丁超峰 吳健

第18屆國際肝移植學會(International Liver Transplantation Society，ILTS)年會于2012年5月16—19日在美國舊金山市舉行，來自80多個國家逾1500位學者參與本次學術盛會。本次會議入選口頭交流191篇，壁報交流502篇。大會由西班牙巴塞羅那醫(yī)院Garcia-Valdecasas教授擔任主席，美國達特茅斯醫(yī)學院Freeman教授擔任執(zhí)行主席，美國加州大學舊金山分校Niemann、Ascher、Stock教授擔任大會共同主席。來自五大洲肝移植學界的眾多專家相聚舊金山，就肝癌肝移植、免疫抑制劑、活體肝移植技術、供肝來源拓展和分配等肝移植領域共同關心的話題在為期4 d的會議中廣泛交流學術成果與學術觀點。本文介紹的研究進展主要來源于大會全體會議報告的內容。

美國約翰霍普金斯大學醫(yī)院肝移植科主任Cameron教授提出了“無效移植”的觀點?！盁o效移植”主要出現(xiàn)在術前高終末期肝病評分、多次再移植、丙型肝炎復發(fā)、肝細胞癌、急性肝衰竭患者中。他強調“移植獲益”的重要性，移植醫(yī)生要量化、平衡患者的迫切需求和術后移植效果，盡量避免“無效移植”，避免肝源浪費。

ILTS前主席、全球最大規(guī)模肝移植中心之一——美國加州大學洛杉磯分校(University of California，Los Angeles，UCLA)肝移植中心主任Busuttil教授報告了肝移植治療非肝細胞癌(主要為膽管細胞癌和轉移性的神經內分泌瘤)的經驗。膽管細胞癌由于癥狀不典型，早期診斷較為困難、治療棘手、預后較差，一直是困擾外科醫(yī)生的難題。Busuttil教授報道了UCLA肝移植中心132例肝內和肝門部膽管細胞癌的患者接受肝切除和肝移植治療的對比經驗，發(fā)現(xiàn)肝移植組患者5年無瘤存活率高于肝切除組。同時配以新輔助治療能明顯提高患者無瘤存活率。復發(fā)相關因素的多因素分析顯示，多個病灶、沿神經侵犯、浸潤亞型、有無輔助治療、有無原發(fā)性膽管炎病史、淋巴血管侵犯、肝內或肝門部癌是獨立危險因素，并進行危險度分層。對于低、中危險患者行肝移植術，并配以輔助治療，可獲得滿意的治療效果。對于轉移性的神經內分泌腫瘤，Ki-67正常表達(＜5%)是肝移植后預后良好的預測指標。對于已發(fā)生肝彌漫性轉移、無法手術切除的患者，肝移植能使其獲得長期生存。

由于供器官來源短缺，如何拓展擴大標準供者成為大會討論的焦點話題，其中邊緣性供肝的利用是重要手段之一。邊緣性供肝主要包括:病毒性肝炎血清標志物陽性供肝、老年供者供肝、脂肪肝、心死亡器官捐獻(donation after cardiac death，DCD)供肝和具有潛在傳播疾病風險的供者(如供者有肝外惡性腫瘤、傳染性疾病等)供肝。DCD供肝因具有較為廣闊的來源而備受關注。但DCD供肝受者往往術后出現(xiàn)較高比例的缺血性膽道病變以及原發(fā)性移植物失功，仍有許多需要攻克的難點問題。其中如何減輕肝的缺血再灌注損傷是本次討論的重點內容。r-PSGL-Ig在體外和肝移植模型中能減輕缺血再灌注損傷，改善移植肝功能和存活，并在Ⅱ期臨床試驗中證實其能有效降低術后血清轉氨酶和膽紅素水平，使患者及早恢復。來自美國哥倫比亞大學的Guarrera教授報道了其研究小組利用低溫機械灌注裝置有效提高DCD供器官保存質量，其優(yōu)勢在于能持續(xù)提供腺苷三磷酸產生的代謝底物，沖洗或者稀釋代謝廢物(如乳酸、活性氧物質等)，并能在術前檢測相關分子，判斷供肝是否具有功能，進行基因和免疫學治療。通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)，低溫機械灌注能明顯降低肝損傷的血清標志物水平，患者恢復時間縮短，膽道并發(fā)癥發(fā)生減少。他認為低溫機械灌注在供肝保存中安全、可行。同樣，來自比利時的Pirenne教授也認為提高DCD供肝移植成功率的關鍵因素在于縮短供肝熱缺血時間，改良器官保存液。他認為可通過快速獲取、快速灌注的方法縮短供肝的熱缺血時間，同時通過加壓器官保存液、采用低粘度的保存液和額外添加抗纖維蛋白溶解劑來改良供肝保存。最后他指出，DCD供器官在臨床上的廣泛應用取決于各大中心不斷積累經驗，同時將實驗室已證實有效的策略逐步向臨床轉化。

同樣，劈裂式肝移植的快速發(fā)展有可能成為擴大供肝的另一個重要途徑。劈裂式肝移植是將全肝劈裂成擴大右半肝和左肝外側葉，分別供成人和兒童患者進行肝移植。在本次大會上，來自美國UCLA醫(yī)學中心的McDiarmid教授和美國休斯頓大學的Goss教授分別從兒童和成人的角度進行了經驗交流和闡述。McDiarmid教授認為許多中心經過長期的經驗積累，劈裂式肝移植受者存活率已與全肝移植相接近。她認為嚴格的供者篩選、經驗豐富的外科操作以及移植中心間的合作共享才能不斷推動劈裂式肝移植的發(fā)展。Goss教授介紹了體外和原位兩種不同的劈裂式斷肝方法。其中原位劈裂式肝移植能縮短熱缺血時間，減少膽道并發(fā)癥及手術出血，近年來被越來越多地采用。同時，他分析了2010年美國器官分配聯(lián)合網絡數據庫，盡管劈裂式肝移植占所有肝移植的比例不到5%，但受者和移植物存活率均與全肝移植相近。

