陳 曦，李 勇，王 嘉*，王媛媛，李莎恩，黃 敏，梁志強(qiáng)

(1解放軍第458醫(yī)院外一科， 廣州510602;2北京軍區(qū)總醫(yī)院京西醫(yī)院首長(zhǎng)保健科;3南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院健康管理中心;4解放軍第458醫(yī)院醫(yī)務(wù)處;*通訊作者，E-mail:121672361@qq.com)

肝的占位性病變是指在肝臟內(nèi)產(chǎn)生的囊性、實(shí)性的局灶性病變的總稱，可以分為良性占位性病變和惡性占位性病變。上述病變往往被誤診或漏診，以何種指標(biāo)作為鑒別診斷較好的指標(biāo)存在較大爭(zhēng)議。近年來有文獻(xiàn)報(bào)道各腫瘤標(biāo)志物在鑒別診斷良、惡性肝占位病變的情況［1，2］，但對(duì)于以哪一種或哪幾種標(biāo)志物來診斷惡性肝占位，各種標(biāo)志物在鑒別肝臟腫瘤的臨界值上尚無統(tǒng)一的報(bào)道。

腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用已有很長(zhǎng)的歷史，目前尚沒有任何一種腫瘤標(biāo)志物能夠做到對(duì)腫瘤完全特異，且多種標(biāo)志物在正常的組織細(xì)胞中也有表達(dá)，因此僅能作為鑒別診斷的參考。

我院腫瘤標(biāo)志物檢查使用的是:美國(guó)雅培公司的“ARCHITECT I2000SR”全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，我科常用的腫瘤標(biāo)志物有:CA153、CA125、CA199、CEA、AFP。

不同的地區(qū)、不同人群腫瘤標(biāo)志的基礎(chǔ)水平是有差異的，理想情況下每個(gè)醫(yī)院，至少每個(gè)地區(qū)應(yīng)該對(duì)具體公司生產(chǎn)的試劑確定診斷界值，但實(shí)際上大部分情況下均采用的是試劑說明書上的診斷界值，這種做法可以導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物的診斷效能下降。

本研究通過回顧性分析我院的936例診斷為肝膽管細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、肝轉(zhuǎn)移癌、肝海綿狀血管瘤、肝腺瘤、肝囊腫、肝局灶結(jié)節(jié)性增生(FNH)的病歷資料，分析其腫瘤標(biāo)志物的數(shù)據(jù)，探討以上血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物對(duì)肝膽管細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、肝轉(zhuǎn)移癌的鑒別診斷的作用，確定鑒別診斷的臨界值，以提高對(duì)這些疾病的相關(guān)認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集我院普外科自2005－01－01～2009－12－31確診為肝細(xì)胞癌、肝膽管細(xì)胞癌、肝海綿狀血管瘤、肝腺瘤、肝轉(zhuǎn)移癌、肝囊腫、FNH的病歷資料，以上病例除肝囊腫病例外均有病理診斷結(jié)果，肝囊腫病例有影像學(xué)診斷或病理診斷結(jié)果，均為確診病例。此外其他肝占位病變，如肝膿腫病例，大多數(shù)沒有進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物的檢查，因此不列入本研究;少見的肝占位病變?nèi)绺蝺?nèi)膽管囊腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等因所查到病例數(shù)少或5年內(nèi)未收治相關(guān)病人，因此也未列入本研究。將所有病例資料按照腫瘤的性質(zhì)分為惡性病變組和良性病變組。①惡性病變組:膽管癌、肝細(xì)胞癌、肝轉(zhuǎn)移癌病例，其中肝細(xì)胞癌患者中分HBsAg陽(yáng)性與HBsAg陰性患者分開討論。②良性病變組:FNH、肝囊腫、肝腺瘤、肝海綿狀血管瘤病例。

1.2 試劑與儀器

檢測(cè)上述腫瘤標(biāo)志物均使用美國(guó)雅培公司的“ARCHITECT I2000SR”全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。

1.3 檢測(cè)方法

ARCHITECT I2000SR采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法［3］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

各組比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)多個(gè)樣本比較的秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以ROC曲線分析的方法分析診斷界值［4］。所有統(tǒng)計(jì)及制圖均由SPSS13.0軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

