李佳丹，趙振博，陳光輝解放軍總醫(yī)院 心血管內科，北京 00853；山東省淄博市張店區(qū)人民醫(yī)院 心血管內科，山東淄博 55000

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)是一種由低密度脂蛋白受體基因突變引起的常染色體單基因遺傳病，臨床上較為罕見。其雜合子和純合子都會發(fā)病，雜合子發(fā)病率為1/500，純合子較為罕見僅為1/100萬[1]。現(xiàn)將我院診治的1例家族性高膽固醇血癥合并多處動脈粥樣硬化病例報告如下。

病例資料

1 病史 患者男，21歲，主因“發(fā)現(xiàn)黃色瘤10余年，勞累后胸悶8年，頭痛4個月”，于2012年4月16日入解放軍總醫(yī)院。患者10余年臀部、肘、膝關節(jié)及指間、足跟等處瘤樣結節(jié)，后肘、臀部結節(jié)增大至雞蛋樣大小，手術切除病理為黃色瘤，手術部位術后又長出瘤樣結節(jié)。自2004年出現(xiàn)勞累后胸悶氣短伴乏力，無胸痛，偶有頭暈及視物模糊，休息3~5 min可自行緩解，不能正常上體育課，一般日常活動無明顯受限，未就診。2011年12月19日19時左右突發(fā)煩躁，坐立不安，頸部僵硬，癥狀持續(xù)2 h好轉，連續(xù)兩晚發(fā)作，并出現(xiàn)快走時胸悶氣短較前加重，自覺體力較前下降。2012年1月31日，就診當?shù)蒯t(yī)院，生化結果TC 16.35 mmol/L，LDL-C 14.64 mmol/L，TG 1.70 mmol/L，頸部血管超聲示右側頸動脈中度狹窄，左側頸動脈中度狹窄，心臟超聲示主動脈瓣中度狹窄合并關閉不全，腹部超聲示脂肪肝，膽囊結石，雙腎結石，給予調脂(辛伐他汀及依折麥布)改善腦供血治療后，癥狀有所好轉出院。出院后繼續(xù)口服辛伐他汀15 mg，1/晚；依折麥布10 mg，1/d治療，癥狀無明顯變化。無吸煙飲酒史。家族中其母膽固醇高7.8 mmol/L，其姐患高脂血癥(具體不詳)，患有黃色瘤。

2 查體 血壓145/50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率83/min，律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)可聞及收縮期吹風樣雜音，主動脈瓣區(qū)最著，4/6級，腹部及雙側腹股溝區(qū)可聞及3/6級收縮期吹風樣雜音，雙側指、趾間及近端指關節(jié)、膝關節(jié)、肘關節(jié)、臀部、跟腱可見多發(fā)大小不等結節(jié)(圖1、2、3)，瘤樣或扁平樣，黃色或褐色，雙側肘關節(jié)可見手術疤痕。

3 輔助檢查 血生化結果TC 13.78 mmol/L，HDL-C 0.82 mmol/L，TG 1.45 mmol/L，LDL-C 10.18 mmol/L；心電圖示竇性心律，86/min，左室高電壓，V1-V3導聯(lián)R波遞增不良。

4 功能學檢查 心臟超聲結果示主動脈瓣中度狹窄AV Vmax=3.6 m/s△P=51 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)主動脈瓣環(huán)徑16(18~26) mm竇內徑20(26~40) mm竇上徑16(25~40) mm，左室肥厚室間隔15(8~11) mm左室后壁13(8~11) mm，三尖瓣、主動脈瓣輕度反流，肺動脈壓輕度升高；腹部血管超聲結果示腹主動脈增厚并斑塊形成致狹窄，雙腎動脈流速偏高，考慮主動脈狹窄所致。冠脈CT結果示右冠脈開口處可見鈣化斑塊形成，致管腔輕度狹窄，近中段可見非鈣化斑塊形成，致管腔重度狹窄，遠段血管未見明顯管腔狹窄。左主干、回旋支及對角支血管走行自然。左冠前降支中段管壁增厚，可見散在鈣化及非鈣化斑塊形成，管腔評估受限，估測局部管腔重度狹窄，遠段造影劑充盈差。第一對角支近段可見非鈣化斑塊形成，致管腔中度狹窄。回旋支管壁欠光滑，近段可見鈣化斑塊形成，致管腔輕度狹窄。心室未見擴大，心肌密度未見明顯異常。主動脈壁可見散在鈣化斑塊。

