汶 柯，白 楠，梁蓓蓓，曹 江，梅和坤，王 睿，王 冬，王 瑾（解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 100853）

藥物臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)過程中的一個重要階段，其結(jié)果是藥品注冊上市的主要依據(jù)。為保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全，藥物臨床試驗(yàn)的全過程應(yīng)嚴(yán)格按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）進(jìn)行。按照藥物臨床試驗(yàn)流程，首先是數(shù)據(jù)的采集記錄，然后是數(shù)據(jù)的報告與處理。準(zhǔn)確、完整及真實(shí)的記錄是GCP的基本要求，也是評價藥物或臨床干預(yù)措施安全有效的依據(jù)。雖然GCP對記錄文件作了相應(yīng)規(guī)定，然而具體細(xì)節(jié)怎么做、如何避免問題出現(xiàn)卻沒有具體闡述。藥物臨床試驗(yàn)記錄文件包括源文件和病例報告表，源文件是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄的第一手資料，是試驗(yàn)重建和評估所必需的數(shù)據(jù)源頭，試驗(yàn)中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地記錄于源文件。源文件包括知情同意書、受試者原始醫(yī)療文件（如病歷或研究病歷，包括理化檢查報告等）、試驗(yàn)用藥登記表、嚴(yán)重不良事件報告表、受試者鑒認(rèn)編碼表等[1]。根據(jù)筆者長期從事藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制工作及多次接受藥監(jiān)部門檢查的經(jīng)驗(yàn)，對目前藥物臨床試驗(yàn)記錄文件中存在的常見問題做一概述，并結(jié)合這些問題對符合GCP要求的規(guī)范實(shí)施辦法進(jìn)行探討。

1 常見問題及規(guī)范實(shí)施辦法分析

1.1 知情同意書

知情同意書是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。GCP在第三章“受試者的權(quán)益保障”中詳細(xì)敘述了知情同意書的重要性。

常見問題：（1）知情同意書缺失（特別是篩選失敗的受試者）；（2）新版本的知情同意書未在倫理備案前就已使用；（3）知情同意書留存副本；（4）知情同意書中受試者和研究者簽字日期不一致；（5）知情同意書代簽，而代簽者未注明與受試者關(guān)系；（6）知情同意書填寫漏項(xiàng)：無受試者和（或）研究者聯(lián)系電話，或者僅有簽字而無簽字時間；（7）知情同意書的簽署時間在參加臨床試驗(yàn)之后；（8）獲得知情同意的研究者未得到“獲取知情同意”授權(quán)。

符合GCP要求的規(guī)范做法：（1）知情同意書應(yīng)先經(jīng)過倫理委員會審批后再使用；（2）所有受試者都應(yīng)在試驗(yàn)前接受知情同意過程，研究者、受試者雙方簽署知情同意書并注明簽字日期，填寫不可有漏項(xiàng)；（3）簽署知情同意書后，受試者保存副本，研究者保存原件，雙方應(yīng)妥善保管已簽署的知情同意書，若遺失，研究者應(yīng)聯(lián)系受試者并出具相關(guān)書面說明；（4）對于無行為能力、兒童以及有閱讀、書寫障礙的受試者，可由法定監(jiān)護(hù)人代簽知情同意，但是必須注明代簽者與受試者的關(guān)系；（5）獲取知情同意的研究者應(yīng)是研究單位主要研究者授權(quán)“獲取知情同意”的研究者，研究生、進(jìn)修醫(yī)生、研究助理無權(quán)參與。

1.2 受試者原始醫(yī)療文件

GCP第四十八條規(guī)定：“病歷作為臨床試驗(yàn)的原始文件，應(yīng)完整保存。”。受試者病歷是最重要的醫(yī)療行為原始記錄，門診受試者由于普通門診病歷的局限性，常需要專門制定符合試驗(yàn)方案要求的研究病歷[2]。

