黃誠(chéng) 張晶 柯明耀 倪敏 王馨 崔同建 吳標(biāo)

1.福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院，福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，福建 福州350014；

2.廈門市第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建 廈門361002；

3.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤僑賓科，福建 福州350014

4.廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 廈門361002；

5.福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 福州350001

晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)經(jīng)一線、二線和三線治療后疾病進(jìn)展的患者，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，通常只能予以最佳支持治療或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。本院聯(lián)合廈門市第二醫(yī)院、南京軍區(qū)福州總醫(yī)院、廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院、福建省立醫(yī)院，自2010年1月—2011年2月對(duì)35例晚期多程治療失敗后的NSCLC患者予以貝伐單抗(bevacizumab)聯(lián)合不同化療藥物進(jìn)行試驗(yàn)性治療，探討治療的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

患者年齡18～75歲；ECOG體能狀況(PS)0～2分；經(jīng)病理學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)診斷確診的晚期多程化療和(或)靶向治療2個(gè)方案以上(包括2個(gè)方案)失敗的NSCLC患者，鱗癌除外；至少具有1個(gè)雙徑可測(cè)量的病灶，胸片、普通CT或MRI掃描病灶≥20 mm，螺旋CT或PET-CT掃描病灶≥10 mm；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；符合化療的指征和基本要求，包括外周血象基本正常，心、肝、腎功能無(wú)明顯異常，心電圖基本正常，無(wú)嚴(yán)重高血壓(＜150/100 mmHg)及出血性疾病，機(jī)體無(wú)未愈合的創(chuàng)傷；既往未采用貝伐單抗治療；無(wú)化療禁忌證；簽署知情同意書。

1.2 臨床資料

35例晚期NSCLC患者中，男性14例，女性21例；年齡32～74歲，中位年齡57歲；其中腺癌30例，未分類癌5例；合并腦轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移22例，骨轉(zhuǎn)移12例，胸腔積液10例，肝轉(zhuǎn)移2例，腎上腺轉(zhuǎn)移3例；ECOG評(píng)分為1分27例，2分8例；35例均為Ⅳ期；既往經(jīng)過(guò)1個(gè)方案治療的6例，2個(gè)方案的8例，3個(gè)方案的10例，治療方案≥4個(gè)的11例，最多的化療周期數(shù)為18個(gè)周期。從診斷Ⅳ期到本治療開始≤6個(gè)月的12例，6個(gè)月～1年2例，1年～2年10例，＞2年11例。25例 (占71.4%)經(jīng)過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療。

1.3 方法

1.3.1 研究設(shè)計(jì)

前瞻性多中心研究。主要目標(biāo)為客觀療效、腫瘤進(jìn)展時(shí)間，次要目標(biāo)為不良反應(yīng)及總生存期(overall survival，OS)。

1.3.2 給藥方法

單藥化療方案為主(PS 0～1分聯(lián)合化療方案)，選擇二線化療藥物或未用過(guò)的第三代化療藥物或既往有療效的藥物。各藥用法及劑量如下：多西他塞75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；長(zhǎng)春瑞濱 25 mg/m2，靜脈推注，第1、8天；紫杉醇150 mg/m2，靜脈滴注，第1天；培美曲賽500 mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，或25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天給藥；卡鉑(AUC5-6)，靜脈滴注，第1天；洛鉑30 mg/m2，靜脈滴注，第1天。所有方案每3周重復(fù)。

貝伐單抗7.5 mg/m2+0.9%NaCl溶液250 mL，靜脈滴注，化療第1天，每3周重復(fù)。貝伐單抗滴注第1次持續(xù)90 min。如耐受性良好，第2次可為60 min，如果耐受良好，以后的輸注可控制在30 min。

1.4 療效評(píng)價(jià)

近期療效按照實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.0)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)?？陀^有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)是指患者隨機(jī)入組至任何有記錄的病變進(jìn)展之日或任何原因引起的死亡之日的時(shí)間。自判定療效為CR、PR或SD之日開始，每2個(gè)月定期隨訪1次，以觀察有效或SD患者的PFS。OS是指患者首次用藥到任何原因死亡的時(shí)間。

1.5 不良反應(yīng)

按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的通用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTC 3.0版)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生存時(shí)間、生存率以Kaplan-Meier法計(jì)算并繪制生存曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療完成情況