2.1.1 惡性病變組共775例。肝膽管細(xì)胞癌129例，肝細(xì)胞癌579例，肝轉(zhuǎn)移癌67例;其中男642例(82.8%)，女 133例(17.2%)，平均年齡(49.8±11.6)歲。肝細(xì)胞癌患者中分HBV陽(yáng)性與HBV陰性患者。在肝轉(zhuǎn)移癌的67例患者中，來源于胰腺11例，膽管16例，結(jié)腸7例，胃和鼻咽各4例，直腸6例，肺5例，回腸2例，賁門和足(黑素廇)各1例，還有10例來源不明。

良性病變組共161例。其中男60例(37.3%)，女101例(62.7%)，平均年齡(49.0±13.4)歲。

2.1.2 腫瘤標(biāo)志物 經(jīng)檢驗(yàn)各組數(shù)據(jù)均為非正態(tài)分布，各種腫瘤標(biāo)志物的中值和四分位間距情況見表1。

表1 各組患者各種腫瘤標(biāo)志物的中值和四分位間距分布情況

2.2 各腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線分析結(jié)果

2.2.1 肝膽管細(xì)胞癌組各腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線分析 肝膽管細(xì)胞癌患者各腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線結(jié)果顯示，CA125界值為13.97 U/ml時(shí)，診斷的靈敏度85.0%，診斷的特異度82.1%;CA199診斷界值為17.52 U/ml時(shí)，診斷的靈敏度 77.5%，診斷的特異度82.1%(見圖1，見第83頁(yè))。

2.2.2 肝細(xì)胞癌患者腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線分析肝細(xì)胞癌患者腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線結(jié)果顯示，AFP診斷界值4.26 ng/ml時(shí)診斷的靈敏度86.0%;診斷的特異度89.3%(圖2，見第83頁(yè))。

2.2.3 HBsAg陽(yáng)性或HBsAg陰性患者腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線分析 將肝細(xì)胞癌患者分為HBsAg陽(yáng)性患者和HBsAg陰性患者。HBsAg陽(yáng)性患者腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線分析顯示，AFP診斷界值4.26 ng/ml時(shí)診斷的靈敏度 89.9%;診斷的特異度89.3%(圖3，見第84頁(yè))。根據(jù) HBsAg陰性患者腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線分析，AFP進(jìn)診斷界值4.28 ng/ml時(shí)診斷的靈敏度67.9%;診斷的特異度89.3%(圖4，見第84 頁(yè))。

2.2.4 肝轉(zhuǎn)移癌腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線分析 肝轉(zhuǎn)移癌腫瘤患者ROC曲線顯示，CEA診斷界值為2.23 ng/ml時(shí)診斷的靈敏度 61.1%;診斷的特異度60.7%;CA199 診斷界值為13.78 U/ml時(shí)診斷的靈敏度 61.1%;診斷的特異度 67.9%(圖5，見第84頁(yè))。

2.2.5 各種腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線下面積分析腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199對(duì)肝膽管細(xì)胞癌診斷的靈敏度和特異度較高。AFP對(duì)HBV陽(yáng)性或陰性的肝細(xì)胞癌診斷的靈敏度和特異度均較高，而CEA和CA199對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌的靈敏度和特異度則較低(見表2)。

