王錦溪，李虹偉

洋地黃是最古老的心血管藥物，其在血流動力學(xué)、神經(jīng)激素及電生理等方面的臨床經(jīng)驗及研究證據(jù)已經(jīng)過200余年的積累。對于慢性心功能不全(CHF)患者，地高辛可以有效緩解癥狀、提高紐約心功能分級、適當(dāng)提高左室射血分?jǐn)?shù)以及減少住院日。基于PROVED、RADIANCE及DIG等研究成果，地高辛于1998年經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)引入CHF臨床治療并在之后的指南中被明確推薦。此外，地高辛也廣泛應(yīng)用于臨床控制房顫(AF)患者的心室率。然而，地高辛的AF治療效力尚存爭議。

1　地高辛在CHF治療中的臨床評價

地高辛作為CHF治療藥物具有不降低血壓、不影響腎功能及電解質(zhì)、易于聯(lián)合用藥、經(jīng)濟(jì)廉價等特質(zhì)，其在治療CHF方面的應(yīng)用可追溯到幾個世紀(jì)之前。強(qiáng)大的證據(jù)支持地高辛在有癥狀的CHF治療中的積極作用。PROVED研究是為期12周的安慰劑對照地高辛撤藥試驗。研究對象為心室收縮功能降低的具有穩(wěn)定心力衰竭癥狀的竇律患者。經(jīng)過地高辛及利尿劑聯(lián)合治療，中斷應(yīng)用地高辛的患者較持續(xù)應(yīng)用地高辛的患者心力衰竭加倍惡化，活動耐力及左室射血分?jǐn)?shù)普降[1]。在RADIANCE研究中，除了地高辛及利尿劑，患者還同時接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療。盡管利尿劑及ACEI被持續(xù)給予，地高辛的中止與升高6倍的心功能惡化有關(guān)。試驗組患者生活質(zhì)量及左室射血分?jǐn)?shù)皆有所下降[2]。幾項大規(guī)模前瞻性臨床隨機(jī)對照試驗已經(jīng)證實了地高辛應(yīng)用在CHF同時不合并AF患者中的受益。然而，根據(jù)此類研究中規(guī)模最大的DIG研究成果，在嚴(yán)格控制地高辛血藥濃度的前提下，地高辛對死亡率的影響呈現(xiàn)出中立，而在發(fā)病率方面則有所提高[2-4]。

DIG研究是迄今為止規(guī)模最大的評判CHF患者地高辛應(yīng)用安全的臨床試驗，該研究入選對象除外了AF患者。患者在被隨機(jī)給予地高辛或者安慰劑治療后，地高辛組在全因死亡率及心血管死亡方面未見明顯差異。另外，地高辛組患者CHF所致死亡表現(xiàn)出下降趨勢，盡管這一優(yōu)勢被地高辛附加的包括心律失常在內(nèi)的額外死亡風(fēng)險抵消。地高辛還可以有效減少由于心功能惡化所致的住院延期[4]。DIG研究的新近后續(xù)研究顯示，地高辛聯(lián)合利尿劑及ACEI治療可顯著降低CHF患者1年期死亡率及住院日[5]。此外，RIKS-HIA研究中對于CHF患者地高辛未表現(xiàn)出明確的額外風(fēng)險[6]。

在DIG研究結(jié)論公布之前，曾有基于PROVED及RADIANCE試驗數(shù)據(jù)的研究表示地高辛對CHF患者普遍終點(diǎn)事件的獲益效果和血藥濃度無關(guān)[7]。DIG研究引發(fā)了后續(xù)研究對于血清地高辛濃度的持續(xù)關(guān)注。對DIG試驗數(shù)據(jù)的深入分析顯示，地高辛僅在血藥濃度低的竇性心律患者中受益，包括心臟收縮功能尚存的患者在內(nèi)，其死亡率及住院日皆有下降。原因據(jù)推測在于地高辛的正性肌力以及神經(jīng)激素調(diào)節(jié)作用在低血藥濃度時得以充分體現(xiàn)。盡管較早的研究也已證實高血清地高辛濃度對于左室功能有積極意義，DIG研究的事后分析提示血藥濃度高的患者結(jié)局較差，其全因死亡率及心律失常相關(guān)死亡率皆有所升高。因此有研究認(rèn)為具有CHF或者左室射血分?jǐn)?shù)低于45%的男性患者優(yōu)化后的血清地高辛濃度應(yīng)介于0.5～0.8 μg/L[8-10]。

