范炳娟 張穎

腹腔鏡的優(yōu)勢在于診斷和治療能同時(shí)進(jìn)行，且創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，被廣泛應(yīng)用于婦科領(lǐng)域，在子宮和卵巢的良性腫瘤診治中發(fā)揮了不可或缺的作用。改革開放以來，我國的微創(chuàng)技術(shù)得到迅猛發(fā)展，臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)隨之得到深厚積累，使得婦科惡性腫瘤領(lǐng)域更多的運(yùn)用到腹腔鏡手術(shù)。同時(shí)，惡性腫瘤在微創(chuàng)手術(shù)后易發(fā)生轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的報(bào)道逐漸引起專家學(xué)者們的注意。就此，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者們展開了較多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究，仍無法達(dá)成共識(shí)。目前腹腔鏡成功用于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的評(píng)估和治療[1]。而卵巢癌因其多樣性和復(fù)雜性，行腹腔鏡手術(shù)的切除范圍廣、操作難度大、手術(shù)難徹底，易致腫瘤破裂、擴(kuò)散、穿刺孔和腹腔轉(zhuǎn)移等嚴(yán)重后果，導(dǎo)致腹腔鏡手術(shù)治療卵巢癌仍存在較大困難。是否會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移這個(gè)大家關(guān)注的焦點(diǎn)仍阻礙著卵巢癌微創(chuàng)手術(shù)前進(jìn)的腳步。用腹腔鏡對(duì)卵巢癌進(jìn)行診斷、分期和治療的優(yōu)勢主要在于能夠通過直觀的鏡下所見排除非卵巢來源的腹腔惡性腫瘤以及準(zhǔn)確評(píng)估卵巢癌行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是否達(dá)到理想的程度。另外，腹腔鏡手術(shù)對(duì)于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后沒有顯著影響。但目前在我國，大部分臨床婦科腫瘤醫(yī)師們?cè)诤吐殉舶┗颊呒凹覍贉贤ㄓ懻摬∏椴⑸塘繘Q定手術(shù)方案時(shí)，仍較少建議腹腔鏡下的卵巢癌分期手術(shù)或者腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。卵巢癌腹腔鏡手術(shù)開展僅十多年而已[2]，現(xiàn)將腹腔鏡手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致卵巢癌轉(zhuǎn)移播散的機(jī)制歸納如下。

1 腹腔鏡對(duì)腹膜血液循環(huán)及免疫功能的影響

腹膜由連續(xù)排列的單層間皮細(xì)胞及其下的結(jié)締組織構(gòu)成[3]。腹膜能分泌多種免疫因子如IL-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，與腹膜的單層間皮細(xì)胞共同構(gòu)成免疫屏障，避免腫瘤細(xì)胞侵襲其下的結(jié)締組織。CO2氣體通過改變腹膜的血液循環(huán)及免疫來促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。學(xué)者們認(rèn)為CO2氣腹能顯著增加腹膜的血液循環(huán)，從而增加腹腔鏡術(shù)后卵巢癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移播散的可能性，而CO2氣腹影響腹膜免疫因子則是導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移播散的關(guān)鍵因素。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CO2氣體的腹腔鏡手術(shù)對(duì)卵巢癌患者全身系統(tǒng)性的細(xì)胞和體液免疫功能的抑制作用較小，但對(duì)其腹腔局部免疫功能的抑制大。通過抑制局部免疫促進(jìn)卵巢癌的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[4]。Araújo等[5]對(duì)兩組小鼠分別行開腹和腹腔鏡手術(shù)。術(shù)后檢測發(fā)現(xiàn)腹腔鏡組小鼠血中的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量顯著低于開腹組。白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞主要是反映全身系統(tǒng)性免疫功能的，這個(gè)研究結(jié)果可以證實(shí)腹腔鏡對(duì)全身系統(tǒng)性的免疫功能影響較小；而腹腔鏡組小鼠腹腔液中IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α濃度明顯低于開腹組，同樣提示了腹腔鏡對(duì)局部免疫抑制作用大。

2 腹腔鏡手術(shù)對(duì)卵巢癌侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)分子的影響

腹腔鏡手術(shù)能夠使卵巢癌細(xì)胞中細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞外基質(zhì)降解酶及其抑制物還有血管內(nèi)皮生長因子等的表達(dá)發(fā)生改變，均與卵巢癌的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散密切相關(guān)。