3 討論

腫瘤標(biāo)志物是指存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)或腫瘤細(xì)胞表達(dá)及脫落的物質(zhì)，或是宿主對(duì)體內(nèi)腫瘤反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，理想的腫瘤標(biāo)志物具有較高的敏感度和特異度，濃度的高低與腫瘤的大小相關(guān)，標(biāo)志物的半壽期短，經(jīng)有效治療后很快下降，較快地反映體內(nèi)腫瘤的實(shí)際情況;其濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性程度有關(guān)，能協(xié)助腫瘤的分期和預(yù)后判斷［5］。但是目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物中僅有極少數(shù)能夠滿足上述要求，大多數(shù)的腫瘤標(biāo)志物并不只存在于腫瘤中，也存在于正常人群和非腫瘤患者中。僅有如PSA等的極少數(shù)標(biāo)志物具有器官特異性，因此往往把陽(yáng)性率較高的一種或一類腫瘤看成是這一標(biāo)志的主要對(duì)象。由于具有這樣的特性，因此其主要用途是腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和篩查、鑒別診斷和分期、腫瘤的預(yù)后判斷和療效的檢測(cè)以及腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)［6］。大部分腫瘤標(biāo)志在腫瘤患者和健康人群是共存的，只是腫瘤患者升高，因此確定判斷值在界別陰、陽(yáng)性患者具有重要意義。不同的地區(qū)、不同人群腫瘤標(biāo)志的基礎(chǔ)水平是有差異的。理想情況下每個(gè)醫(yī)院，至少每個(gè)地區(qū)應(yīng)該對(duì)具體公司生產(chǎn)的試劑確定診斷界值，但實(shí)際上大部分情況下均采用的是試劑說明上的診斷界值，這種做法可導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物診斷效能的下降［7］。在臨床實(shí)踐中當(dāng)碰到肝占位病變病人需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，怎樣合理制定檢查計(jì)劃，避免患者接受不必要的有創(chuàng)檢查，成為了外科醫(yī)生需要重視的問題。檢查計(jì)劃的制定應(yīng)該遵循安全、經(jīng)濟(jì)、循序漸進(jìn)的原則。血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物的檢查因其具有簡(jiǎn)便、低成本、無創(chuàng)的特點(diǎn)，在腫瘤的初篩中應(yīng)作為首選。我院常用的檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物為(CA153、CA125、CA199、CEA、AFP)5 項(xiàng)，本實(shí)驗(yàn)分析了 936例肝占位病變的5種腫瘤標(biāo)志物的分布情況，從分析結(jié)果上看，5種腫瘤標(biāo)志物在這四組研究對(duì)象中的分布各不相同(P＜0.01)。ROC曲線結(jié)果顯示，根據(jù)CA125和CA199診斷膽管癌，CA125診斷界值13.97 U/ml。CA199 診斷界值17.52 U/ml，根據(jù)AFP診斷肝細(xì)胞癌，診斷界值4.26 ng/ml。肝癌患者中，HBV陽(yáng)性患者根據(jù)AFP進(jìn)行診斷，診斷界值4.26 ng/ml;HBV陰性患者根據(jù)AFP進(jìn)行診斷，診斷界值4.28 ng/ml。肝轉(zhuǎn)移癌患者根據(jù)CEA和CA199進(jìn)行診斷，CEA診斷界值2.23 ng/ml。CA199診斷界值 13.78 U/ml。

表2 各種腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線分析

CA199最初于抗直腸癌細(xì)胞系單克隆抗體所證實(shí)。主要由消化道腫瘤細(xì)胞所分泌，正常人血清CA199水平低于35 U/ml，是胰腺癌、腸癌、膽囊癌、胃癌及肝癌的標(biāo)志物。CA125作為婦科腫瘤的標(biāo)志物，常用于卵巢上皮癌的診斷，是監(jiān)測(cè)漿液性卵巢癌病程和治療的重要腫瘤標(biāo)志，在某些情況下，也可見胃腸道腫瘤及支氣管癌癥患者CA125水平升高，但不具有組織和器官特異性。近年來有研究顯示兩者對(duì)肝癌的診斷有一定價(jià)值，部分學(xué)者以CA199＜35 U/ml，CA125＜32 U/ml聯(lián)合檢測(cè)，提高了肝癌診斷的準(zhǔn)確率和早期檢出率［8］。而AFP作為診斷肝癌的標(biāo)志物已被應(yīng)用多年，美國(guó)肝臟協(xié)會(huì)2010年在線發(fā)表的《HCC(肝細(xì)胞肝癌)臨床指南更新》［9］中明確指出AFP以20 ng/ml作為界定值時(shí)，敏感度太低(60%)，不應(yīng)用于 HCC 的篩查。Marrero等［10］進(jìn)行病例對(duì)照研究比較HCC腫瘤標(biāo)志物診斷HCC的表現(xiàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)臨界值為10.9 ng/ml時(shí)AFP具有較好的診斷效力。惡性腫瘤的確診需要非常的慎重，如被漏診，將導(dǎo)致患者失去最佳的治療時(shí)機(jī)，而如果良性病變被誤診為惡性腫瘤患者將接受不必要的檢查和治療。腫瘤標(biāo)志物受多種因素影響［11］，由于從結(jié)果上來看本實(shí)驗(yàn)對(duì)幾種標(biāo)志物的界值均有所降低，有可能導(dǎo)致診斷特異度的降低，但上述標(biāo)志物只能作為初篩的指標(biāo)，患者檢查結(jié)果超過診斷界值只能列為可疑，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行影像學(xué)檢查，如仍難以鑒別應(yīng)進(jìn)行病理檢查以明確診斷，因此不影響總體的確診率，且對(duì)于腫瘤的篩查來說高敏感度是必須的，因?yàn)閻盒愿闻K腫瘤的預(yù)后差，漏診的后果非常嚴(yán)重。

