125I放射性粒子組織間植入治療肝癌的研究進展

曹 陽，劉 樺，吳 念

(重慶市第五人民醫(yī)院普外科，重慶 400062)

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，起病隱匿，惡性程度高，發(fā)展快，大多數患者就診時已經到中晚期，手術切除率低，術后復發(fā)轉移十分常見[1-4]。當前需尋找新的方法配合手術綜合治療肝癌。放射性粒子組織間植入是近距離放療(Brachytherapy)的一種，指把放射性同位素制成種子(Seed)，通過外科手術將其植入到腫瘤組織中，利用同位素衰變產生的各種射線殺傷腫瘤細胞，直至衰變結束。放射性粒子植入為肝癌的治療提供了一條新的有效的途徑，尤其是碘-125粒子(125I)的應用，在全球范圍內引起了越來越多研究者的重視[5-7]。

1 125I放射性粒子植入治療肝癌的生物學特點

肝細胞癌放射生物學觀念的改變?yōu)楦伟┓派渲委煹拈_展奠定了理論基礎，目前認為肝細胞肝癌的放射敏感性與低分化鱗癌相似。Zeng等[8]引用L-Q模式，通過集落細胞生存曲線，得出肝細胞癌的α/β比值為11.2 Gy，這數值相當于低分化鱗癌(如鼻咽癌)，認為肝細胞肝癌屬于放射敏感腫瘤。

1125I粒子是一種人工合成的新型放射性同位素，由124Xe吸收1個中子并以電子俘獲方式變?yōu)?25I，它是含有吸附活性125I鈀絲和鈦合金外殼組成，外形呈圓柱型，總長4.5 mm，直徑0.8 mm。單個粒子活度為0.3～1.0 mCi，釋放27.4～31.4 keV的X射線和35.5 keV的γ射線，這種低劑量率持續(xù)性照射能破壞腫瘤細胞核DNA雙鏈，使腫瘤失去增殖能力，還可以延緩增殖細胞的周期進程，提高正常組織亞致死性損傷的修復能力，而且能引起細胞周期再分布，增強癌細胞對放射線的敏感性[9]。腫瘤生長中，只有少部分細胞持續(xù)繁殖，且G0期細胞對射線不敏感，G1期和S期腫瘤細胞對γ射線反應差，只有G2期和M期對放射線敏感，因此少量γ射線即能破壞腫瘤的繁殖能力。125I粒子的另外一個特點是半衰期長，約為60.2 d，可通過持續(xù)輻射導致抑制癌細胞生長。125I粒子輻射距離短，有效殺傷半徑為10～15 mm，組織穿透力為17 mm，組織劑量遵循距離反平方定律，靶體積治療外劑量迅速衰減，靶區(qū)與正常組織劑量比增加，從而最大限度殺傷肝癌組織和保護正常肝組織，對常規(guī)外照射不能殺傷的腫瘤干細胞，經過足夠劑量和足夠半衰期，能使腫瘤細胞完全失去繁殖能力，從而達到較徹底的治療效果[10]。125I粒子衰變產生的γ射線穿透力弱，在組織和鉛中的半價層為20 mm和0.025 mm，醫(yī)護人員易于防護，治療后患者不用單獨隔離，周圍人群也不用特異防護。

2 125I放射性粒子植入治療肝癌的作用機理

放射性同位素利用其釋放低能量光子產生的χ、β、γ等射線持續(xù)照射腫瘤細胞，破壞腫瘤細胞的DNA合成，影響腫瘤血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡，有效控制腫瘤細胞的增殖、修復，從而達到治療腫瘤的目的[7,9,10]。125I粒子所釋放的γ射線能夠直接損傷肝癌細胞的DNA，破壞癌細胞DNA合成，使雙鍵斷裂，使核酸內切酶活化。Ma等[7]發(fā)現(xiàn)持續(xù)低能量的125I粒子照射，能改變DNA甲基轉移酶的表達模式，誘導腫瘤細胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。125I粒子釋放的低線性能量傳遞(Linear energy transfer，LET)射線電離癌細胞內的水分子，產生自由基(H+、H2O2、OH-、O2-)，與細胞核酸、蛋白等分子相互作用，引起組織細胞損傷，而致組織中的腫瘤細胞失去繁殖能力而凋亡[10]。此外，125I放射性粒子植入可以明顯降低腫瘤VEGF、MVD的表達，可以有效地破壞植入粒子邊緣腫瘤組織的微血管，有效地抑制血管形成并減少腫瘤組織的血液供應，從而達到滅活植入粒子邊緣腫瘤組織的目的[11]。125I粒子組織間永久植入治療肝癌，還可能與p53基因、細胞信號傳導通路關，有待實驗證實。

