趙佰橋 徐 鋒 苗里寧 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林 長春 130041)

我國是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高發(fā)區(qū)，慢性HBV攜帶率高達7.18%。因此在臨床上不乏原發(fā)性腎小球腎炎患者同時攜帶有HBV。而原發(fā)性腎小球腎炎的治療大多需要糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，免疫抑制治療可能使病毒復(fù)制增加、肝病加重甚至發(fā)生重癥肝炎，造成無法挽回的后果。對于其治療，目前文獻報道尚不一致。本研究回顧性分析我科9例IgA腎病合并乙型病毒性肝炎的病例，經(jīng)腎活檢病理診斷分型后，給予拉米夫定、潑尼松聯(lián)合咪唑立賓(MZR)治療，改善了大部分患者的預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 一般資料 2010年1月至2011年8月間，在吉林大學(xué)第二醫(yī)院住院行腎穿刺活檢確診的IgA腎病合并乙型病毒性肝炎病例9例。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1995年WHO對原發(fā)性腎小球疾病的分類標(biāo)準(zhǔn)〔1〕，并除外過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎病毒性腎炎及糖尿病等所致繼發(fā)性腎損害。9例患者中，男6例，女3例，年齡30～50歲，病程(1±0.5)年，血清HBV抗原陽性。臨床上均表現(xiàn)為腎病綜合征(24 h尿蛋白定量＞3.5 g，白蛋白＜30 g/L)。病理分型根據(jù)Lee氏分級，IgA腎?、蠹?例，Ⅳ級3例，Ⅴ級1例。隨訪3個月。

1.2 方法

1.2.1 腎組織病理檢查 在彩超引導(dǎo)下，采用Tru-Cut型切割針完成腎活檢，所取腎組織分別制備成光鏡、免疫熒光、電鏡標(biāo)本;光鏡檢查標(biāo)本用緩沖甲醛固定，石蠟包埋，2 μm切片，常規(guī)蘇木素-伊紅(HE)、Masson、丙烯腈-苯乙烯二元共聚物(PAS)和PAS-甲基丙烯酸甲酯三元共聚物(PASM)染色;免疫熒光檢查標(biāo)本用冰凍切片機切片4 μm，用羊抗人血 IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q和輕鏈免疫抗體染色;電子顯微鏡標(biāo)本立即用2%戊二醛固定，618樹脂包埋，厚切片定位，LKB超薄切片，Hitactin500透射電鏡觀察拍照。

1.2.2 治療方法 將9例患者給予潑尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)+MZR(布雷迪寧，75 mg/次，每日2次)+拉米夫定(賀普丁，0.1 g/d)。治療過程中，若谷丙轉(zhuǎn)氨酸(ALT)升高給予護肝降酶對癥處理，暫不停藥;若HBV DNA滴度＞1×105/L，立即停藥。療程為3個月。同時包括其他對癥治療:① 一般治療:預(yù)防感冒，注意飲食調(diào)節(jié)，低鹽飲食，白蛋白過低者可適當(dāng)補充。②給予改善循環(huán)、抗凝治療。治療期間停用其他免疫抑制劑及細胞毒藥物，不使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體抑制劑。觀察治療前后臨床指標(biāo)變化，用藥期間尿蛋白排泄情況及肝腎功能和所有不良反應(yīng)。

1.2.3 觀察指標(biāo) (1)24 h尿蛋白定量;(2)血清清蛋白(ALB);(3)血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN);(4)ALT;(5)HBV DNA滴度。

1.2.4 療效判斷 完全緩解:腎病綜合征臨床癥狀消失，連續(xù)3 d尿蛋白定量 ＜0.3 g，血漿ALB＞35 g/L，腎功能穩(wěn)定，ALT正常，HBV DNA滴度＜1×105/L;部分緩解:尿蛋白定量較治療前下降＞50%，血漿ALB較治療前升高＞30 g/L，腎功能穩(wěn)定，ALT較治療前下降＞50%，HBV DNA滴度＜1×105/L;無效:臨床癥狀及實驗室檢查未見明顯改善。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，所有數(shù)據(jù)以s表示，治療前后觀察結(jié)果差異進行配對t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 9例患者治療前后實驗室檢查參數(shù)比較 9例患者治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量顯著下降，血漿ALB明顯升高，同時腎功能、肝功能較治療前有所好轉(zhuǎn)，HBV DNA滴度＜1×105/L。見表1。

2.2 療效評價 9例患者中，完全緩解5例(55.6%，其中IgA腎?、蠹?例，Ⅳ級1例)，部分緩解3例(33.3%，其中IgA腎?、蠹?例，Ⅳ級2例)，無效1例(11.1%，Ⅴ級1例)，總有效率88.9%。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間，所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療過程中有2例出現(xiàn)輕微的胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為腹瀉、食欲減退，經(jīng)對癥處理后癥狀緩解。2例ALT較治療前輕度升高，加強護肝降酶治療2 w后恢復(fù)正常。HBV DNA滴度無升高現(xiàn)象。治療期間未出現(xiàn)白細胞降低，骨髓抑制等免疫抑制劑的毒副反應(yīng)。無1例腎功能損害加重或白細胞、血小板及血紅蛋白減低，隨訪結(jié)束時無復(fù)發(fā)病例，所有患者均未停藥。