單藥+貝伐單抗25例，其中培美曲賽+貝伐單抗8例，長(zhǎng)春瑞濱+貝伐單抗的10例，多西他塞+貝伐單抗4例，紫杉醇+貝伐單抗2例，吉西他濱+貝伐單抗的1例；聯(lián)合化療+貝伐單抗10例，其中培美曲賽+卡鉑+貝伐單抗2例，吉西他濱+卡鉑+貝伐單抗2例，多西他賽+順鉑+貝伐單抗1例，多西他賽+洛鉑+貝伐單抗1例，長(zhǎng)春瑞濱+順鉑+貝伐單抗2例，紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗1例，紫杉醇+洛鉑+貝伐單抗1例。化療方案的選擇多為以往未用過(guò)的三代化療藥物或以往用過(guò)的藥物中有療效的藥物。

總共完成治療周期數(shù)為112個(gè)，平均3.2個(gè)周期。其中6例完成1個(gè)周期，8例完成2個(gè)周期，3例完成3個(gè)周期，12例完成4個(gè)周期，3例完成5個(gè)周期，3例完成6個(gè)周期以上。2例因經(jīng)濟(jì)原因化療1個(gè)周期，1例化療1個(gè)周期后因下肢靜脈血栓未再治療，32例進(jìn)入療效分析。全部患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

2.2 療效

32例可評(píng)價(jià)療效，CR 0例(0%)，PR 7例(21.9%)，SD 18例(56.2%)，PD 7例(21.9%)，RR為21.9%(7/32)，DCR為78.1%(25/32)，具體結(jié)果見(jiàn)表1。所有患者的隨訪截止日期為2011年10月1日，中位隨訪時(shí)間8個(gè)月，失訪1例，已死亡13例。本組中位PFS為3個(gè)月，95%CI為2.015～3.985個(gè)月(圖1)。本組中位OS為8個(gè)月，95%CI為7.106～8.894個(gè)月(圖2)。

2.3 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)多為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，Ⅲ、Ⅳ級(jí)的白細(xì)胞下降與化療有關(guān)。與貝伐單抗相關(guān)的不良反應(yīng)中Ⅰ、Ⅱ級(jí)高血壓發(fā)生率為17.1%(6/35)，Ⅰ、Ⅱ級(jí)蛋白尿發(fā)生率為20%(7/35)。出血發(fā)生率為22.9%(8/35)，Ⅰ、Ⅱ級(jí)出血發(fā)生率為20%(7/35)多為鼻衄和少量咯血，Ⅲ級(jí)出血為咯血并出現(xiàn)Ⅲ級(jí)貧血1例(2.9%)。Ⅲ級(jí)下肢深靜脈血栓1例(2.9%)，予以抗凝治療(表2)。

表 1 貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期多程治療失敗后的NSCLC各亞組療效差異Tab.1 The sub-group eff i cacy of bevacizumab plus chemotherapy in advanced NSCLC after failure of multipletreatment

表 2 貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期多程治療失敗后NSCLC的不良反應(yīng)Tab.2 The adverse events of bevacizumab plus chemotherapy in advanced NSCLC after failure of multiple-treatment

3 討 論

晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以三代新藥加鉑類為主，緩解率為35%，中位生存時(shí)間為9～11個(gè)月，1年生存率為30%～35%［1］。二線化療單藥多西他賽、培美曲塞，MST約5～8個(gè)月，有效率為10%［2-3］。EGFR-TKI應(yīng)用于晚期NSCLC的二線或三線治療，部分患者得以長(zhǎng)期生存［4］。對(duì)于已予上述治療后病情進(jìn)展的患者，目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

貝伐單抗是一種可特異性結(jié)合VEGF的人源化單克隆抗體，并可阻斷VEGF受體的激活。貝伐單抗抑制VEGF的結(jié)果包括能使現(xiàn)有的腫瘤血管退化，從而切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需氧氣及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；抑制腫瘤新生和再生血管生成，從而持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；使存活的腫瘤血管正?；?，降低腫瘤組織間滲透壓，改善化療藥物向腫瘤組織內(nèi)的傳送，提高化療效果［5-6］。ECOG 4599研究證實(shí)，貝伐單抗15 mg/kg聯(lián)合紫杉醇加卡鉑一線治療非鱗型晚期NSCLC與單純紫杉醇加卡鉑化療比較，不僅能顯著提高客觀緩解率(27%vs10%，P<0.000 1)及無(wú)進(jìn)展生存期(6.4和4.5個(gè)月，P<0.000 1)，同時(shí)也顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，中位生存期分別為12.3和10.2個(gè)月(P=0.007)［7］。亞組分析則顯示，腺癌患者的生存期更達(dá)到了14.2個(gè)月。因此FDA已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐單抗與紫杉醇加卡鉑聯(lián)合應(yīng)用一線 治療無(wú)腦轉(zhuǎn)移，無(wú)出血史的晚期非鱗型NSCLC。此后的AVAIL研究也證實(shí)，貝伐單抗15與7.5 mg/kg聯(lián)合化療(吉西他濱+順鉑)較單用化療(吉西他濱+順鉑)改善了RR及PFS，但聯(lián)合貝伐單抗15或7.5 mg/kg在療效及PFS上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。

