劉麗瑩 ，邱日想 ，曹梅馨

1.廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院靜脈配置中心，廣東 廣州 510150；2.廣州市海珠區(qū)婦幼保健院藥劑科，廣東 廣州 510240

為規(guī)范靜脈用藥，2010年4月衛(wèi)生部出臺了《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》，要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)集中調(diào)配和供應(yīng)靜脈用藥，設(shè)置靜脈用藥調(diào)配置中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS），醫(yī)院的臨床靜脈用藥醫(yī)囑通過計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)脚渲弥行模?jīng)過臨床藥師的審核后才能進(jìn)入配置流程。這樣不僅提高了靜脈輸液質(zhì)量，同時促進(jìn)了靜脈輸液的合理使用，保障了靜脈用藥的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年1月1日～5月31日廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院PIVAS共接收用藥醫(yī)囑262746份，審核配液時發(fā)現(xiàn)不合理疑問用藥醫(yī)囑912份，進(jìn)行干預(yù)處理和反饋記錄。

1.2 干預(yù)依據(jù)

根據(jù)藥品說明書、《中華人民共和藥典臨床用藥須知》、《新編藥物學(xué)》（16版）和《靜脈藥物配置中心實(shí)用手冊》對疑問醫(yī)囑進(jìn)行分類、總結(jié)與分析。

2 結(jié)果

2011年1～5月我院PIVAS記錄疑問醫(yī)囑912份，經(jīng)醫(yī)師更正醫(yī)囑908份，占疑問醫(yī)囑99.50%，重簽名確認(rèn)4份。疑問醫(yī)囑中藥物劑量與濃度不當(dāng)所占比例最高（37.82%），其次為不合理配伍（32.01%）。見表 1。

表1 靜脈用藥不合理疑問醫(yī)囑分類

3 討論

3.1 給藥方案不當(dāng)

3.1.1 不合理的適應(yīng)證 疑問醫(yī)囑：①陰式全宮切除+陰道前后壁修補(bǔ)術(shù)Ⅱ/甲切口，建議使用頭孢西丁+奧硝唑聯(lián)合預(yù)防感染。分析：頭孢西丁屬于頭霉素類抗生素，并非頭孢菌素，頭/氧霉素類的抗菌譜為厭氧致病菌；奧硝唑?qū)儆谙趸溥蝾?，主要針對厭氧致病菌，因此，頭/氧霉素+硝基咪唑聯(lián)用屬于抗菌譜重疊、重復(fù)用藥。頭孢西丁可用于治療β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌的感染，為延緩耐藥性的發(fā)展，不宜用于預(yù)防圍術(shù)期感染。②白內(nèi)障晶狀體摘除+人工晶體植入術(shù)，建議使用夫西地酸預(yù)防感染。分析：夫西地酸主要用于耐藥陽性菌（如耐甲氧西林的葡萄球菌）引起的感染。按照我院《抗菌藥物分級管理》的規(guī)定，該藥是屬于特殊使用類的抗菌藥物，其使用應(yīng)有嚴(yán)格的臨床用藥指征或確鑿依據(jù)（細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果），夫西地酸不適用于手術(shù)的預(yù)防用藥。

3.1.2 給藥途徑不當(dāng) 疑問醫(yī)囑：①克林霉素注射劑兒童肌注。根據(jù)2009年6月26日《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于加強(qiáng)克林霉素注射劑臨床使用管理的通知》，克林霉素注射劑能造成過敏性休克、急性腎功能損害、血尿以及偽膜性腸炎和剝脫性皮炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，禁用于對林可霉素或克林霉素過敏患者以及1個月以下新生兒，因其含有輔料苯甲醇，故兒童禁用本品肌注。②疑問醫(yī)囑中抗生素應(yīng)用較多但部分給藥途徑不當(dāng)?？股厝绨⒚卓ㄐ恰c大霉素、妥布霉素、林可霉素等只能靜脈滴注，因?yàn)檫@些藥物若靜脈推注可阻斷神經(jīng)肌肉接頭，造成呼吸抑制。

3.1.3 給藥頻率不當(dāng) 給藥頻率跟藥物的半衰期及藥物在體內(nèi)的代謝速度有關(guān)，合理的給藥頻率可以維持體內(nèi)的藥物濃度在治療濃度范圍之內(nèi)，從而達(dá)到治療的目的。因此，除個別半衰期較長的藥物，如頭孢曲松鈉，屬于第三代頭孢菌素類抗生素，在人體內(nèi)半衰期達(dá)8 h，可每日給藥1～2次；其他的青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、克林霉素、部分大環(huán)內(nèi)酯類抗生素均屬時間依賴性抗生素，對于此類藥物的應(yīng)用，應(yīng)縮短給藥時間間隔，而非加大藥物劑量，此類抗菌藥物一般3～4個半衰期給藥1次，按日用量分3～4次分別給藥；而氨基糖苷類、氟喹諾酮類、阿奇霉素等屬于濃度依賴性抗生素，宜在日劑量不變的情況下每日1次給藥。