2.1 細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)癌細(xì)胞與周圍組織作用，從而誘發(fā)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散 免疫球蛋白、鈣粘蛋白、整合素、透明質(zhì)酸和選擇素都是細(xì)胞粘附分子[6]。細(xì)胞粘附分子-1（ICAM-1）是免疫球蛋白家族的一員。卵巢癌中ICAM-1的高表達(dá)與其轉(zhuǎn)移擴(kuò)散密切相關(guān)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1在卵巢癌細(xì)胞膜和胞漿中的高表達(dá)，分布呈連續(xù)性及極性的喪失，使卵巢癌細(xì)胞獲得惡性表型和浸潤轉(zhuǎn)移的能力，ICAM-1進(jìn)入血液，白細(xì)胞膜表面的LFA-1分子被封閉，轉(zhuǎn)移中的癌細(xì)胞成功逃逸機(jī)體的免疫攻擊，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移播散。研究還表明，CO2氣腹能夠使腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的粘附分子表達(dá)增高。Kim等[8]研究體外CO2氣腹對(duì)細(xì)胞粘附分子表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，CO2氣腹處理的癌細(xì)胞ICAM-1表達(dá)顯著增高，該實(shí)驗(yàn)說明，CO2氣腹通過增加癌細(xì)胞中ICAM-1的表達(dá)使腫瘤細(xì)胞粘附能力增加，對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移產(chǎn)生一定影響。

2.2 細(xì)胞外基質(zhì)是一種大分子物質(zhì)，主要分布在細(xì)胞表面或細(xì)胞之間 有多種基質(zhì)降解酶及其抑制物參與它的降解過程。細(xì)胞外基質(zhì)的降解是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的開始。降解過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）發(fā)揮了重要作用[9]。MMPs導(dǎo)致惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的機(jī)制在于它能夠降解基底膜突破基質(zhì)屏障且促使新生毛細(xì)血管生成[10]。有研究顯示，卵巢癌中MMP-7的陽性表達(dá)越高，卵巢癌的分期越晚，轉(zhuǎn)移越快[11]。MMP-7對(duì)卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移起到了促進(jìn)作用。還有研究顯示[12]，腹腔鏡組惡性腫瘤患者腹膜間皮細(xì)胞MMP-2和MMP-9總體陽性表達(dá)比開腹組高，提示CO2氣腹能增加MMPs的表達(dá)，而MMPs的高表達(dá)使細(xì)胞外基質(zhì)降解，腫瘤轉(zhuǎn)移。

2.3 血管內(nèi)皮生長因子能促進(jìn)卵巢惡性腫瘤新生血管的形成 VEGF在正常卵巢組織中表達(dá)量少，在卵巢癌組織中表達(dá)顯著增加，研究顯示VEGF等參與了卵巢癌血管生成擬態(tài)的形成[13]。Nishida等[14]對(duì)80例卵巢癌標(biāo)本進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞中VEGF的高表達(dá)與其轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的程度成正相關(guān)。有研究顯示，體外CO2氣腹處理的卵巢癌細(xì)胞中VEGF的表達(dá)均高于未經(jīng)CO2處理的[15]，提示了CO2氣體對(duì)卵巢癌細(xì)胞中VEGF的表達(dá)有增強(qiáng)作用。并通過增強(qiáng)VEGF的表達(dá)來促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。

3 腹腔鏡手術(shù)對(duì)局部微環(huán)境化學(xué)因素的影響

CO2氣體能夠改變腹膜的局部微環(huán)境和卵巢惡性腫瘤細(xì)胞的功能，由此促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。Hanly等[16]認(rèn)為，在腹腔鏡手術(shù)中，腹膜迅速吸收CO2氣體致pH下降，腹膜局部酸中毒，從而干擾腹膜的局部微環(huán)境，降低壓力或更換其他氣體可消除這些不利影響。Volz等[17]認(rèn)為，CO2氣腹對(duì)腹膜的超微結(jié)構(gòu)有影響，其對(duì)腹膜超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行了細(xì)致分析，CO2氣腹使腹腔膨脹的機(jī)械壓力及化學(xué)損傷能讓腹膜間皮細(xì)胞的基底膜暴露，其下的結(jié)締組織隨之剝脫，腹膜的這些改變使癌細(xì)胞易于轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。Volz等[18]對(duì)腹腔鏡術(shù)后的黑鼠進(jìn)行研究，電鏡下觀察CO2氣腹影響后的腫瘤細(xì)胞在黑鼠腹膜表面生長的形態(tài)學(xué)變化，并且對(duì)這個(gè)變化作出深入的分析，Volz強(qiáng)調(diào)，腹膜完整性的破壞是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的重要原因之一，這個(gè)研究結(jié)果為CO2氣腹促進(jìn)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的理論提供了病理依據(jù)。

4 其他

不同的溫度及濕度變化可造成腫瘤細(xì)胞生長的不同[19]。氣腹的壓力及手術(shù)時(shí)間長短也是影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的因素。腹腔鏡術(shù)后切口處腫瘤轉(zhuǎn)移還與手術(shù)的機(jī)械作用有關(guān)。

5 預(yù)防措施

（1）一般預(yù)防：降低腫瘤種植轉(zhuǎn)移的有效措施主要有縮短CO2氣腹的時(shí)間；采用加熱濕化的CO2，降低腫瘤細(xì)胞的霧化狀態(tài)；嚴(yán)格遵循無瘤原則，取出腫瘤時(shí)用塑料袋保護(hù)切口；術(shù)畢先放氣再拔除套管，以防煙囪效應(yīng)；關(guān)腹時(shí)切除戳孔周圍組織等。（2）用其他的氣腹介質(zhì)比如氦氣或者無氣腹腹腔鏡代替最常用的CO2氣腹。