Socinski等［9］對(duì)貝伐單抗在非鱗癌型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的安全性進(jìn)行了研究，入組115例，76例為一線治療(貝伐單抗為15 mg/kg+鉑類為主的雙藥化療或厄洛替尼)，39例為二線治療(貝伐單抗15 mg/kg +單藥化療或厄洛替尼)，106例可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，貝伐單抗中位用藥周期為5個(gè)周期，沒(méi)有報(bào)告≥2的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)2例，均為肺出血。作者認(rèn)為貝伐單抗聯(lián)合化療或厄洛替尼治療非鱗癌型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是安全的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血發(fā)生率低。Heist等［10］報(bào)告了貝伐單抗聯(lián)合培美曲賽+奧沙利鉑治療復(fù)治進(jìn)展期NSCLC的Ⅱ期研究，PR占27%，SD占44%，PD占29%，中位PFS為5.8個(gè)月(95%CI：4.1～7.8)，中位OS為12.5個(gè)月(95%CI：7.3～17)。不良反應(yīng)可以耐受。Adjei等［11］也報(bào)告了另一項(xiàng)Ⅱ期研究，貝伐單抗聯(lián)合培美曲賽二線治療晚期NSCLC，中位PFS為4.0個(gè)月，中位OS為8.6個(gè)月。因此，貝伐單抗聯(lián)合化療治療復(fù)治的晚期NSCLC是有前途的一種治療方案，而且對(duì)腦轉(zhuǎn)移的病例也是安全的。

本研究中的35例肺癌患者均為多程治療的病例，其中腦轉(zhuǎn)移的病例占22.9%(8/35)，經(jīng)過(guò)三線治療的病例占60%(21/35)。所取得的治療效果與文獻(xiàn)報(bào)道的二線治療相似，耐受性好。因此，貝伐單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期多程治療失敗后的NSCLC有一定的抗腫瘤活性和較高的疾病控制率，安全性較好，臨床獲益率高，是一種有臨床應(yīng)用前景的治療方法。

［1］BUNN P A J R, THATCHER N.Systemic treatment for advanced (stage Ⅲb/Ⅳ) non-small cell lung cancer: more treatment options: more things to consider.Conclusion［J］.Oncologist, 2008, 13(Suppl 1): 37-46.

［2］SHEPHERD F A, DANCEY J, RAMLAU R, et al.Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy［J］.J Clin Oncol, 2000,18(10): 2095-2103.

［3］HANNA N, SHEPHERD FA, FOSELLA FV, et al.Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.J Clin Oncol, 2004, 22(9): 1589-1597.

［4］SHAO Y Y, LIN C C, YANG C H, et al.Gefitinib or erlotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer［J］.Discov Med, 2010, 9(49): 538-545.

［5］WILLETT C G, BOUCHER Y, TOMASO E, et al.Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer［J］.Nat Med,2004, 10(2): 145-147.

［6］GERBER H P, FERRARA N.Pharmacology and pharmacodynamics of bevacizumab as monotherapy or in combination with cytotoxic therapy in preclinical studies［J］.Cancer Res, 2005, 65(3): 671-680.

［7］SANDLER A, GRAY R, PERRY M C, et al.Paclitaxelcarboplatin alone or with bevacizumab for non-small cell lung cancer［J］.N Engl J Med, 2006, 355(24): 2542-2550.

［8］RECK M, VON PAWEL J, ZATLOUKAL P, et al.PhaseⅢ trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small cell lung cancer: AVAil［J］.J Clin Oncol, 2009, 27(8):1227-1234.

［9］SOCINSKI M A, LANGER C J, HUANG J E, et al.Safety of bevacizumab in patients with non-small cell lung cancer and brain metastases［J］.J Clin Oncol, 2009, 27(31): 5255-5261.

［10］HEIST R S, FIDIAS P, HUBERMAN M, et al.A phaseⅡ study of oxaliplatin, pemetrexed, and bevacizumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol, 2008, 3(10): 1153-1158.

［11］ADJEI A A, MANDREKAR S J, DY G K, et al.Phase Ⅱ trial of pemetrexed plus bevacizumab for second-line therapy of patients with advanced non-small cell lung cancer: NCCTG and SWOG study N0426［J］.J Clin Oncol, 2010, 28(4):614-619.