3.2 載體選擇不當(dāng)

部分醫(yī)師在針對患者病情用藥時，只關(guān)注治療藥物的選擇，而忽略了主藥與載體的配伍相容性，以及藥物自身的理化性質(zhì)和藥代動力學(xué)特征。醫(yī)師應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇適宜的溶媒，如果溶媒選擇不當(dāng)，同樣會出現(xiàn)混濁、沉淀、變色或降效等配伍禁忌。疑問醫(yī)囑：①依托泊苷+5%GS。該藥品與5%GS配伍會形成微粒沉淀并產(chǎn)氣，應(yīng)以0.9%NaCl稀釋，稀釋后濃度不超0.25 mg/ml。②奧沙利鉑+0.9%NS。奧沙利鉑屬于草酸鉑，草酸鉑與氯化鈉配伍生成類似順鉑的二氨二氯鉑及水化后的雜質(zhì)，從而降低奧沙利鉑療效，增加ADR的發(fā)生；應(yīng)使用葡萄糖注射液配伍。③依諾沙星+0.9%NS。喹諾酮類藥物與氯化鈉注射液中的氯離子結(jié)合會發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，生成大分子絡(luò)合物沉淀，影響藥物含量，治療作用減弱。應(yīng)使用葡萄糖溶液稀釋。④尼美舒利+10%GS。尼美舒利注射液不能與含酸性成分的注射劑混合使用，否則會導(dǎo)致尼美舒利中的堿性成分與酸性成分產(chǎn)生中和反應(yīng)，不僅降低療效，而且會產(chǎn)生對人體有害的物質(zhì)，出現(xiàn)寒戰(zhàn)，面部痙攣等癥狀；應(yīng)使用0.9%NS配伍，NS最高濃度為20%。

3.3 藥物劑量與濃度不當(dāng)

藥物劑量或濃度過低，難以達(dá)到治療效果，而劑量或濃度過高，則容易導(dǎo)致藥物蓄積而產(chǎn)生不良反應(yīng)，同時藥物的毒性會給患者身體造成傷害。

3.3.1 劑量不當(dāng) 疑問醫(yī)囑：①患者68歲，頭孢呋辛2.5 g，bid。根據(jù)頭孢呋辛藥物說明書，65歲以上患者每日劑量不能超過3 g。②氨曲南4 g/次，3次/d。全日劑量達(dá)到了12 g，而氨曲南每日最高劑量為8 g。③將30 mg七葉皂苷鈉加入0.9%NS 250 ml?！恶R丁代尓大藥典》推薦成人靜脈使用七葉皂苷鈉最大日劑量為20 mg，如使用更大劑量則可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭，如聯(lián)合應(yīng)用其他具有腎臟毒性的藥物也可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。

3.3.2 濃度不當(dāng) 疑問醫(yī)囑：①克林霉素0.9 g加入100 ml 5%GS中。根據(jù)藥品說明書，克林霉素注射液最大濃度不超過6 g/L，靜脈滴30 min，大劑量過快靜滴會引起血壓下降、心電圖改變等導(dǎo)致中樞神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)阻滯而引起呼吸、心跳停止。②門冬氨酸鳥氨酸10 g加入0.9%NaCl或5%GS 250 ml。根據(jù)藥品說明書，門冬氨酸鳥氨酸的最終濃度不應(yīng)超過2%，緩慢靜脈注射，該醫(yī)囑門冬氨酸鳥氨酸使用濃度過高，應(yīng)加入500 ml稀釋液。③泮托拉唑40 mg加入0.9%NS 250 ml。藥物由于溶液體積增大，配伍后溶液的pH值明顯降低，穩(wěn)定性差需要短時間輸注，建議載體量最好為100 ml，輸注時間 30 min 左右[1]。④萬古霉素 1 g加入 0.9%NS 100 ml，qd。萬古霉素靜脈滴注濃度一般不超過5 mg/ml，滴速過快（每小時超過15～20 mg/kg）可致血栓性靜脈炎、紅斑樣或?qū)ぢ檎顦幼儜B(tài)反應(yīng)、皮膚發(fā)紅，建議改為0.9%NS 250 ml，并控制滴速。

3.4 配伍不當(dāng)

醫(yī)囑中藥物聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)象普遍，聯(lián)合應(yīng)用的目的在于提高藥物的療效、減少不良反應(yīng)或防止某些抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生。有些藥物聯(lián)合應(yīng)用是有益的應(yīng)該堅(jiān)持和提倡，而對已知聯(lián)用有害的或尚未肯定的藥物，應(yīng)該避免盲目的聯(lián)合應(yīng)用。