表1 9例患者治療前后實驗室檢查參數(shù)變化(s)

表1 9例患者治療前后實驗室檢查參數(shù)變化(s)

與治療前比較:1)P＜0.05

12 w尿蛋白(g/24 h)6.32±2.60 6.23±1.17 5.24±1.751) 3.63±1.871) 1.06±0.821)觀察指標(biāo) 治療前 治療2 w 治療4 w 治療8 w 治療AIB(g/L)24.83±6.32 26.43±5.66 28.71±5.231) 30.56±2.511) 35.60±2.521)BUN(mmol/L)7.4±3.90 6.92±2.35 6.47±2.031) 5.60±1.831) 5.52±1.371)SCr(μmol/L)124.7±62.2 120.4±57.4 101.9±40.71) 93.6±38.31) 75.9±32.461)ALT(U/L)54.65±18.31 64.46±15.64 63.26±14.891) 62.62±15.201) 56.25±7.911)

3 討論

IgA腎病合并乙型病毒性肝炎的治療需兼顧腎小球腎炎及乙型病毒性肝炎兩方面。僅腎小球腎炎的治療，糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑是目前較好的方法;而單純乙肝的治療，抗HBV治療是最主要的方案，干擾素及拉米夫定是較安全有效的藥物。大多數(shù)學(xué)者認為，對于IgA腎病合并乙型病毒性肝炎的患者，通過激素或免疫抑制劑聯(lián)合干擾素或拉米夫定治療，在保證乙肝病毒學(xué)復(fù)制指標(biāo)陰性的情況下，可取得肝炎及腎小球腎炎二者兼顧的較好療效。目前單獨使用細胞毒藥物的報道較少。

MZR屬代謝免疫抑制劑，為嘌呤類似物，由Eupenicillinum brefeldianum M22166菌中分離得到〔2〕，是一種新型的免疫抑制劑。MZR在腺苷激酶的作用下發(fā)生磷酸化，形成活性物質(zhì)MZR-5'-單磷酸化物(MZR-5'-P)，后者能競爭性抑制金屬β-內(nèi)酰胺酶(IMP)脫氫酶和GMP合成酶，減少細胞內(nèi)GMP及核酸合成，從而進一步抑制細胞增殖〔3〕。增殖旺盛的淋巴細胞的GMP合成主要依賴于從頭合成途徑，幾乎不經(jīng)過補救合成途徑，而中性粒細胞GMP合成可通過上述兩種途徑進行，因此MZR只針對淋巴細胞的增殖發(fā)揮特異性抑制作用〔4〕。拉米夫定是核苷類抗病毒藥，作用于HBV的DNA多聚酶，從而抑制DNA合成和病毒復(fù)制，降低血清HBV DNA水平，改善肝組織學(xué)病變，在慢性肝炎的治療中取得了明顯的臨床效果。進一步研究表明，拉米夫定能夠延緩慢性腎小球腎炎及乙型病毒性肝炎患者終末期腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展，提高慢性腎小球腎炎及乙型病毒性肝炎患者的生存率與生活質(zhì)量〔5〕。

本研究采用激素及MZR聯(lián)合拉米夫定治療9例IgA腎病合并乙型病毒性肝炎患者，結(jié)果顯示，可顯著降低尿蛋白、升高血清ALB，緩解腎病綜合征的臨床癥狀。治療12 w后，9例患者中有效8例，總有效率達88.9%，而臨床癥狀在治療12 w內(nèi)出現(xiàn)了緩解，24 h尿蛋白明顯降低，血漿ALB升高，血肌酐顯著降低，且HBV DNA的復(fù)制受到了抑制。同時本研究未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)肝功能的明顯損害，僅少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的升高，大多數(shù)患者的耐受性較好，提示該治療方案較為安全，但隨機、對照的大樣本研究仍需要進一步提供證據(jù)。

筆者的體會是三種藥物聯(lián)合治療既能抑制腎炎的免疫反應(yīng)、降低蛋白尿、保護腎功能，又能抑制HBV復(fù)制、降低血清ALP、改善肝功能。在3個月的治療過程中尚未發(fā)現(xiàn)MZR的嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是肝毒性、骨髓抑制作用輕微，繼發(fā)感染的概率低，是較為理想的治療方案之一。但該研究樣本量較小，療程較短，有待于多中心、大樣本、長療程隨機對照試驗研究，以進一步積累經(jīng)驗。

1 林善錟.當(dāng)代腎臟病學(xué)〔M〕.上海:上海科技教育出版社，2001:445.

2 Yokota S.Mizoribine:mode of action and effects in clinical use〔J〕.Pediatr Int，2002;44(2):196-8.

3 Chuang TW，Hung CH，Huang SC，et al.Complete remission of nephrotic syndrome of hepatitis B virus-associated membranous glomerulopathy after lamivudine monotherapy〔J〕.J Formos Med Assoc，2007;106(10):869-73.

4 晏 強，陳懷周，蔣玉紅，等.咪唑立賓在臨床腎移植中的應(yīng)用〔J〕.中華器官移植雜志，2008;29(1):14-5.

5 陳從新，劉 波，楊家宏，等.拉米夫定治療失代償期肝硬化伴乙型肝炎相關(guān)性腎炎成功3例報道〔J〕.實用肝臟病雜志，2007;10(4):552-5.