隨著對(duì)腹腔鏡手術(shù)和卵巢癌研究的深入、微創(chuàng)設(shè)備的發(fā)展和防護(hù)措施的完善，腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在風(fēng)險(xiǎn)肯定能得到很好的控制。且腹腔鏡技術(shù)正與多學(xué)科交叉共同發(fā)展為其在卵巢癌治療中的應(yīng)用另辟蹊徑[20]。因此，腹腔鏡在卵巢癌診治方面的應(yīng)用還是具有非常廣闊的前景的。

[1]王剛，王衛(wèi).腹腔鏡在卵巢癌手術(shù)分期與治療中的應(yīng)用[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2012，28（3）：187-190.

[2]Querleu D， Leblanc E. Laparoscopic infrarenal paraaortic lymph node dissection for restaging of carcinoma of the ovary and fallopian tube[J].Cancer，1994，73（1）：1467-1471.

[3]俞雨生.腹膜的解剖及其生理功能[J].腎臟病與透析腎移植雜志，1999，8（4）：359-362.

[4]Wichmann M W， Huttl T P， Winter H， et al. Immunological effects of laparoscopic VS. open colorectal surgery： a prospective clinical study[J]. Arch Surg，2005，140（7）：692-697.

[5]Araújo Filho I， Honorato Sobrinho A A， Rego A C， et al. Influence of laparoscopy and laparotomy on gasometry， leukocytes and cytokines in a rat abdominal sepsis model[J]. Acta Cir Bras，2006，21（2）：74-79.

[6]Hazan R B， Phillips G R， Qiao R F， et al. Exogenous expression of N-cadherin in breast cancercells induces cell migration， invasion， and metastasis[J].J Cell Biol，2000，148（4）：779-790.

[7]Alexiou D， Karayiannakis A J， Syrigos K N， et al. Serum levels of E-selectin， ICAM-1 and VCAM-1 in colorectal cancer patients：correlations with clinicopathological features， patients survival and tumour surgery[J]. Eur J Cancer，2001，37（18）：2392-2397.

[8]Kim Z G， Mehl C， Lorenz M， et al. Impact of laparoscopic CO2-insufflation on tumor-associated molecules in cultured colorectal cancer cells[J]. Surg Endosc，2002，16（8）：1182-1186.

[9]Ueda M， Yamashita Y， Takehara M， et al. Gene expression of adhesion molecules and matrix metalloproteinases in endometriosis[J]. Gynecol Endocrinol，2002，16（5）：391-402.

[10]Moran A， Iniesta P， Garcia-aranda C， et al. Clinical relevance of MMP-9， MMP-2， TIMP-1 and TIMP-2 in colorectal cancer[J].Ontol Rep，2005，13（1）：115-120.

[11]馬艷，彭艷玲.巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-7在卵巢癌中的表達(dá)及相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，12（20）：3603-3606.

[12]徐海鷗，龍雯晴，沈立翡，等.CO2氣腹對(duì)惡性婦科腫瘤患者腹膜間皮細(xì)胞MMP-2和MMP-9表達(dá)的影響[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2008，42（12）：1557-1560.

[13]王立，王俊艷，趙秀蘭，等.血管內(nèi)皮生長因子、Eph受體酪氨酸激酶A2、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和-9在卵巢癌血管生成擬態(tài)中的作用[J].解剖學(xué)報(bào)，2011，42（3）：378-383.

[14]Sleeman J P， Krishnan J， Kirkin V， et al. Immunohistochemieal study of hyaluronate receptor（CD44） in alcoholic liver disease[J].Alcohol Clin Exp Res，2000，24（4 Suppl）：34S-38S.

[15]黃金.二氧化碳對(duì)卵巢癌SKOV-3細(xì)胞VEGF-C和MMP-9表達(dá)的影響[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2007.

[16]Hanly E J， Aurora A A， Shih S P， et al. Peritoneal acidosis mediates immunoprotection in laparoscopic surgery[J]. Surgery，2007，142（3）：357-364.

[17]Volz J， Koster S， Schaeff B， et al. Laparoscopic surgery：the effects of insufflation gas on tumor-induced lethality in nude mice[J]. Am J Obstet Gynccol，1998，178（4）：793-795.

[18]Volz J， Koster S， Spacek Z，et al. The influence of pneumoperitoneum used in laparoscopic surgery on an intraabdominal tumor growth[J]. Cancer，1999，86（6）：770-774.

[19]翟銳，徐丹楓.腹腔鏡手術(shù)與腫瘤轉(zhuǎn)移研究現(xiàn)狀[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29（13）：1239-1240.

[20]符淳，李光儀.腹腔鏡手術(shù)應(yīng)用于卵巢惡性腫瘤的進(jìn)展及前景[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2007，23（4）：205-207.