3 125I放射性粒子治療肝癌的實驗研究進展

125I治療肝癌的基礎實驗研究相對較少，國內外文獻中只有少量報道。研究者主要側重于細胞、動物實驗的放療療效和作用機理的研究，顯示125I粒子植入在細胞、動物模型中明顯抑制肝癌生長，其作用機理是125I持續(xù)釋放低能量γ射線，損傷肝癌細胞DNA合成，誘導癌細胞凋亡和抑制腫瘤血管形成。在125I粒子組織間植入近距離放療下，凋亡是腫瘤細胞死亡的主要形式。趙媛等[11]用125I粒子植入對人肝癌細胞裸鼠HepG2移植瘤的殺傷作用及機制中發(fā)現(xiàn)，125I粒子組織間植入治療可通過下調Bcl-2/Bax的比值促進裸鼠HepG2肝癌細胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長；誘導肝癌細胞凋亡的程度及抑制腫瘤生長的效果均在一定劑量范圍內與劑量成正比。通過抑制血管內皮生長因子(VEGF)等誘導腫瘤細胞凋亡[12]。125I粒子放射治療還能增強肝癌患者抗腫瘤細胞免疫反應，Xiang等[13]對68例肝癌患者，隨機分為125I聯(lián)合手術治療組(治療組)和單純手術切除組(對照組)，觀察手術前后免疫指標的變化，結果顯示：兩組患者術后CD3(+)和CD4(+)免疫細胞，細胞因子IL-4、IL-10、IL-12和IFN-γ有顯著性差異，證實125I放射性粒子植入通過增加CD3(+)和CD4(+)免疫細胞表達和促進Th2/Th1比例變化增強肝癌患者抗腫瘤反應。

4 125I放射性粒子植入在肝癌中的臨床應用

組織間內放射治療從20世紀90年代開始應用于臨床，既能提高腫瘤的照射劑量，又能最大限度的減少對正常組織的損傷。125I粒子植入可使放射源貼近肝腫瘤，區(qū)域內殺傷劑量大，正常肝組織放射損傷較小，避免了副反應的發(fā)生，在原發(fā)性中晚期肝癌、肝轉移癌、肝門區(qū)及匯管區(qū)肝癌中廣泛應用，能有效控制肝癌的局部復發(fā)和生長，提高了肝癌治療的有效率和生存率，改善患者的生活質量。

4.1125I粒子植入治療原發(fā)性中晚期肝癌125I粒子永久性植入治療中晚期不可切除的原發(fā)性肝癌，或術后殘余病灶有效，具有微創(chuàng)、副作用小、短期局部控制率高、提高生存率等優(yōu)點。Mohnike等[14]在影像技術(CT或B超)引導下放射性粒子植入，高劑量率組織間近距離照射治療肝硬化性中晚期肝癌安全、有效，總有效率在80%左右。Nag等[15]對64例不可手術切除，或術后殘余病灶，或轉移灶的患者進行125I粒子永久植入，結果發(fā)現(xiàn)，1、3、5年的肝內腫瘤局部控制率分別為44%、22%和22%，1、3、5年的總體生存率分別為73%，23%和5%，其中一位患者存活了7年半。Liu等[16]在MRI引導下125I組織內植入治療23例患者，65個肝癌病灶，其中22個病灶(占33.8%)完全緩解，24個病灶部分緩解(占36.9%)，9個病灶無變化(占13.8%)，10個病灶加重(占15.4%)，術后AFP下降，未見嚴重并發(fā)癥，提示MRI引導125I放射性粒子植入治療原發(fā)性肝細胞肝癌有效且可行。Zhang等[17]研究證實，CT引導的125I粒子植入治療肝癌行肝移植術后的患者，能有效控制肝內腫瘤復發(fā)率，和(或)降低肝外轉移率，具有微創(chuàng)、短-中期局部控制效果好、并發(fā)癥少等優(yōu)點。

4.2125I粒子植入在原發(fā)性肝癌門靜脈癌栓中的臨床應用 原發(fā)性肝癌患者伴門靜脈癌栓一直是臨床治療的難點，125I粒子永久植入治療肝癌伴門靜脈癌栓患者是一種新的方法。Luo等[18]對32例伴有門靜脈癌栓的肝癌患者施行125I血管內支架植入加化療栓塞，結果顯示，患者3個月、6個月、1年的存活率分別為96.4%、67.4%、39.3%，而且支架通暢率分別為96.7%、83.4%、83.4%。說明125I粒子支架血管內植入聯(lián)合化療栓塞治療肝癌伴門靜脈癌栓安全、可行。Li等[19]證實，125I放射性粒子永久植入聯(lián)合化療栓塞治療門靜脈癌栓療效顯著，有效率達88.5%，中位生存時間達7.9個月，提示中晚期肝癌合并門靜脈癌栓時，125I粒子聯(lián)合肝動脈化療栓塞安全可行，并可延長門靜脈再狹窄時間。

4.3125I粒子與其他手段聯(lián)合治療肝癌 手術、放療、化療、射頻消融、經肝動脈化療栓塞、HIFU等治療手段綜合應用是目前治療肝癌的主要策略。125I放射性粒子組織間永久植入是近年來興起的新的治療手段，能與其他治療方法聯(lián)合綜合治療肝癌，表現(xiàn)出較好的治療效果和應用前景[20]。Liu等[21]采用射頻消融聯(lián)合125I放射性治療中晚期肝癌，特別是125I粒子植入治療大血管周圍的癌組織，安全方便，取得較好臨床療效，AFP明顯下降。

5 展望

125I放射性粒子組織間植入在前列腺癌的治療中已經較為成熟，亦為肝癌的治療提供了新的思路，有較好的局部控制率，改善患者生活質量，提高生存率，具有微創(chuàng)、精度高、并發(fā)癥少等優(yōu)點，臨床上顯示出廣闊的應用前景。125I粒子植入治療肝癌的遠期效果缺乏前瞻性研究，國際上沒有確定植入粒子的精確計量標準，如何提高125I粒子放療對肝癌細胞的敏感性，降低對正常肝組織的敏感性，以及如何評估125I粒子聯(lián)合手術、化療栓塞、化療藥物、生物治療的療效為臨床服務將是今后研究的熱點。

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