丁紹祥 (青海省康樂醫(yī)院心內科，青海 西寧 810006)

J波和2相折返形成離子流機制研究進展

丁紹祥 (青海省康樂醫(yī)院心內科，青海 西寧 810006)

J波;2相折返;離子流

J波在心電圖(ECG)上介于QRS波與ST段之間，向上波幅≥0.1 mV，時限≥20 ms。其發(fā)生率在正常 ECG中約占2.5% ～18.2%，多見于早期復極綜合征，屬于正常ECG的生理變異，稱生理性J波。但在一定條件下，J波可出現(xiàn)增寬、增高，甚至誘發(fā)惡性心律失常，稱病理性J波。1920年，Kraus報道高血鈣可出現(xiàn)J波;1938年，Tomaskewski報道低溫患者可出現(xiàn)J波;1953年，Osborn對低溫出現(xiàn)的J波進行了系統(tǒng)的實驗研究和詳細的論述，并觀察到J波與室顫的發(fā)生相關，是預后不良的表現(xiàn)，故又稱Osborn波。1994年，Bierregarrd和 Aizawa分別報道了ECG有J波者可發(fā)生室顫而使J波受到臨床重視。目前認為缺血性J波是心臟猝死的高危預警新指標〔1〕，而J波綜合征是指與J波相關的一組臨床綜合征總稱。

2相折返可能是心臟結構正?；颊甙l(fā)生室速或室顫的重要原因〔2〕。在心室肌細胞中，不同部位細胞的動作電位形態(tài)和時程各異，對各種病理生理因素和藥物的反應也存在差異，即為心室肌細胞電生理異質性，也稱心臟異質性。由于不同類型細胞電活動的相互影響，在完整的心室壁，心肌細胞的動作電位時程相差并不明顯，但在特定的條件下，心室肌細胞間的異質性可進一步增大，表現(xiàn)為部分心室肌細胞復極提前和(或)部分心室肌細胞復極延遲。當復極延遲的心室肌細胞處于2期時，早先復極的細胞已接近于3期末(低常期)或復極完成，二者之間再次出現(xiàn)高電壓梯度，使早先復極的心室肌細胞再次被激動;而再次被激動的心室肌細胞復極到2期時，原先復極延遲的心室肌細胞處于3期末或復極完成，往返激動形成室速或室顫，這就是2相折返。包括J波綜合征及部分不明原因的心臟性猝死，其發(fā)生機制可能均與2相折返有關〔3〕。本文著重就J波及2相折返形成離子流機制進行分析。

1 心室肌細胞動作電位離子流機制及與心電圖的關系

心室肌細胞動作電位與細胞膜內外電位差及離子通道的狀態(tài)有關，大多離子通道的開放有電壓及時間依從性。在一定的刺激強度下，細胞膜內電壓達－70 mV時，細胞膜上Na+通道被激活，大量Na+內流，造成細胞膜內電位迅速上升，達+30 mV，形成峰電位升支，即心肌細胞除極，為動作電位0期。其持續(xù)時間短，僅1～2 ms，故電壓差大，所形成的升支幾乎與基線垂直。在細胞除極達－40 mV時，Ito通道、ICa-L通道、IK通道均被激活。Ito通道是迅時外向K+通道，持續(xù)時間約5～10 ms，使膜電位從+30 mV迅速下降到0 mV，形成峰電位降支;后兩種通道為2期主要離子通道，還包括0期末失活的慢鈉通道。ICa-L通道及慢鈉通道介導內向離子流，IK通道介導外向離子流，由于內外離子流幾乎相等，共同形成2期平臺，持續(xù)時間約100～150ms。隨ICa-L通道的逐漸關閉，內流離子減少，外向電流增強，復極進入3期。2期與3期間無明確的界限，當復極使細胞膜內電位下降到-60 mV時，IK1介導的內向整流K+外流明顯增多，加速復極完成。4期為靜息期，也稱電舒張期。

心肌細胞的動作電位與ECG是大致對應的。根據ECG產生的生物電學原理，任何ECG的電位變化都是心臟內存在與之對應的電位梯度變化在體表的表現(xiàn):于對向細胞除極方向的電極處可測得正電位而描出向上的波;于背離細胞除極方向的電極處則可測得負電位而描出向下的波。但需要說明的是QRS波不僅代表心室除極，也包括1期復極，另外，心肌除極起始順序從心內膜到心外膜，復極與除極一致，只不過心肌各層離子通道密度不同，心外膜雖最后復極，但最先復極完畢，故于ECG上，復極在電流方向上為向上的波形，具體由電位差決定。