3.4.1 同組輸液的配伍不當(dāng) 同一種載體中添加多種藥物時由于pH值等條件的改變，各組分間可能產(chǎn)生各種變化，引起沉淀、變色、降解等，其中，有好多變化難以從外觀上觀察出來，因此，應(yīng)該盡量把藥物分開，放在不同的載體中。疑問醫(yī)囑：①甘露醇與地塞米松同組輸液。將地塞米松加入甘露醇中，可能析出甘露醇結(jié)晶，并易引起電解質(zhì)紊亂，導(dǎo)致低血鉀。建議將兩者分開使用，靜注地塞米松。②頭孢哌酮與鈣制劑同組輸液。頭孢哌酮母核頭孢烯4位上有羧酸鈉，遇鈣離子生成頭孢烯4羧酸鈣而析出白色沉淀，因此，頭孢哌酮一旦與含有鈣離子的溶劑如林格注射液、乳酸林格注射液配伍就會產(chǎn)生反應(yīng)，若輸注給患者則會造成死亡[2]。③中鏈、長鏈脂肪乳+氯化鉀（直接混合）同組輸液，可造成脂肪乳劑破乳。

3.4.2 多組輸液之間的配伍不當(dāng) 同組輸液醫(yī)囑中的配伍禁忌容易引起注意，而多組輸液間的配伍禁忌易被忽視[3]。許多藥物聯(lián)用時都會發(fā)生配伍變化，其后果可以使輸液管堵塞無法繼續(xù)進(jìn)行輸液，或者使藥物失去活性甚至產(chǎn)生毒性，改變治療效果，給患者造成嚴(yán)重危害。因此，臨床醫(yī)生在制定治療方案時，應(yīng)盡量減少聯(lián)合用藥，避免和減少在輸液中添加藥物，如需接貫輸入，則應(yīng)根據(jù)不同情況在兩組輸液間用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液沖管過渡。疑問醫(yī)囑：①先滴多烯磷脂酰膽堿+0.9%NS后接滴果糖二磷酸鈉注射液。多烯磷脂酰膽堿注射液成分為天然多烯磷脂酰膽堿，含大量不飽和脂肪酸；果糖二磷酸鈉注射液含有二磷酸鈉鹽，脂肪酸與電解質(zhì)混合后會引起析出。藥品說明書中明確表示，多烯磷脂酰膽堿嚴(yán)禁用電解質(zhì)溶液稀釋，只能用不含電解質(zhì)的5%、10%GS或5%木糖醇稀釋，且配制成靜脈輸液后，應(yīng)盡早給患者使用，存放時間過久會使藥物本身的顏色變淺，甚至褪色。而且多烯磷脂酰膽堿中含有苯甲醇，新生兒和早產(chǎn)兒禁用，苯甲醇對靜脈血管有直接刺激作用，新生兒肝酶未發(fā)育成熟會導(dǎo)致苯甲醇積聚，顯示毒性。②長春新堿+環(huán)磷酰胺同時給藥。長春新堿+環(huán)磷酰胺同時給藥則療效降低，若先給環(huán)磷酰胺再給長春新堿則療效顯著降低，若先給長春新堿6～24 h后再給環(huán)磷酰胺，則療效增加，尤以間隔12 h最佳。③頭孢曲松鈉+含鈣劑聯(lián)合用藥。頭孢曲松鈉與含鈣劑同用可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件。因此，臨床醫(yī)生在制定治療方案時，應(yīng)盡量減少聯(lián)合用藥，避免和減少在輸液中添加藥物。

3.4.3 輸液換瓶的間瓶與沖管 需要間開輸注的藥物：奧硝唑與所有頭孢類；甲硝唑與頭孢唑肟、頭孢吡肟；乳酸林格與頭孢孟多；含鈣、鎂的注射液與頭孢孟多、頭孢曲松、拉氧頭孢、夫西地酸、奧扎格雷果糖二磷酸鈉。說明書規(guī)定的沖管藥物：尼美舒利、血必凈、生脈（50 ml）、利奈唑胺、多烯磷酯膽堿。

我科進(jìn)行了奧硝唑氯化鈉與頭孢菌素的配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)，其與頭孢地嗪、頭孢曲松、頭孢唑肟鈉、頭孢他啶、頭孢替安配伍后發(fā)生顏色變化。建議避免與頭孢菌素注射液前后接瓶滴注，如不可避免時應(yīng)先用生理鹽水沖管。含丹參的注射劑（注射用丹參酮ⅡA磺酸鈉、丹參注射液、香丹注射液、丹紅注射液、參芎葡萄糖注射液、丹參川芎嗪注射液、血必凈）與氟喹諾酮類應(yīng)使用不同輸液器，序貫配伍時須用輸液間隔沖管。

