林 娜， 鄧英輝， 賈 強

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院腎內科， 北京 100053)

隨著透析技術的飛速發(fā)展，維持性血液透析(maintenance haemodialysis，MHD)在終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)治療中的普及程度不斷增加。據(jù)統(tǒng)計，該類患者認知功能損害的發(fā)病率已高達30%-87%［1］，其發(fā)生機制已成為醫(yī)學界的研究熱點。動脈粥樣硬化已被證實為心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展進程中的關鍵環(huán)節(jié)，是影響MHD患者生活質量和預后的強烈預測因子［2］。本研究擬觀察MHD患者動脈粥樣硬化與認知功能的相關性，進而探討MHD患者認知功能損害的發(fā)病機制。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2008-05～2011-08在首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院腎內科接受維持性血液透析治療的終末期腎病患者共157例作為實驗組，男95例，女62例，年齡43-74歲，平均(56.72±13.52)歲;原發(fā)病為慢性腎小球腎炎54例，高血壓性良性腎小動脈硬化癥45例，糖尿病腎病39例，慢性腎盂腎炎11例，成人型多囊腎6例，不明原因腎病2例。入選標準:①患者病情穩(wěn)定，血清肌酐(Scr)＞445μmol/L;②規(guī)律透析，每周3次，每次4 h，MHD＞6個月。排除標準:①嚴重感染和活動性肝病;②嚴重營養(yǎng)不良;③腦卒中、腦外傷、腦腫瘤、精神病等腦器質性疾患;④手術創(chuàng)傷或圍手術期患者;⑤聽力障礙。根據(jù)頸動脈內膜中層厚度(intimamedia thickness，IMT)將MHD患者分為IMT正常亞組(n=37)、內膜增厚亞組(n=78)和斑塊形成亞組(n=42)。

選擇同期門診體檢的健康者50例作為對照組，男30例，女20例，年齡41-75歲，平均(57.03±12.17)歲。兩組受試者的性別、年齡、受教育程度差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 實驗組患者接受MHD治療，每周3次，每次4 h，費森尤斯4008S透析機，F(xiàn)ILTRYZER B1-1.3H 透析器，膜面積1.3m2，透析液流量500 ml/min，血流量220-280 ml/min，采用反滲透析水處理系統(tǒng)，碳酸氫鹽透析液溫度37.0℃，內毒素含量檢測＜0.03 EU/ml。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 頸動脈超聲檢查 應用HP Sonic 5500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5 MHz?；颊呷∑脚P頭仰位，橫縱向觀察頸總動脈，頸總動脈后壁縱向超聲顯像可表現(xiàn)為由相對較低回聲分隔的兩條平行亮線，即“雙線型”圖像，內線為內膜與管腔的分界線，外線為中外膜分界線，其間距離即為IMT，凍結頸動脈竇以下1 cm處的圖像，共測量5次IMT，取雙側10次測量值的平均值為平均頸總動脈IMT。IMT＜1.0 mm 為正常，1.0 mm≤IMT＜1.5 mm判定為內膜增厚，IMT≥1.5 mm判定為斑塊形成［3］。

1.2.2.2 認知功能評估 各組受試者于清醒狀態(tài)下，采用簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)進行評估，共分11項，調查時間不超過20 min，當場收回答卷?；卮鸹虿僮髡_記1分，錯誤不記分。評分范圍為0-30分，18-23分提示輕度認知障礙，0-17分提示中-重度認知障礙［4］。

1.2.2.3 事件相關電位P300測定 在屏蔽隔音室中進行，受試者保持覺醒狀態(tài)及注意力集中，采用德國耶格公司生產的Neauroscrean Plus型肌電/誘發(fā)電位儀，按國際10/20統(tǒng)一電極安置法，記錄電極置于Fz點，參考電極置于一側耳垂，前額接地，電極與皮膚間阻抗＜5 kΩ。受試者接受雙耳聽覺Oddball程序刺激，分析時間1 000 ms，刺激強度70 dB，靶刺激發(fā)聲頻率2 kHz，占20%;非靶刺激發(fā)聲頻率1 kHz，占80%;兩種刺激均隨機出現(xiàn)，要求受試者對靶刺激通過按鍵做出反應。每例受試者均先行預試，待受試者明確方法后再進行正式檢測，每例重復4輪，每輪靶刺激20次，受檢者默記靶刺激結果誤差＞10%則作廢。最后取4次P300波的潛伏期及波幅平均值［5］。P300的異常判斷:以正常組的+2 s為潛伏期上限，以正常組的-2 s為波幅下限，任一項超出正常范圍均為異常。

患者認知功能評估和事件相關電位P300測定均選擇在透析后1 d的上午進行。有研究發(fā)現(xiàn)MHD患者在透析過程中認知最差，而在透析前1 h和透析后1 d最好［6］。由于患者透析前存在容量負荷過重和毒素蓄積過高，所以選擇在透析后1 d進行。

1.3 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)均通過SPSS17.0處理，采用方差分析進行計量資料多組間比較，采用t檢驗進行兩組間比較，兩個連續(xù)變量間相關關系檢驗采用Pearson公式計算。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組受試者臨床指標的比較 如表1所示，實驗組患者的IMT、P300潛伏期、BUN、Scr顯著高于對照組(P＜0.05);MMSE評分、P300波幅顯著低于對照組(P＜0.05)。

表1 兩組受試者臨床指標的比較(±s)Tab 1 Comparison of clinical indicators between MHD patients and normal controls(ˉ±s)

