王穎倩，巴建明，王先令，呂朝暉，竇京濤，杜 錦，谷偉軍，楊國慶，楊麗娟，金 楠，母義明

解放軍總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100853

腫瘤相關(guān)性低磷軟骨病(tumor-induced osteomalacia，TIO)是一種非常少見的代謝性骨病?；颊咧饕憩F(xiàn)為全身骨痛、無力以及骨骼畸形，生化特征主要是腫瘤相關(guān)的腎臟排磷增加及維生素D代謝異常[1]。迄今，國際上報道不超過200例，腫瘤的定位主要是在四肢長骨以及皮膚和軟組織等，發(fā)生于顱面部的間葉組織腫瘤極其罕見，臨床上容易發(fā)生誤診、誤治。本文報告2例中年女性病例，外院誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，我院最終確診為顱面部腫瘤所致TIO[2-4]。

病例資料

病例1：女性，43歲。患者于2007年開始出現(xiàn)彌漫骨痛、肌無力并進行性加重。外院先后診斷為“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”、“致密性骨炎”，給予非甾體類消炎藥、糖皮質(zhì)激素等治療，骨痛癥狀無緩解。2010年3月患者突然出現(xiàn)右眼向鼻側(cè)凝視及水平復(fù)視，外院診斷為右側(cè)眼肌麻痹，應(yīng)用強的松(75 mg/d)、甲鈷胺、維生素B1治療1個月，凝視癥狀無緩解，于2010年4月2日來我院治療。個人、家族史無特殊。體格檢查：入院時身高153 cm，體質(zhì)量45 kg，寬基步態(tài)。全身皮膚黏膜無黃染及皮下結(jié)節(jié)。右側(cè)眼球向鼻側(cè)凝視、外展受限、水平復(fù)視明顯。胸椎輕度后凸畸形，脊柱及四肢壓痛明顯，腰骶椎叩擊痛陽性。四肢活動受限。入院后查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血氣分析正常?？购丝贵w、類風(fēng)濕因子、免疫球蛋白電泳均正常。血清鈣(2.14 mmol/L，正常范圍2.25~2.65 mmol/L)及甲狀旁腺激素PTH(71.09 pg/ml，正常范圍10~65 pg/ml)水平輕度異常。持續(xù)的低血磷(0.43~0.52 mmol/L，正常范圍0.9~1.6 mmol/L)，顯著增高的磷酸鹽清除率(45 ml/min，正常范圍6.3~15.5 ml/min)及堿性磷酸酶水平(260.1 U/L，正常范圍＜130 IU/L)。X線片顯示全身廣泛骨質(zhì)軟化。結(jié)合臨床資料，除外導(dǎo)致低磷軟骨病的常見病因，疑診為TIO。行111銦奧曲肽掃描顯示：鼻骨右側(cè)放射性稍增高(圖1)。遂行顱底CT及MRI檢查示：右側(cè)顳骨巖尖部骨質(zhì)破壞，局部見1.7 cm×1.3 cm軟組織密度腫塊，增強掃描不均勻異常強化；右側(cè)海綿竇受累，頸內(nèi)動脈部分被包繞，診斷為右側(cè)巖骨尖腫瘤性病變。結(jié)合上述檢查結(jié)果，臨床診斷TIO成立，右眼內(nèi)斜凝視與腫瘤侵犯右側(cè)海綿竇、壓迫外展神經(jīng)有關(guān)。轉(zhuǎn)至耳鼻喉科行電視鼻內(nèi)鏡經(jīng)蝶竇顱鼻貫通腫瘤切除術(shù)，由于術(shù)中難以確定腫瘤起源，腫瘤切除不完全。術(shù)后組織病理及免疫組化結(jié)果提示磷酸鹽尿性間葉腫瘤(混合結(jié)締組織亞型)，從而確診TIO。術(shù)后第1、3、4、5、6、7、8天血磷由術(shù)前的0.25 mmol/L分別上升至0.49、0.37、0.48、0.66、0.51、0.57、0.58 mmol/L，但仍低于正常范圍。骨痛及肌無力癥狀部分緩解，于2010年5月12日出院。