在亞洲，由于尸體供肝的匱乏，活體肝移植取得了蓬勃發(fā)展。在本次大會上，來自日本、韓國的專家闡述了各自活體肝移植的經驗。來自韓國首爾國立大學的Suh教授就供者選擇和評估介紹了經驗?；铙w肝移植供者年齡一般不超過65歲，體質量指數小于30。肥胖供者往往伴隨脂肪肝，有研究表明，超過30%的肝脂肪變性影響移植物功能。首爾的經驗是鼓勵供者通過減輕體質量來減少肝脂肪變性比例。活體移植術中，供者的安全性至關重要，隨著經驗的不斷積累，供者殘留肝的比例小于35%同樣能耐受手術。對于受者而言，推薦移植物受者體質量比大于0.8%，小于該比例即為小體積移植物。高肝病終末期評分(＞25分)受者接受活體肝移植不再是禁忌，即使使用小體積移植物仍能取得良好的效果。活體肝移植供者手術會遇到眾多解剖變異，如兩支門靜脈右支、多支肝動脈和多支膽管等，但這些技術問題也不再是外科手術禁忌。最后，微創(chuàng)外科技術如腹腔鏡下斷肝在供者手術中的應用，可使供者術后更快地恢復，手術疤痕小，有利于更多的活體供肝捐獻。

日本東京大學的Sugawara教授介紹了日本活體肝移植經驗。他認為術前供者肝功能和體積的精確評估尤為重要。術中移植肝流出道重建能大大改善移植肝功能。對于ABO血型不合的成人活體肝移植受者，1年存活率可達85%。韓國蔚山(Ulsan)大學醫(yī)學院峨山(Asan)醫(yī)學中心Lee教授作了有關ABO血型不合肝移植的應對策略報告。局部灌注治療和應用抗CD20單克隆抗體是近些年來ABO血型不合肝移植取得突破的兩大重要原因。但局部灌注治療帶來較高的導管相關并發(fā)癥發(fā)生率，如22.2%肝動脈灌注患者、21.4%門靜脈灌注患者存在導管相關并發(fā)癥。Lee教授報道了峨山醫(yī)學中心摒棄局部灌注治療采取不切除脾的方法來應對ABO血型不合肝移植經驗。研究顯示，ABO血型不合肝移植受者和移植物1，3年存活率與ABO血型相容受者相近。但Lee教授同時指出，感染還是目前ABO血型不合肝移植的最常見并發(fā)癥，彌漫性肝內膽管狹窄仍然是不可逆的并發(fā)癥，需要進一步研究。此外，Lee教授報道了2003—2011年峨山醫(yī)學中心“供者交換計劃”(donor exchange program)的經驗。26例供者交換的活體肝移植克服了ABO血型不合致免疫錯配的缺陷，能取得更好的存活率。但成功配對比例較低，需打破供受者捐獻一對一的情感支配。

在本次ILTS年會上，來自美國加州大學舊金山分校醫(yī)學院Bluestone教授做了“利用免疫耐受治療肝病”的大會報告。他指出，長期使用免疫抑制劑導致腎功能不全、代謝綜合征、感染等諸多問題，而利用自身調節(jié)性T細胞誘導免疫耐受，可能是一種潛在有效的手段。Lanier做了“NK細胞和肝”的大會報告。NK細胞通過直接或間接的方式抵御外來病毒入侵(如CMV)，發(fā)揮天然免疫作用。殺傷細胞免疫球蛋白樣受體基因多態(tài)性影響HCV的清除。

在大會分會場“全球肝移植進展”論壇上，中華醫(yī)學會器官移植學分會主任委員鄭樹森院士代表中國作了“活體肝移植:中國經驗”的報告，就活體肝移植術前評估、術中流出道重建、膽道并發(fā)癥的防治、肝癌肝移植的杭州標準進行了詳細闡述，在國際舞臺上展現(xiàn)了我國移植學者的風采。同時在本次大會的學術新星環(huán)節(jié)，鄭樹森院士團隊的余曉波博士獲得了大會“Rising Star”稱號。余博士以移植受者遺傳多態(tài)性為切入點，發(fā)現(xiàn)抗原提呈細胞表面共刺激分子B7-H3的遺傳多態(tài)性是移植受者術后6個月內發(fā)生急性排斥反應的重要危險因素。此次浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院肝移植團隊不僅是本屆ILTS唯一獲得該獎項的中國團隊，也是中國大陸肝移植科研團隊在該項目上的首次突破。該獎項的授予顯示浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院肝移植團隊乃至中國肝移植成果已被國際肝移植學界廣泛接受認可，成為推動全球肝移植外科技術及理論研究前進的重要動力之一。

在其他分會場上，來自不同國家和地區(qū)的專家就肝移植基礎研究、擴大肝移植指征、肝癌肝移植、暴發(fā)性肝衰竭的治療和免疫抑制方案的研究以及肝移植影像學和麻醉學等領域進行了廣泛而深入的交流和探討。

第19屆ILTS年會將于2013年6月12—15日在澳大利亞悉尼(Sydney，Australia)召開，期待屆時能有更多、更新的學術成果展示出來。