圖1 指間黃色瘤Fig.1 Interphalangeal xanthoma

圖2 跟腱黃色瘤Fig.2 Achilles tendon xanthoma

圖3 膝部黃色瘤Fig.3 Knee xanthoma

圖4 前降支中遠段狹窄Fig.4 Midium-proximal stenosis of anterior descending branch

圖5 右冠中段狹窄Fig.5 Middle right coronary stenosis

圖6 腹主動脈節(jié)段性狹窄伴瘤樣擴張Fig.6 Segmental abdominal aorta stenosis accompanying tumor-like dilatation

圖7 右側頸動脈狹窄Fig.7 Right carotid artery stenosis

5 冠脈造影+全腦造影+腹主動脈造影術 4月18日行冠脈造影+全腦造影+腹主動脈造影術，圖4、5、6、7顯示前降支中遠段彌漫性狹窄95%，第一對角支中段彌漫性狹窄95%，回旋支全程內膜不光滑、斑塊，右冠中段彌漫性狹窄85%，左側頸總動脈節(jié)段性狹窄伴潰瘍75%，遠段分叉前延伸至頸內動脈，左側頸外動脈血流緩慢，右側頸總動脈節(jié)段性狹窄80%，右側椎動脈近段節(jié)段性狹窄70%，腹主動脈節(jié)段性狹窄伴瘤樣擴張30%。

6 治療 給予阿司匹林抗凝、阿托伐他汀及依折麥布聯(lián)合降脂、改善腦循環(huán)等治療后，于4月25日行右冠及前降支PCI術，術后給予阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合抗凝。

7 出院診斷 家族性高膽固醇血癥，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，穩(wěn)定性心絞痛外周動脈粥樣硬化，頸動脈粥樣硬化，椎動脈粥樣硬化，腹主動脈粥樣硬化伴瘤樣擴張，主動脈瓣中度狹窄伴關閉不全；黃色瘤；脂肪肝；膽囊結石；腎結石。出院后繼續(xù)口服藥物，11 d后復查血脂TC 12.87 mmol/L，LDL-C 9.35 mmol/L，HDL-C 0.92 mmol/L，病情好轉。

討 論

1973年，美國的Goldstein和Brown首先闡明了FH的發(fā)病機制，證實了其分子病理基礎為低密度脂蛋白受體(lowdensity lipoprotein receptor，LDLR)基因突變所導致的細胞表面LDLR數(shù)量減少或缺失，或LDLR功能缺失，導致體內低密度脂蛋白代謝障礙，血漿中TC和LDL-C水平升高，過量的LDL-C在吞噬細胞和其他細胞中沉積，形成黃色瘤和粥樣斑塊，最終導致早發(fā)冠心病[2]。FH是早發(fā)冠心病重要的危險因素之一，其心血管疾病的臨床表現(xiàn)很嚴重，且多樣性，會造成嚴重的臨床后果[3]。尤其是男性，可在性成熟前因動脈粥樣硬化和早發(fā)性心臟疾病死亡。FH從遺傳學上可分為純合子和雜合子，我國臨床診斷FH標準：成人血清TC＞7.8 mmol/L(16歲以下兒童TC＞6.7 mmol/L)或成人LDL-C＞4.9 mmol/L，及患者或親屬有黃色瘤者診斷為FH；其中TC＞16 mmol/L并有黃色瘤者診斷為純合子FH，未達純合子標準者診斷為雜合子FH[4]。純合子FH癥狀嚴重，膽固醇水平極度增高，一般在20歲以前已有明顯的冠心病癥狀，大多數(shù)在青少年時發(fā)生廣泛的動脈硬化甚至導致心肌梗死而死亡[5]。FH的臨床表現(xiàn)為：高膽固醇血癥、特征性黃色瘤、早發(fā)性心血管疾病、呈常染色體顯性遺傳。FH患者以較早發(fā)生動脈硬化為特征，累及部位較特殊，當黃色瘤侵及升主動脈及主動脈瓣時便出現(xiàn)主動脈瓣或(和)瓣上狹窄[6]。該病目前的治療有飲食治療、藥物治療、血漿置換或肝移植[7]。有關藥物治療，大規(guī)模臨床試驗證實應用他汀類藥物可有效降低低密度脂蛋白以達到降低心血管疾病的發(fā)病率及死亡率的作用[8]?；颊咭唤洿_診為FH，成年人初始階段應接受他汀類強降脂治療，使LDL-C較基線下降≥50%，在必要的情況下，可使他汀類藥物增加到最大耐受劑量[9]。有關洗脫LDL，也已有研究證實是唯一可以使脂蛋(a)持續(xù)下降超過50%的治療方案，而且對于純合子FH也是一個較好的選擇[10]。而患者的一級親屬應早期尋求醫(yī)學建議，并檢測動脈粥樣硬化的危險因素[11]。隨著基因技術的發(fā)展，DNA檢測對于早期判斷FH有很大的幫助，以便早期給予生活指導及降脂治療，從而延緩長期以來心血管病的進展[12]。