病例2：女性，42歲。主因腰部及髖關(guān)節(jié)疼痛伴進行性加重于2010年6月6日至我院就診。在當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院就診，考慮為“椎間盤突出”、“雙側(cè)股骨頭壞死”，“雙側(cè)髖關(guān)節(jié)滑膜炎”，對癥治療無效?；颊哂盟幨芳凹易迨窡o特殊。體格檢查：入院時身高142 cm，體質(zhì)量54 kg。步行受限(10 m內(nèi))，需借助雙拐緩慢行走，全身皮膚黏膜無皮下結(jié)節(jié)，四肢關(guān)節(jié)無紅腫、畸形。化驗檢查：多次查血清鈣及甲狀旁腺激素(parathyroid hormonr，PTH)在正常范圍，持續(xù)低血磷(0.49~0.61 mmol/L，正常范圍0.9~1.6 mmol/L)，磷酸鹽清除率(32 ml/min，正常范圍6.3~15.5 ml/min)及血清堿性磷酸酶活性(358.7 U/L，正常范圍＜130 IU/L)顯著增加。結(jié)合患者臨床資料，加之病例1的診斷經(jīng)驗，亦擬診TIO。111銦奧曲肽掃描示左鼻竇部放射性攝取增加。遂行CT(圖2)及MRI檢查示：左鼻腔和篩竇部有血流豐富的軟組織腫塊，診斷為左鼻腔和篩竇部腫瘤性病變。轉(zhuǎn)至耳鼻喉科行內(nèi)鏡下手術(shù)，在蝶竇右后方見腫物，并將其徹底切除。病理和免疫組化結(jié)果提示磷酸鹽尿性間葉腫瘤(混合結(jié)締組織亞型)。由于腫瘤切除完全，患者術(shù)后血磷上升比病例1迅速，在術(shù)后第2、3、4、5、6天分別上升至0.94，1.05，1.23，1.15及1.09 mmol/L。于2010年6月29日出院。

圖1 病例1頭顱MRI掃描發(fā)現(xiàn)右側(cè)巖部尖一1.7 cm×1.3 cm大小增強病變，伴有海綿竇浸潤和右側(cè)頸內(nèi)動脈鞘部分包繞Fig.1 Cranial magnetic resonance imaging (MRI) scan revealing a 1.7 cm ×1.3 cm enhanced lesion occupying right petrous apex with cavernous sinus infiltrated and internal carotid artery encasement partially surrounded in the right side in cases 1

圖2 病例2頭顱CT顯示左鼻腔和篩竇處存在一1.2 cm×2.1 cm大小軟組織腫塊Fig.2 Cranial CT showing a 1.2 cm×2.1 cm soft mass in the left nasal cavity and ethmoid sinus in cases 2

討 論

骨軟化癥是由于骨基質(zhì)礦化不全所致的代謝性骨病。有多種病因：罕見的代謝遺傳性疾病(常染色體顯性低磷佝僂病、X-連鎖低磷佝僂病)、腎小管酸中毒、慢性腎衰等[5]。在臨床工作中可能會遇到一些反復(fù)低血磷的骨痛、肌無力、骨骼畸形患者，這些患者在骨科、風(fēng)濕科、內(nèi)分泌科等反復(fù)就診，常常被誤診為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病、骶髂關(guān)節(jié)炎等疾病，長期得不到正確診治。此類患者有一個問題容易被忽視，即頑固性低磷血癥。即使低磷血癥被發(fā)現(xiàn)，口服大劑量補磷制劑及1，25(OH)2Vit D3仍然不能被糾正，而且上述癥狀改善不明顯[5]。