2 J波形成的離子流機制

1996年，嚴干新教授在經冠脈灌注的犬心肌組織塊電生理模型基礎上，同步記錄了跨心室壁內、中、外3層心肌細胞跨膜心肌電位和跨壁ECG，得到以下結果:①心電圖J波和外膜心肌復極1期“切跡”同步出現(xiàn);②將組織塊灌流液溫度由正常36℃降低到29℃時，外膜層心肌動作電位切跡更加突出，同時ECG的J波明顯增高、增寬;當溫度升至34℃后，J波和外膜切跡恢復到近于正常水平;③應用Ito通道阻滯劑4-AP灌注10 min后，J波和外膜心肌切跡同時削減;④除/復極順序對J波的影響:當正常的內膜→中層→外膜除極順序發(fā)生翻轉時，心外膜心肌復極1期切跡和QRS波同步，J波與QRS波重合，J波消失〔4〕。

從實驗結果可以明確，J波形成的關鍵在心肌外層，與Ito介導的K+外流密切相關，為K+外流絕對或相對增大所致。而在低溫下易誘發(fā)與各離子通道對溫度的敏感性差異有關;同時，由于心臟的異質性，各層或不同部位之間離子通道的密度不一樣，對細胞外液離子濃度的影響反應也不同。

因此，任何因素致心肌外膜動作電位1期與2期之間陽離子外流絕對或相對增加均可在ECG上出現(xiàn)向上的波形，其本質是造成心外膜與心內膜之間一過性電壓差的增大，當波幅及時限超過一定限度即為J波。理論上存在心內膜動作電位1期與2期之間陽離子外流絕對或相對減少，也可增大心外膜與心內膜之間電壓差而出現(xiàn)J波，但Ito通道在心外膜密度大于心內膜，故若心內膜Ito通道受抑，則外膜更為明顯。由于1期與2期之間離子成分復雜，可能有更多離子直接或間接參與其中〔5〕。

3 2相折返形成的離子流機制

20世紀90年代，Sicouri等發(fā)現(xiàn)的M細胞為紀念Gordon K.Moe而命名。其特點是當出現(xiàn)心率減慢或其他引起動作電位延長的刺激時，它的動作電位比心內膜及心外膜細胞延長的更多。其電生理機制為M細胞具有較小的緩慢激活延遲整流鉀通道電流和較大的慢鈉通道電流以及鈉－鈣交換電流。典型的具有最長動作電位時程的M細胞存在于前壁心肌內膜深層到中層之間，同時也存在于深層乳頭肌、小梁和室間隔中。在完整的室壁，由于不同類型心肌細胞電活動的相互影響，其動作電位時程相差并不明顯，于90%復極時的動作電位時程相差約25～55 ms;而在接受緩慢頻率刺激時，可相差200 ms以上(基本周期大于2 000 ms)。這就可在心率減慢時出現(xiàn)明顯的心肌復極不一致，心外膜與M細胞復極時間差增大，即跨壁復極離散度(TDR)增大。在T波直立的情況下，心外膜最早復極而M細胞最晚。心外膜細胞全部復極時對應T波頂點，M細胞則對應T波終點，間接反映在ECG上為T波頂點與末端的距離增大。目前認為是TDR而不是QT間期延長導致尖端扭轉性室速(Tdp)〔6〕，并作為臨床預測惡性心律失常的無創(chuàng)檢查方法〔7〕。因TDR增大提示心肌復極不一致，M細胞因復極過于延遲易形成2相折返;而QT間期延長不能反映出心臟的異質性，心肌各部位間的同步延長失去再激動或折返的基礎。但在病理或細胞外液離子紊亂的情況下，心肌各區(qū)域間有可能出現(xiàn)復極延長不一致而誘發(fā)心律失?！?，9〕。

生理狀態(tài)下，心室肌不同部位的Ito電流不一致，右心室Ito電流比左心室明顯，右心室所產生的動作電位切跡比左心室大。在有離子通道功能不全或其他誘因的情況下，Ito通道出現(xiàn)一過性絕對或相對增大，其電流的強度與時間決定2期開始的電壓水平，直接影響到后續(xù)離子通道的功能狀態(tài)，使ICa-L通道部分或全部失活，右室外膜出現(xiàn)平臺期縮短或消失，而于動作電位則表現(xiàn)為穹頂的部分或全部丟失。由于平臺期的縮短或消失是不均一的，即部分縮短，部分消失，而部分卻仍正常，這就使TDR進一步加大，誘發(fā)2相折返。但這種誘發(fā)折返是心外膜在1期末出現(xiàn)陽離子外流一過性增大所致，故有明顯的J波。同時，相應ST段也明顯抬高。因V1-3導聯(lián)主要反應右心室，故J波最明顯。