DIG研究對患者的血清地高辛濃度進(jìn)行了嚴(yán)格的定期隨訪和監(jiān)控。雖然嚴(yán)密監(jiān)測是保障用藥安全性的有力手段，然而在臨床實際工作中，堪比DIG研究標(biāo)準(zhǔn)的地高辛用藥監(jiān)管是難以貫徹執(zhí)行的。指南推薦洋地黃類藥物用于有癥狀的CHF治療。這些推薦主要基于評估輕中度CHF患者癥狀、活動耐量及生活質(zhì)量的小型短期研究。多項回顧性研究專注于地高辛在選擇性CHF亞組中的治療效果。為評估當(dāng)前CHF治療策略中地高辛治療部分對結(jié)局事件的影響，近期Val-HeFT試驗數(shù)據(jù)被再次分析，結(jié)果表明在全因死亡率、首次發(fā)病事件及CHF住院日等方面地高辛皆無獲益[11]。左室功能障礙研究的事后分析提示應(yīng)用地高辛治療患者其發(fā)病及死亡風(fēng)險皆有所提高。CHF治療中地高辛的應(yīng)用需要重新權(quán)衡[11]。

2　地高辛在AF治療中的臨床評價

地高辛數(shù)十年來在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用于AF患者的心率控制治療，在近期的AF相關(guān)研究中，地高辛的應(yīng)用率從35%至70%不等[1,12-14]。AF是當(dāng)今最常見的持續(xù)性心律失常。多項研究證實AF患者發(fā)病和死亡風(fēng)險較竇律患者顯著升高[15-16]。除了預(yù)防及控制血栓事件，AF的治療策略主要包括兩大部分，其一是通過抗心律失常藥物(AADs)維持竇性心律的“心律控制”策略，其二是應(yīng)用鈣通道阻滯劑(CCB)、β-受體阻滯劑、地高辛治療旨在控制AF發(fā)作時快速心室率的“心率控制”策略。

具有里程碑意義的AFFIRM研究對具有高卒中及死亡風(fēng)險的AF患者兩種主流長期治療策略進(jìn)行比較?；颊弑浑S機(jī)分派至兩組，分別給予電復(fù)律、抗心律失常藥物等維持竇律治療以及在不干預(yù)AF情況下僅控制心室率的治療[9]。結(jié)果顯示心律控制策略和心率控制策略相比沒有提高患者生存率，意向性治療分析顯示AF患者心律控制治療較心率控制治療無明顯生存優(yōu)勢，且心率控制治療具有藥物不良反應(yīng)風(fēng)險相對較低等潛在優(yōu)勢[12]。最近有多中心隨機(jī)對照試驗證實，和心率控制策略相比，心律控制策略不能降低AF及CHF患者心血管相關(guān)死亡率[13,17]。心律控制治療獲益缺乏可歸因于抗心律失常藥的不良反應(yīng)以及維持竇律的有限作用。盡管其后的亞組分析證實地高辛提高死亡風(fēng)險。然而AFFIRM研究的入選對象為包括合并CHF在內(nèi)的死亡風(fēng)險本身較高的患者[6]。因此，當(dāng)前AF的治療傾向于心率控制策略，并且因其策略精簡、花費(fèi)低廉、副作用少尤其適用于無癥狀患者。然而，地高辛具有治療指數(shù)小、潛在的可引發(fā)致死性室性快速型心律失常和嚴(yán)重的心動過緩等特性，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用備受爭議[8,18]。