Macane于1947年首次報道腫瘤可以引起低磷軟骨病。隨后，1959年P(guān)rader簡單闡述了間葉性腫瘤與軟骨病的關(guān)系。近幾年逐漸證實，部分頑固性低磷軟骨病的病因即為間葉組織腫瘤，并將這部分軟骨病稱為TIO。引起TIO的腫瘤常常體積很小，應(yīng)用常規(guī)影像學(xué)檢查很難定位，從而容易延誤診斷[6]。文獻報道過的病例中延誤診斷的中位時間約6年，其中最長的病例延誤診治超過20年。一旦腫瘤定位明確并完全切除，低血磷癥能夠迅速被糾正，而且患者的臨床癥狀會逐漸緩解[7]。

關(guān)于TIO的發(fā)病機制研究表明，某些間葉組織腫瘤細(xì)胞可以自主過度分泌一種或幾種利磷因子，最常見的是纖維生長因子23(FGF23)[8]。該因子可以通過抑制近端腎小管鈉-磷泵的作用，減少磷的重吸收，從而促進腎臟對磷的排泄，導(dǎo)致高尿磷、低血磷，進而引起骨骼礦化障礙和骨質(zhì)軟化性改變[9]。這些利磷因子還可以抑制1，25(OH)2Vit D3的合成，可以解釋為何一些TIO患者中1，25(OH)2Vit D3水平低。

TIO相關(guān)腫瘤除了一小部分位于皮下組織或長骨表面，可以通過仔細(xì)的體格檢查發(fā)現(xiàn)外，大都位于較隱匿的部位，所以無目的性的影像學(xué)檢查常常較難發(fā)現(xiàn)腫瘤。Seufert等首先證實多數(shù)TIO相關(guān)腫瘤有生長抑素受體亞型2的表達，并且可以和111銦標(biāo)記的奧曲肽結(jié)合，因此同位素標(biāo)記的奧曲肽掃描有助于TIO腫瘤的定位[6,10]。本文兩例應(yīng)用奧曲肽掃描均得到腫瘤的正確定位。但并非所有TIO相關(guān)腫瘤均有生長抑素受體的表達，所以奧曲肽掃描陰性者，不能完全排除TIO診斷。一般來講，應(yīng)用奧曲肽掃描大致定位后，行CT、MRI等檢查進行精確定位。對于奧曲肽掃描陰性者，PET檢查有時有陽性表現(xiàn)。目前奧曲肽掃描聯(lián)合FGF23靜脈分段取血是一種較好的腫瘤定位方式[9]。TIO相關(guān)腫瘤大都是生長緩慢的良性、多形性、間葉組織來源的腫瘤，分類為磷酸鹽尿性間葉腫瘤，其中混合結(jié)締組織亞型最常見。

本文病例1，由于右側(cè)海綿竇受累，腫瘤無法完全切除，故其低磷血癥并未完全糾正。鑒于此，我們建議患者應(yīng)用奧曲肽繼續(xù)治療[6]。幸運的是病例2的腫瘤得以完全切除，術(shù)后血磷水平恢復(fù)正常，臨床癥狀顯著改善。TIO最有效的治療方法是間葉組織腫瘤的完全切除(如病例2)。血清磷、骨化三醇及腎小管磷重吸收率在術(shù)后幾個小時或幾天內(nèi)即可恢復(fù)正常。但血清中骨鈣素和堿性磷酸酶水平需要相對較長時間才能恢復(fù)正常[11]。對于腫瘤無法切除的患者，若之前應(yīng)用奧曲肽掃描證實腫瘤有生長抑素受體的表達，可以應(yīng)用生長抑素類似物治療，在一些患者中能夠緩解癥狀并使血磷水平恢復(fù)正常[6]。

綜上所述，對于中青年起病、長期頑固嚴(yán)重低磷軟骨病患者，通過病史詢問、家族史調(diào)查及實驗室檢查除外常見病因后，要高度重視TIO的篩查。奧曲肽掃描聯(lián)合X線、CT、MRI檢查可明確多數(shù)TIO相關(guān)腫瘤定位。診斷明確后，手術(shù)完全切除腫瘤可以治愈TIO；對于腫瘤浸潤而無法全切者，可以考慮在口服補磷的基礎(chǔ)上，長期應(yīng)用生長抑素治療，亦可達到疾病的長期緩解。

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