3.5 其他

①載體規(guī)格、數(shù)量輸入錯誤，如開具載體規(guī)格為100 ml，實(shí)際使用劑量為250 ml，造成護(hù)理人員無法完成沖配工作；②劑量輸入錯誤，如將氨溴索+100 ml生理鹽水輸錄為氨溴索+10 ml生理鹽水；③重復(fù)輸入同一種藥品。

3.6 重簽名確認(rèn)

疑問醫(yī)囑：①注射用阿奇霉素 0.5 g+0.9%NaCl注射液250 ml，qd，注射用頭孢呋辛鈉2.0 g+0.9%NaCl注射液250 ml，bid。分析：過去傳統(tǒng)認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（快速抑菌劑）與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物（快速殺菌劑）從理論上講不宜聯(lián)用，聯(lián)用可能出現(xiàn)療效的拮抗作用。最新的研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素除可以阻斷細(xì)菌蛋白合成外，還具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用，能以高于細(xì)胞外20～30倍的濃度在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，待巨噬細(xì)胞遷徙至炎癥部位后再釋放出來，對感染性疾病的治療十分有利，同時，通過破壞敏感微生物細(xì)胞壁和胞漿膜的完整性，影響細(xì)菌的主動外排系統(tǒng)，可保持藥物在菌體內(nèi)的較高濃度，利于β-內(nèi)酰胺類抗生素對細(xì)胞壁的破壞，從而殺滅細(xì)菌。一般認(rèn)為在使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物 2～3 h后，再使用 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。因此，請醫(yī)生重簽名確認(rèn)。②0.9%氯化鈉100 ml+氨溴索300 mg，2次/d。分析：藥品說明書建議氨溴索一日2～3次使用，每次15 mg，嚴(yán)重患者可增至每次30 mg。根據(jù)這一建議，該患者用藥劑量已經(jīng)大大超過該藥的常用劑量，經(jīng)向臨床醫(yī)生了解，方知該患者是由于胸部骨折而導(dǎo)致較嚴(yán)重的肺損傷，應(yīng)用高劑量氨溴索是為了改善患者的肺損傷程度，減少肺部并發(fā)癥，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，該方案在臨床中已有患者應(yīng)用并證明治療效果明顯[4]。因此，請醫(yī)生重簽名確認(rèn)。

3.7 中藥注射劑

中藥注射劑成分復(fù)雜，穩(wěn)定性較差，不良反應(yīng)較多。我院嚴(yán)格按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》并就中藥注射劑使用制定以下措施：①嚴(yán)格按照說明書；②對不符合說明書的用法用量，如說明書標(biāo)示“遵醫(yī)囑”，則請醫(yī)生重簽名確認(rèn)后方可執(zhí)行，如說明書沒有標(biāo)示“遵醫(yī)囑”，則不予執(zhí)行，如有特殊情況，須經(jīng)醫(yī)務(wù)科審批；③中藥注射劑只能單獨(dú)使用，不能與其他藥物配伍。提高了中藥注射劑使用的安全性。

通過藥師審方、監(jiān)督、反饋，讓醫(yī)生能及時了解配伍信息，既有效阻止了配伍禁忌醫(yī)囑的使用，又宣傳了合理用藥，增強(qiáng)了全院合理用藥意識，減少了用藥隨意性及習(xí)慣性。通過審方藥師也能通過深入臨床了解到更多的臨床信息，減少僅憑醫(yī)囑簡單給予拒配的現(xiàn)象，通過了解這些信息也有助于藥師在給予藥物沖配的同時加強(qiáng)對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，最大程度地提高個體化用藥方案的安全及有效性，從而給予患者全程化的藥學(xué)服務(wù)。藥師與臨床醫(yī)生共同制定患者的個體化用藥方案可以使其對臨床合理用藥的指導(dǎo)上一個新臺階。

[1]韋曉君,呂楊錦,王芝嬌,等.不同配制方法對奧美拉唑鈉制劑色澤穩(wěn)定性的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009,28(2):262-263.

[2]艷霜,徐彥貴,高仲陽.我院96例第三代頭孢菌素注射應(yīng)用中的不安全因素分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(1):76.

[3]唐惠娟.靜脈藥物接續(xù)使用的配伍變化[J].海峽藥學(xué),2009,21(12):212.

[4]吳峻峰,段峻峰,張耀森,等.大劑量沐舒坦對胸部創(chuàng)傷所致肺損傷的治療的作用[J].臨床肺科雜志,2008,13(11):1420-1422.