本例特點：1)患者膽固醇極高TC 16.35 mmol/L，LDL-C 14.64mmol/L；2)多發(fā)黃色瘤；3)青年期早發(fā)冠心病和多發(fā)的血管粥樣硬化病變；4)家族中其母親為高脂血癥，其姐姐為高脂血癥伴有黃色瘤，以上特點符合純合子FH的診斷。該患者合并廣泛及嚴重的動脈粥樣硬化、主動脈瓣上狹窄，病變累及雙側頸動脈、椎動脈、多支冠狀動脈、主動脈、下肢動脈，在幼年時期出現(xiàn)嚴重的心血管病體征，臨床上實屬罕見。

1 Hobbs HH， Brown MS， Goldstein JL. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia［J］. Hum Mutat，1992， 1（6）：445-466.

2 Brown MS， Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis［J］. Science， 1986， 232（4746）： 34-47.

3 Bhatnagar D. Diagnosis and screening for familial hypercholesterolaemia ： finding the patients， finding the genes［J］.Ann Clin Biochem， 2006， 43（Pt 6）：441-456.

4 陸宗良．脂質代謝異常與冠心?。跰］.北京：人民軍醫(yī)出版社，1998：77-78．

5 Ose L. Diagnostic， clinical， and therapeutic aspects of familial hypercholesterolemia in children［J］. Semin Vasc Med， 2004， 4（1）：51-57.

6 Sprecher DL， Schaefer EJ， Kent KM， et al. Cardiovascular features of homozygous familial hypercholesterolemia： analysis of 16 patients［J］. Am J Cardiol， 1984， 54（1）： 20-30.

7 Hopkins PN. Familial hypercholesterolemia--improving treatment and meeting guidelines［J］. Int J Cardiol， 2003， 89（1）： 13-23.

8 Grundy SM， Cleeman JI， Merz CN， et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines［J］. Circulation， 2004， 110（2）：227-239.

9 Wierzbicki AS， Humphries SE， Minhas R， et al. Familial hypercholesterolaemia ： summary of NICE guidance［J］. BMJ，2008， 337 ：a1095.

10 Bambauer R. Is lipoprotein （a）-apheresis useful?［J］. Ther Apher Dial， 2005， 9（2）：142-147.

11 Larsen MK， Nissen PH， Kristensen IB， et al. Sudden cardiac death in young adults： environmental risk factors and genetic aspects of premature atherosclerosis［J］. Forensic Sci， 2012， 57（3）： 658-662.

12 Humphries SE， Cranston T， Allen M， et al. Mutational analysis in UK patients with a clinical diagnosis of familial hypercholesterolaemia：relationship with plasma lipid traits， heart disease risk and utility in relative tracing［J］. J Mol Med， 2006， 84（3）： 203-214.