常見問題：（1）方案規(guī)定的某項(xiàng)化驗(yàn)無法溯源；（2）檢驗(yàn)報告單與檢驗(yàn)科存根不一致（包括姓名、性別及檢測時間）；（3）門診病人的門診病歷記錄不全或者沒有研究病歷補(bǔ)充而無法溯源醫(yī)療情況；（4）受試者某項(xiàng)化驗(yàn)值超出方案規(guī)定或者正常值范圍，研究者未做出臨床判斷；（5）受試者檢查單記錄結(jié)果與原始醫(yī)療文件記錄不一致；（6）受試者合并用藥未在原始醫(yī)療文件上記錄；（7）對于受試者試驗(yàn)期間嚴(yán)重不良事件（SAE）或死亡原始記錄過于簡短草率；（8）某些化驗(yàn)單為熱敏紙打印字跡模糊無法辨認(rèn)。

符合GCP要求的規(guī)范做法：（1）研究者應(yīng)嚴(yán)格遵循研究方案入排標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，于規(guī)定日期進(jìn)行相關(guān)化驗(yàn)檢查并記錄，保證受試者的安全及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性。對于化驗(yàn)單異常值應(yīng)做出相應(yīng)的臨床判斷并在原始文件中標(biāo)明，若是不良事件應(yīng)及時記錄并進(jìn)行追蹤，若不符合試驗(yàn)規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)（不符合入排標(biāo)準(zhǔn)、化驗(yàn)值異常）應(yīng)與統(tǒng)計(jì)部門合理判斷是否剔除；（2）研究者應(yīng)按照方案規(guī)定詳細(xì)記錄受試者合并用藥情況，包括合并用藥的藥品名稱、每日用藥劑量、開始和停止的日期、合并用藥的原因、以及非藥物治療的名稱、適應(yīng)證、開始和停止日期[3]。若受試者合并用藥不屬于方案允許藥物，研究者應(yīng)與統(tǒng)計(jì)部門合理分析該受試者是否剔除；（3）若研究者得知受試者死亡，應(yīng)跟蹤判斷受試者死亡原因，若為疾病進(jìn)展死亡，則應(yīng)在原始醫(yī)療文件上詳細(xì)記錄疾病進(jìn)展情況；若非疾病進(jìn)展死亡，則應(yīng)在得知后24 h內(nèi)填寫嚴(yán)重不良事件記錄表格上報藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會，并判斷其與試驗(yàn)藥物的關(guān)系；（4）門診受試者需要專門制定符合試驗(yàn)方案要求的研究病歷或者完善記錄門診病歷；（5）對于熱敏紙打印的化驗(yàn)單應(yīng)復(fù)印保存。

1.3 試驗(yàn)用藥登記表

試驗(yàn)用藥品是指用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對照藥品或安慰劑。GCP第十章第五十六條至第六十條對試驗(yàn)用藥品的管理做了明確的規(guī)定。試驗(yàn)藥品的管理是否規(guī)范，會直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量。

常見問題：（1）藥品管理員在接收試驗(yàn)藥物時未認(rèn)真核對藥品的相關(guān)信息（方案規(guī)定批號、劑型、包裝、標(biāo)簽、數(shù)量等），物資交接記錄沒有藥品管理員和申辦方雙方確認(rèn)簽名；（2）藥品保管（溫度、濕度、避光等條件）相應(yīng)記錄文件不全；（3）《試驗(yàn)藥物分發(fā)表》缺少隨機(jī)號或受試者簽名；（4）受試者使用藥物記錄不詳或不全；（5）藥物回收或銷毀記錄不全，接收數(shù)量、使用數(shù)量及回收銷毀數(shù)量邏輯關(guān)系錯誤[4]。

符合GCP要求的規(guī)范做法：（1）試驗(yàn)用藥物的使用記錄應(yīng)包括數(shù)量、裝運(yùn)、遞送、接受、分配、應(yīng)用后剩余藥物的回收與銷毀等方面的信息；（2）試驗(yàn)用藥品應(yīng)有專人管理，藥品管理員應(yīng)規(guī)范發(fā)藥并及時記錄，剩余藥品應(yīng)退回申辦方，申辦方應(yīng)出具回收/銷毀證明；（3）試驗(yàn)用藥品應(yīng)及時記錄保存條件（溫度、濕度等），需要特殊保存的藥物應(yīng)注明特殊保存條件（如冷鏈運(yùn)輸藥物需記錄開箱溫度）；（4）接收藥物數(shù)量應(yīng)等于受試者使用數(shù)量與回收/銷毀藥物數(shù)量之和。若藥物未回收，研究者應(yīng)出具聲明說明原因。

