝硬化患者預(yù)期生存時(shí)間短,同時(shí)停藥會(huì)導(dǎo)致致命性病情惡化,因此長(zhǎng)期治療是明智的選擇,強(qiáng)調(diào)“終生治療”亦不為過(guò),但需要密切監(jiān)測(cè)病情變化,及時(shí)處理耐藥性變異等問(wèn)題。

再次,藥物的選擇上AASLD指南建議失代償肝硬化拉米夫定或阿德福韋酯都可以作為初始治療的選擇,但優(yōu)先考慮兩者聯(lián)合治療,從而降低耐藥的風(fēng)險(xiǎn)和快速抑制病毒,恩替卡韋、替比夫定亦可用于肝硬化患者的治療[19]。合理選擇藥物還需要大量的臨床治療經(jīng)驗(yàn)。

最后,核苷（酸）類似物長(zhǎng)期治療乙型肝炎肝硬化所面臨的最重要問(wèn)題就是耐藥性的產(chǎn)生,耐藥性已引起臨床醫(yī)生的高度重視,目前已取得了一些共識(shí)性意見：（1）使用抗病毒作用強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低的藥物或聯(lián)合治療。目前批準(zhǔn)治療乙型肝炎的抗病毒藥物中拉米夫定耐藥發(fā)生率最高,而恩替卡韋耐藥發(fā)生率最低。聯(lián)合治療理論上可提高抗病毒治療效果,降低耐藥發(fā)生率。Carey和 Harrison[20]認(rèn)為聯(lián)合治療可以降低耐藥的發(fā)生率。同時(shí)應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到聯(lián)合治療帶來(lái)的還有交叉耐藥、多重耐藥、治療費(fèi)用的提高以及藥物毒性的增加問(wèn)題,目前尚需衡量聯(lián)合治療的利和弊。（2）初始無(wú)應(yīng)答者改換其他治療方案。在臨床用藥過(guò)程中有少部分患者對(duì)治療無(wú)應(yīng)答,這類患者繼續(xù)治療產(chǎn)生耐藥的可能性較大,而在應(yīng)答不佳或延遲應(yīng)答的患者中增加第二種藥物,可取得更好的病毒抑制,且可預(yù)防耐藥的發(fā)生。因此,對(duì)于治療24周病毒學(xué)應(yīng)答不佳患者應(yīng)及時(shí)換藥或加藥治療。（3）病毒耐藥的監(jiān)控?？共《局委熯^(guò)程中應(yīng)每隔3～6個(gè)月檢測(cè)HBV DNA水平；提高患者的依從性；有學(xué)者提出了核苷（酸）類似物治療過(guò)程中耐藥的管理策略,包括預(yù)防耐藥、預(yù)測(cè)耐藥及早期救援治療,從現(xiàn)行的“救援”治療早期加藥,前移至通過(guò)早期病毒學(xué)應(yīng)答來(lái)預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生可能性,及時(shí)優(yōu)化調(diào)整方案,減少、延遲耐藥發(fā)生及至最終前移至治療起點(diǎn)。

核苷（酸）類抗病毒藥物的臨床使用已近10年,從目前使用的4種藥物,乃至不久后的替諾福韋、克拉夫定、恩曲他濱等藥物的廣泛應(yīng)用,在乙型肝炎肝硬化的治療中發(fā)揮了重要的作用,其在抗病毒治療中的“有效性”、“安全性”已獲得臨床的廣泛認(rèn)同。同時(shí)突變耐藥、療程較長(zhǎng)、治療費(fèi)用高等一系列問(wèn)題應(yīng)引起高度重視。對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者而言,無(wú)論代償期或失代償期,只要有HBV復(fù)制則應(yīng)盡早開始抗病毒治療,并不考慮HBV DNA和（或）ALT臨床門檻。尤其是失代償期肝硬化患者則立即治療,一般采用終生治療方案；治療選擇兼具強(qiáng)效和高基因屏障、低耐藥發(fā)生率的抗病毒藥物治療或者選擇沒(méi)有交叉耐藥的2種以上抗病毒藥物聯(lián)合治療；加強(qiáng)治療中的監(jiān)測(cè),從而提高抗病毒療效,減少、延緩耐藥發(fā)生。開發(fā)強(qiáng)效、多靶位的新型藥物,優(yōu)化治療方案將是今后研究的方向。