上述兩種情況下均出現(xiàn)2相折返，但其誘因不同。一者系M細胞特異性電生理延長所致，另一為心外膜細胞復極1期末出現(xiàn)一過性相對或絕對外向陽離子增多所致。前者沒有J波，后者則屬于J波綜合征，但均為TDR增大所致。前者以長QT綜合征為代表〔10〕，后者以 Brugada 綜合征最典型〔11，12〕。另外就是短QT綜合征，也是因離子通道存在缺陷加大心肌的異質性，進而使TDR相對增大所誘發(fā)〔13，14〕。至于早復極綜合征，因心外膜1期末一過性外向陽離子的絕對或相對增大后出現(xiàn)心外膜復極完畢前與心內膜之間產生持續(xù)的電壓差，故在ECG上有明顯的J波及ST段的抬高。同樣因可累及2期離子通道功能使2期縮短甚至消失，TDR進一步加大而誘發(fā)折返，故并非總是良性改變〔15～18〕，可能與遺傳及基因突變有關〔19，20〕;在心率緩慢時J點上抬明顯，易發(fā)生惡性心律失常和室顫〔21〕。

4 討論

對于急性心肌梗死(AMI)早期，因缺血導致心臟異質性增加，于超急性期心外膜心肌細胞Ito一過性增大，可出現(xiàn)明顯J波甚至“全或無”復極使ST段異常上抬，TDR進一步增大，誘發(fā)2相折返〔22〕。但AMI后ST段的抬高并不能完全以J波誘導來解釋，因AMI后本身心臟異質性增大，雖心律失常多見，但出現(xiàn)室顫相對較少。而AMI超急性期J波應為缺血性J波〔23〕，往往伴有惡性心律失常的發(fā)生:因如此大幅度ST段抬高，若為J波誘發(fā)，必定存在心外膜與心內膜之間巨大電位差，完全可誘發(fā)2相折返;且AMI后心肌能量的供應出現(xiàn)障礙，心肌細胞膜的完整性不可能得以有效維持，后續(xù)J波離子流維持的基礎難以理解。有研究提示，冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療后，其發(fā)生缺血性J波的概率與術前無明顯差異，只是J波發(fā)生的等級降低〔24〕。因此，AMI后ST段的抬高與缺血性J波的關系尚需進一步探討。而損傷電流容易解釋AMI后ST段的抬高:于AMI后心肌缺血、乏氧，鈉泵活性被抑制，細胞內Na+濃度增加，受損區(qū)電位減低。正常心肌因Na+濃度高于損傷區(qū)，Na+向損傷區(qū)流動形成電流，將檢測電極放在損傷區(qū)即描記出低電位基線。除極時，正常區(qū)域的Na+因內流而減低，心肌除極完畢，除極區(qū)相對為負電位;而損傷區(qū)因除極時Na+內流明顯減少或不除極(細胞膜受損后K+外流，靜息電位差減少，當靜息電位達到－55 mV以上時，心肌細胞即不再出現(xiàn)除極現(xiàn)象)，加之原先由正常心肌流入的Na+，故損傷區(qū)電位較正常區(qū)明顯升高。損傷區(qū)Na+可反流到正常區(qū)，產生與受損區(qū)同向的ST向量致ST段明顯抬高。正常區(qū)域復極后，Na+再流向損傷區(qū)，如此反復。隨時間推移(無論心肌進一步受損壞死或恢復正常)，受損區(qū)和正常區(qū)心肌終會達到平衡而不會出現(xiàn)離子的流動〔25〕。此時ST-T段下移，基線水平恢復正常。因此，AMI早期ST段的抬高可能與上述兩種機制均有關。最近又將J波綜合征分為遺傳性和獲得性兩類，前者包括過早復極綜合征和Brugada綜合征，后者包括缺血性J波和低溫J波〔26〕，雖有利于對J波綜合征中非器質性和器質性心源性猝死的理解，但也僅為心源性猝死的一部分，特別是老年患者，心源性猝死占猝死的90%以上〔27〕，但J波并不多見，而2相折返誘發(fā)室顫是心源性猝死共同的電生理基礎。隨著對J波研究的深入及分子遺傳學的進展，既往部分病因不明的心臟性疾病正逐漸被認識，特別是特發(fā)性室顫及無法預料的心臟性猝死可能也與J波及2相折返有關〔28〕，原因是這些疾病并無心臟結構的改變且發(fā)病突然，應存在心肌電的紊亂誘發(fā)，其間的關系尚需進一步探討。

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R33

A

1005-9202(2012)12-2676-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.12.116

丁紹祥(1972-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事心臟起搏與電生理研究。

〔2011-02-24收稿 2011-07-21修回〕

(編輯 安冉冉)