1.4 嚴(yán)重不良事件報告表

嚴(yán)重不良事件是指臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需要住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件[2]。GCP第二十六條、第四十條、第四十七條通過對研究者、申辦者、監(jiān)查員的責(zé)任要求闡述了對嚴(yán)重不良事件、不良事件的記錄要求。

常見問題：（1）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者得知后未在24 h內(nèi)上報藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會；（2）嚴(yán)重不良事件只有首次報告，沒有跟蹤隨訪及總結(jié)報告；（3）嚴(yán)重不良事件報告表填寫不完整；（4）多中心試驗(yàn)分中心的嚴(yán)重不良事件未在組長單位備案。

符合GCP要求的規(guī)范做法：（1）研究者判斷發(fā)生嚴(yán)重不良事件后，應(yīng)在獲知后24 h內(nèi)上報藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期。Ⅳ期臨床試驗(yàn)發(fā)生的新的SAE還應(yīng)報告藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心；（2）應(yīng)對發(fā)生的嚴(yán)重不良事件完整記錄其發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸，并說明判斷嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)，判斷是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)；（3）若需要治療則應(yīng)記錄治療措施、給藥途徑、劑量、治療時間和理由等，并記錄治療結(jié)果；（4）應(yīng)對嚴(yán)重不良事件進(jìn)行跟蹤直至解決，并有相關(guān)記錄報告；（5）多中心試驗(yàn)分中心發(fā)生的嚴(yán)重不良事件應(yīng)在組長單位備案。

1.5 受試者鑒認(rèn)代碼表

GCP第五十條規(guī)定：為保護(hù)受試者隱私，病例報告表上不應(yīng)出現(xiàn)受試者姓名。研究者應(yīng)按受試者的代碼確認(rèn)其身份并記錄。所以，受試者鑒認(rèn)代碼表作為識別受試者真實(shí)身份的唯一文件應(yīng)該正確記錄，由研究者妥善保存[2]。但在實(shí)際操作過程中，常出現(xiàn)隨意涂改、非原件保存及未歸檔等情況。

1.6 病例報告表

病例報告表是按試驗(yàn)方案規(guī)定設(shè)計(jì)的一種文件，用以記錄每名受試者在試驗(yàn)過程中的數(shù)據(jù)。GCP第四十八條明確規(guī)定：病例報告表中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致，試驗(yàn)中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中；第四十九條規(guī)定：臨床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙蟾鎻?fù)印件黏貼在病例報告表上，在正常值范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)也應(yīng)具體記錄。對顯著偏離或在臨床可接受范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)須加以核實(shí)。檢測項(xiàng)目必須注明所采用的計(jì)量單位[2]。并通過第二十七條、第四十七條闡述研究者、監(jiān)察員對病例報告表的記錄要求。

常見問題：（1）病例報告表的化驗(yàn)單數(shù)值謄抄有誤；（2）病例報告表修改未簽字或者修改簽字不規(guī)范；（3）化驗(yàn)單檢查項(xiàng)異常值未在病例報告表上判斷有無臨床意義；（4）病例報告表設(shè)置的檢查項(xiàng)單位與化驗(yàn)單檢查項(xiàng)單位不一致；（5）病例報告表末頁沒有主要研究者簽字確認(rèn)。

符合GCP要求的規(guī)范做法：（1）應(yīng)該嚴(yán)格核對原始記錄與病例報告表的報告數(shù)值，保證數(shù)據(jù)的一致性；（2）病例報告表填寫錯誤，進(jìn)行任何更正時應(yīng)保證原記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和日期；（3）研究者應(yīng)根據(jù)方案要求對化驗(yàn)單異常值做出臨床判斷，若為不良事件應(yīng)及時記錄，根據(jù)方案要求應(yīng)跟蹤至正?；蛘叻桨敢笳Ｖ担唬?）病例報告表檢查項(xiàng)單位設(shè)計(jì)應(yīng)與化驗(yàn)單一致，若不一致則應(yīng)在方案中說明換算方法并在錄入時換算一致；（5）病例報告表封面應(yīng)填寫完整而且不應(yīng)體現(xiàn)受試者姓名，主要研究者需要在病例報告表末頁簽字確認(rèn)。