[1]Chen CJ,Yang HI,Su J,et al.Viral load is a strong predictor of liver cirrhosis risk in people chronically infected with hepatitis B virus regardless of hepatitis be antigen status[J].J Hepatology,2005,42Suppl 2：172.

[2]Chen CJ,Yang HI,Su J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level[J].JAMA,2006,295（1）：65-73.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì),傳染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病學(xué)雜志,2005,13（12）：881-891.

[4]Kilic MY,Sedef K,Meral A,et al.The long-term effects of lamivudine treatment in patients with HBeAg-negative liver cirrhosis[J].Adv Ther,2008,25（3）：190-200.

[5]Manolakopulos S,T riantos C,Theodoropoulos J,et al. Antiviral therapy reduces portal pressure in patients with cirrhosis due to HBeAg-negative chronic hepatitis B and significant portal hypertension[J].Hepatolgoy,2009,51（3）：468-474.

[6]Lok AS,Lai CL,Leung N,et al.Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology,2003,125（6）：1714-1722.

[7]拉米夫定臨床應(yīng)用專家組.2004年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].胃腸病學(xué),2005,10（1）：60-64.

[8]Lampertico P,Vigano M,Manenti E,et al.Five years of sequential LAM to LAM+ADV therapy suppresses HBV replication in most HBeAg-negative cirrhotics,preventing decompensation but not hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology,2005,42（4）：582A.

[9]Zoulim F,Parvaz P,Marcellin P,et al.Adefovir dipivoxil is effective for the treatment of cirrhotic patients with lamivudine failure[J].Liver Int,2009,29（3）：420-426.

[10]張定宗.慢性乙型肝炎強(qiáng)力抗病毒治療的意義[J].肝臟，2007,12（4）：237-243.

[11]Schiff E,Simsek H,Lee WM,et al.Efficacy and safety of entecavir in patients with chronic hepatitis B and advanced hepatic fibrosis or cirrhosis[J].Gastroenterology，2008,103（11）：2776-2783.

[12]Pozzi M,Pizzala DP,Maldini FF,et al.Portal pressure reduction after entecavir treatment in compensated HBV cirrhosis [J].Hepatogastroenterology,2009,56（89）：231-235.

[13]Tenney DJ,Rose RE,Baldick CJ,et al.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5years of therapy[J].Hepatology,2009,49（5）：1503-1514.

[14]Liaw YF,Gane E,Leung N,et al.2-Year GLOBE trial results：telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2009,136： 486-495.

[15]Liang J,Han T,Xiao SX.Telbivudine treatment on cirrhosis resulting from chronic hepatitis B[J].Zhong hua Gan Zang Bing Za Zhi,2009,17（1）：24-27.

[16]莊輝,翁心華.替比夫定治療慢性乙型肝炎中國(guó)路線圖[J].肝臟,2008,13（2）：183-184.

[17]于樂(lè)成,陳成偉,姚光弼.APASL、EASL、AASID和Keeffe慢性乙型肝炎治療共識(shí)（指南）的臨床價(jià)值[J].肝臟,2009,14（1）：2-7.

[18]Singal AK.Silent cirrhosis in hepatitis B virus related hepatocellula rcarcinoma[J].Hepatogastroenterology，2008,55（86）：1734-1737.

[19]Lok AS,Mcmahon BJ.Chronic hepatitis B[J].Hepatology,2001,34（6）：1225-1241.

[20]Carey I,Harrison PM.Monotherapy versus combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B[J].Expert Opin Investig Drugs,2009,18（11）：1655-1666.