大型觀察性研究提示地高辛可作為全因死亡及心血管死亡的重要預(yù)測因素[6,9,11]?，F(xiàn)有研究已經(jīng)證實地高辛血藥濃度的上升和患者總體死亡率的提高存在關(guān)聯(lián)，血液透析患者地高辛的應(yīng)用和升高的死亡率有關(guān)，地高辛的代謝與蓄積正受到格外關(guān)注[8]。此外，死亡率的升高是否源于殘留血藥引發(fā)的混雜效應(yīng)而非地高辛固有毒性至今尚未明確[9]。

AFFIRM研究為地高辛應(yīng)用于AF治療的安全性評估提供了大量臨床數(shù)據(jù)。近期有研究以AF合并或未合并CHF的患者(射血分?jǐn)?shù)<40%的非充血性心力衰竭患者同時入選)為研究對象，通過分析AFFIRM試驗數(shù)據(jù)以探究地高辛能否用于全因死亡率、心血管死亡率以及心律失常相關(guān)死亡率的預(yù)測。該研究顯示：地高辛與AF患者全因死亡率的升高存在關(guān)聯(lián)，該關(guān)聯(lián)無關(guān)性別，無關(guān)是否合并CHF。其中合并CHF的地高辛組AF患者死亡率提高41%，未合并CHF的地高辛組AF患者死亡率提高37%。該研究有效控制了各種可能和死亡率潛在相關(guān)的合并癥，并且關(guān)注到性別因素的作用[19]。該結(jié)論與早些時期的RIKS-HIA研究成果一致。RIKS-HIA研究以AF患者、CHF患者以及AF合并CHF患者為入組對象，比較應(yīng)用地高辛治療的試驗組患者與未應(yīng)用地高辛治療的對照組患者1年期結(jié)局的差異。應(yīng)用地高辛治療的4 426位無CHF病史的AF患者全因死亡率較之對照組顯著升高，該研究結(jié)果提示長期應(yīng)用地高辛是未合并CHF的AF患者死亡的獨(dú)立危險因子[6]。

心率控制策略的主要目標(biāo)是緩解癥狀以及避免可致心肌病的持續(xù)性快速心室率。地高辛具有擬副交感效應(yīng)，可通過房室結(jié)產(chǎn)生減慢心率、維持緩慢心率的作用。理論上地高辛因其正性肌力以及神經(jīng)激素調(diào)節(jié)作用適用于AF合并CHF患者。DIG研究的后續(xù)分析提示竇性心律時地高辛也可通過減慢心率而受益。但是當(dāng)機(jī)體處于交感緊張的情況下，地高辛控制快速心室率的效果十分有限。心功能正常的AF患者主要受累于地高辛潛在的致心律失常作用，地高辛可能加劇的神經(jīng)激素調(diào)節(jié)紊亂、肌肉收縮異常在此類患者中則不明顯。合并AF的CHF患者可能發(fā)生短期內(nèi)心功能急劇惡化、頻繁的電解質(zhì)波動以及可以增強(qiáng)地高辛毒性敏感性的不同程度急性腎臟損傷，地高辛的獲益可能被有害效應(yīng)抵消[20]。另外，由于患者普遍非地高辛單藥治療，其他藥物導(dǎo)致的循環(huán)容量變化、電解質(zhì)紊亂、藥物消除特性改變等藥物相互作用可以增加地高辛產(chǎn)生致死性快速型及緩慢型心律失常的風(fēng)險。在新近的PALLAS研究中，決奈達(dá)隆與死亡率的升高有關(guān)，其原因可部分歸結(jié)于決奈達(dá)隆與地高辛的相互作用[21]。

因此，地高辛對于大多數(shù)患者而言并非控制快速心室率的理想用藥。心率控制治療以地高辛及β-受體阻滯劑雙藥聯(lián)合為宜，如此可通過降低使用劑量從而提高耐受性并且減低毒性風(fēng)險[1]。對于持續(xù)性AF患者，寬松的心率控制和嚴(yán)格的心率控制同樣有效，并且前者易于實現(xiàn)[22]。

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