2 提高記錄文件質(zhì)量的體會

GCP第二十四、二十六、二十七條明確規(guī)定了研究者在實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)時應(yīng)扮演數(shù)據(jù)記錄者角色。所以，研究者的依從性是保證臨床研究文件記錄質(zhì)量的前提條件。然而在臨床試驗(yàn)實(shí)際工作中，研究者的“經(jīng)驗(yàn)傾向”、對臨床試驗(yàn)不夠重視、對試驗(yàn)方案和相關(guān)SOP了解不深等導(dǎo)致研究者的依從性不高[5]，無法準(zhǔn)確、及時、規(guī)范地記錄臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。GCP第四十五、四十七條明確規(guī)定，監(jiān)察員應(yīng)該對臨床試驗(yàn)過程進(jìn)行監(jiān)察，確保試驗(yàn)的記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤。但在實(shí)際工作中，一些監(jiān)察員由于沒有醫(yī)藥學(xué)相關(guān)背景、對監(jiān)察工作不重視、監(jiān)察的頻率和過程缺乏科學(xué)的設(shè)計(jì)、對現(xiàn)場監(jiān)察中發(fā)現(xiàn)的問題缺乏跟蹤監(jiān)察的意識和措施、重進(jìn)度輕質(zhì)量等原因不能及時監(jiān)察出記錄文件中的問題[6]。據(jù)此，筆者就自身從事質(zhì)量控制工作經(jīng)驗(yàn)談?wù)勌岣哂涗浳募|(zhì)量的幾點(diǎn)體會：

2.1 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對承接試驗(yàn)的審查，選擇有專業(yè)資質(zhì)、有能力組建試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)、具有責(zé)任心的研究者承擔(dān)臨床試驗(yàn)，對監(jiān)察員的綜合素質(zhì)應(yīng)提前進(jìn)行考評。藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施前要加強(qiáng)研究者和監(jiān)察員GCP、相關(guān)法律法規(guī)、臨床試驗(yàn)操作記錄等SOP、臨床試驗(yàn)方案的培訓(xùn)。

2.2 臨床試驗(yàn)過程中，要加強(qiáng)項(xiàng)目組、專業(yè)組和機(jī)構(gòu)辦公室三級質(zhì)量控制，對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄進(jìn)行全程監(jiān)管，做到及時發(fā)現(xiàn)、解決問題。

2.3 藥物臨床研究機(jī)構(gòu)建設(shè)中可引入國際通行的現(xiàn)場管理組織（SMO）模式，建立完善的質(zhì)量管理體系，聘請專業(yè)協(xié)調(diào)研究員（CRC）[7]。研究者在醫(yī)院工作中，大部分時間從事繁重的醫(yī)療工作，而CRC經(jīng)主要研究者授權(quán)后，可協(xié)助研究者填寫CRF表、試驗(yàn)用藥指導(dǎo)及合并用藥記錄，并協(xié)助研究者逐級上報嚴(yán)重不良事件，整理、完善試驗(yàn)資料。分擔(dān)研究者文件記錄負(fù)擔(dān)，承擔(dān)協(xié)調(diào)和管理臨床試驗(yàn)任務(wù)[8]。

2.4 臨床試驗(yàn)的記錄正在逐步信息化，建立藥物臨床試驗(yàn)信息系統(tǒng)對試驗(yàn)數(shù)據(jù)、記錄進(jìn)行電子化采集，可以及時采集、記錄臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，減少人為因素對信息收集和處理的干擾，保證藥物臨床試驗(yàn)過程中各項(xiàng)規(guī)定的實(shí)施過程規(guī)范化，便于數(shù)據(jù)的溯源性檢查，還可對其進(jìn)行實(shí)時監(jiān)控[9]。

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