表1 兩組受試者臨床指標的比較(±s)Tab 1 Comparison of clinical indicators between MHD patients and normal controls(ˉ±s)

P300 潛伏期/ms 312.36±46.23 428.78±50.38 5.032＜0.000 1 P300 波幅/μV 8.53±2.38 6.45±1.87 2.749 0.041 BUN/(mmol/L) 4.03±1.15 21.46±5.26 10.551＜0.000 1 Scr/(μmol/L)78.72±13.66 861.39±95.53 19.154＜0.000 1

2.2 三個亞組各項臨床指標的比較 如表2所示，隨著IMT的增加，P300潛伏期、BUN、Scr呈逐級升高的趨勢(P＜0.05);MMSE評分、P300波幅呈逐級減少的趨勢(P＜0.05)。

2.3 MHD患者IMT與各項臨床指標的相關性分析IMT 與 P300 潛伏期(r=0.536，P＜0.01)、Scr(r=0.378，P=0.017)呈顯著正相關，與 P300 波幅(r=-0.521，P＜0.01)、MMSE 評分(r=-0.482，P＜0.01)呈顯著負相關。

3 討論

MHD是ESRD患者的重要治療措施，如何降低該類患者的認知功能障礙發(fā)生率已成為改善其預后、提高其生活質量的關鍵。本研究采用MMSE評估各組受試者的認知功能，其具有較高的敏感性，且應用簡便，已被國內外醫(yī)學界廣泛應用于認知功能障礙的臨床篩查和研究［7］。事件相關電位P300是在刺激出現(xiàn)后平均300 ms左右出現(xiàn)的一個正性誘發(fā)電位，不受刺激物的物理特性的影響，主要反映大腦對信息的感知、理解、記憶、判斷、情感等人腦高級心理活動過程，其潛伏期反映對刺激物的認知初加工所需要的時間，波幅反映大腦對信息加工過程中能有效動員資源的程度，是目前廣泛應用于評估大腦認知功能的客觀生物學指標［8］。Madan等學者發(fā)現(xiàn)，隨著慢性腎臟病病情的進展，患者P300潛伏期明顯延長，其水平與BUN、Scr和尿酸呈顯著正相關，與腎小球濾過率、血紅蛋白呈顯著負相關［9］。本研究結果表明，實驗組患者的P300潛伏期顯著高于對照組;MMSE評分、P300波幅顯著低于對照組，提示MHD患者普遍存在認知功能障礙。

動脈粥樣硬化引發(fā)的心血管疾病是慢性腎功能衰竭患者的重要并發(fā)癥，亦被證實為MHD患者的主要致死原因［2］。動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，頸動脈內膜最早被累及，可作為反映全身動脈粥樣硬化的“窗口”，IMT增加則是早期頸動脈粥樣硬化的直接標志［10］。研究顯示，IMT增大將加速增齡性腎臟體積的縮小和腎功能的減退［11］。本研究實驗組患者的IMT顯著高于對照組，表明MHD患者中已存在較明顯的動脈粥樣硬化。近年多項研究表明，MHD患者動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展與透析充分性密切相關［12］。透析不充分可加重炎癥反應，CRP可通過激活補體直接促進動脈粥樣硬化的進展［13］。血液中BUN、Scr等小分子物質水平可部分反映血液透析的充分性。在本研究中可見隨著IMT的增加，BUN、Scr的值進行性增加，IMT與Scr呈顯著正相關，提示透析的不充分促進動脈粥樣硬化進展，與上述研究結果相符。值得注意的是，隨著IMT的增加，該組患者P300潛伏期呈逐級升高的趨勢;MMSE評分、P300波幅呈逐級減少的趨勢;且IMT與P300潛伏期呈顯著正相關，與P300波幅、MMSE評分呈顯著負相關，提示動脈粥樣硬化可能參與MHD患者認知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展進程。其機制可能在于:①IMT增厚和頸動脈狹窄、閉塞可打破腦血流動力學穩(wěn)態(tài)，降低腦灌注，損害神經元細胞和突觸功能，使之發(fā)生神經退行性病變，從而導致認知功能障礙［14］。②頸動脈粥樣硬化斑塊脫落形成的栓子栓塞顱內動脈，可引發(fā)腦梗死，梗死區(qū)以外部位腦血供亦顯著下降，加重患者的認知功能障礙［2］。③MHD患者多伴有冠心病、心肌梗死、中風等動脈粥樣硬化并發(fā)癥，后者被證實可加劇患者的認知功能障礙［15］。本研究結果提示，采取綜合措施積極干預動脈硬化進展、改善動脈功能，可能有助于維持MHD患者的最佳認知功能，延緩認知功能減退的發(fā)生、發(fā)展進程。

表2 三個亞組各項臨床指標對比(±s)Tab 2 Comparison of clinical indicators among patients with different IMT(±s)

表2 三個亞組各項臨床指標對比(±s)Tab 2 Comparison of clinical indicators among patients with different IMT(±s)

與IMT正常組比較，*P＜0.05;與內膜增厚亞組比較，#P＜0.05

P300 潛伏期/ms 339.63±48.33 405.18±49.42 471.42±50.14 P300 波幅/μV 7.82±1.82 7.04±1.76* 6.07±1.72*#BUN/(mmol/L) 11.45±3.05 23.61±4.68* 29.35±5.17*#Scr/(μmol/L) 642.77±64.29 850.11±89.29* 931.88±93.18*#

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