李曉

●述 評(píng)

CMML的表觀遺傳學(xué)治療進(jìn)展
——第12屆骨髓增生異常綜合征（MDS）國(guó)際研討會(huì)采擷

李曉

1 CMML治療現(xiàn)狀

慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）兼具骨髓增殖性腫瘤（MPN）和骨髓異常增生綜合征（MDS）的特點(diǎn)，因此，CMML也被定義為MPN/MDS重疊綜合征?；颊叩呐R床表現(xiàn)、生存期及血常規(guī)檢查等具有多樣性。一般而言，患者的中位OS期約20個(gè)月，且可能與骨髓原始細(xì)胞的比例有關(guān)。15%～30%的CMML患者可進(jìn)展為AML。目前，對(duì)于CMML的治療，主要局限于抗增殖藥物，僅針對(duì)CMML中的MPN亞型。此外，盡管20%～30%的CMML存在克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常，但這些異常并非是CMML特異性的改變，而大多數(shù)患者表現(xiàn)為核型正常。最近的生物學(xué)研究亦未對(duì)治療手段產(chǎn)生有效的影響，尚無(wú)較好方法使患者獲得有效緩解。

2 表觀遺傳學(xué)治療進(jìn)展

在第12屆MDS國(guó)際研討會(huì)上公布的一項(xiàng)最新研究表明，地西他濱治療CMML患者有效，完全緩解（CR）+骨髓完全緩解（mCR）率可達(dá)40.5%。同時(shí)，通過(guò)持續(xù)的去甲基化作用，增加地西他濱治療療程，患者的緩解率可獲得進(jìn)一步提高。該研究納入44例CMML患者，給予地西他濱[20mg/（m2·d），5天，每28天]治療至少6個(gè)周期。在治療4和6周期后，根據(jù)2006年國(guó)際工作組（IWG）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行患者緩解評(píng)估。結(jié)果顯示，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）分類(lèi)，在43例進(jìn)行評(píng)估的患者中，CMML-I型27例、CMML-Ⅱ型16例?；颊咧形荒挲g71歲，中位治療時(shí)間8周期。其中，11例患者治療＜4周期、17例患者治療4～6周期、15例患者治療＞6周期。81%的CMML-I型患者治療＞4周期。治療4周期后，14%的CMML病例CR；18.6%的CMML病例mCR；2.3%的CMML病例部分緩解（PR）；34.9%的CMML病例疾病穩(wěn)定（SD）。繼續(xù)給予地西他濱治療2個(gè)周期后，CR率上升至16.2%；mCR率上升至24.3%；SD率下降至18.9%；CR+mCR率達(dá)到40.5%。患者停止地西他濱治療的主要原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展（35%）、死亡（23%）及藥物的毒性反應(yīng)（7%）。目前，7例（16.3%）患者仍在治療中?；颊咧委?個(gè)周期后，達(dá)到緩解的患者緩解持續(xù)時(shí)間為9.7個(gè)月。43例可評(píng)估患者中，7例患者發(fā)生嚴(yán)重感染、3/4級(jí)心臟及胃腸道毒性反應(yīng)各1例。從該項(xiàng)CMML患者的小樣本隊(duì)列研究中，研究者未獲得可能預(yù)測(cè)患者疾病緩解的臨床特征或細(xì)胞遺傳學(xué)改變。

是否對(duì)CMML患者進(jìn)行地西他濱治療，可參照2007年阿里比（Aribi）等在《癌癥（Cancer）》雜志發(fā)表的文章。該文建議以下情況應(yīng)考慮給予地西他濱治療：（1）出現(xiàn)CMML臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、體重減輕、脾腫大、白細(xì)胞增多等癥狀和體征程度嚴(yán)重；（2）血細(xì)胞進(jìn)行性減少，如貧血、血小板減少、輸血依賴；（3）CMML累及器官，如皮膚損傷、腎功能不全、肺部癥狀等；（4）原始細(xì)胞數(shù)量增多，骨髓原始細(xì)胞增至5%或10%以上。

3 CMML基因突變的相關(guān)研究

80%的CMML患者存在分子遺傳學(xué)異常，最常見(jiàn)的基因突變?yōu)門(mén)ET2（58%）、SRSF2（46%）及ASXLl（40%）。近期的研究顯示，RNA剪切相關(guān)基因突變?cè)谒栊詯盒阅[瘤的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。在伴有環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞（RS）的MDS患者中，SF3B1基因突變最為常見(jiàn)（75%～80%）。而SRSF2剪切基因突變主要與CMML相關(guān)。在第12屆MDS國(guó)際研討會(huì)上公布的另一項(xiàng)旨在評(píng)估SRSF2基因突變頻率的中國(guó)研究亦證實(shí)，SRSF2基因突變是CMML患者中最主要的剪切突變，且與患者年齡大及預(yù)后差相關(guān)。該項(xiàng)研究納入20例CMML患者，應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）聯(lián)合直接測(cè)序的方法檢測(cè)基因突變。結(jié)果顯示，男性患者11例、女性患者9例，平均年齡62歲。4例患者（20%）存在SRSF2基因突變，而非SF3B1基因突變。其中3例患者為P95H、1例患者為P95L。存在SRSF2基因突變的患者年齡較大，平均為70.5歲。1例SRSF2基因突變的患者進(jìn)展為AML。此外，研究者認(rèn)為，地西他濱可能緩解存在SRSF2基因突變患者的貧血和血小板減少，但還需更大樣本的研究。

在第12屆MDS國(guó)際研討會(huì)上還公布了其他多項(xiàng)與CMML相關(guān)的研究。其中，一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了單核苷酸多態(tài)性（SNP）陣列在低危CMML患者診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)中的作用。該研究表明，SNP陣列可檢測(cè)到傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)方法無(wú)法檢測(cè)的染色體異常。應(yīng)用該法進(jìn)行一系列患者的檢測(cè)有助于更好地了解CMML的疾病特征。此外，另有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在存在TET2基因突變的CMML患者中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）可顯著升高，意義有待進(jìn)一步探索。隨著對(duì)CMML研究的深入，CMML治療現(xiàn)狀必將逐步獲得更大的改觀。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2013年8月1日第39卷30期總第1365期B4-B5版）

200233 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院血液科