對(duì)肝癌患者中HBV陰性患者的診斷界值其診斷的靈敏度只有67.9%，其原因可能與HBV陰性肝癌患者的發(fā)病背景有關(guān)［12，13］。HBV 陽(yáng)性患者診斷肝癌其AFP診斷界值4.26 ng/ml。HBV陰性者的界值4.28 ng/ml，相差僅0.02，在臨床應(yīng)用中沒有實(shí)際意義，因此我們認(rèn)為可以統(tǒng)一診斷界值為4.26 ng/ml。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移癌的患者CEA和CA199診斷的靈敏度和特異度不高，其中 CEA診斷靈敏度61.1%;診斷的特異度60.7%。CA199診斷的靈敏度61.1%;診斷的特異度67.9%。其原因考慮可能與肝轉(zhuǎn)移癌并非為一種組織來源［14］。由于其靈敏度和特異度都較低，因此不能單憑CEA、CA199結(jié)果超過診斷界值就認(rèn)為患者診斷考慮為肝轉(zhuǎn)移癌，必須結(jié)合影像學(xué)及其他檢查做出診斷，必要時(shí)可進(jìn)行活檢以確診［15］。

結(jié)合臨床實(shí)際應(yīng)用，由于肝占位病變的患者大部分為肝癌患者，因此對(duì)于診斷考慮為肝臟占位性質(zhì)不明確的患者，可以首先進(jìn)行AFP檢查，如AFP水平較高則考慮肝癌的可能性大，可繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)影像學(xué)及其他檢查進(jìn)行確診。如AFP陰性，則應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行 CA199、CA153、CA125、CEA 的篩查，根據(jù)結(jié)果的不同考慮相應(yīng)的良惡性疾病。進(jìn)行這5種腫瘤標(biāo)志物的檢查可以降低惡性肝臟腫瘤的漏診率，為肝臟惡性腫瘤的早期診斷提供可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

［1］萬(wàn)文徽.腫瘤標(biāo)志臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展［M］.北京:北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2005:64－65.

［2］朱良如，侯曉華.消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)及臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2002，22(9):574－575.

［3］陳國(guó)男，張帆.化學(xué)發(fā)光與生物發(fā)光－理論及應(yīng)用［M］.福建:福建科學(xué)出版社，1997:6－7.

［4］吳義芳，劉飛.Logistic回歸和ROC曲線分析多種腫瘤標(biāo)志物在肝癌診斷中的應(yīng)用［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2012，37(7):894－896.

［5］李春海.腫瘤標(biāo)志學(xué)基礎(chǔ)與臨床［M］.北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2008:166－167.

［6］朱明，徐吟亞.腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌診斷價(jià)值分析［J］.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，33(18):2274－2275.

［7］Ryosuke T，Haruhiko Y，Yutaka M，etal.Diagnostic accuracy of tumor markers for hepatocellular carcinoma:a systematic review［J］.Hepatol Int，2008，2(1):17－30.

［8］顏登國(guó)，區(qū)慶嘉.聯(lián)合檢測(cè)血AFP、CA199和CA125對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷意義［J］.實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2001，15(1):17.

［9］Bruix J，Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma:an update［J］.Hepatology，2011，53(3):1020.

［10］Marrero JA，F(xiàn)eng Z，Wang Y，etal.Alpha-fetoprotein，des-gamma carboxyprothrombin，and lectin-bound alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology，2009，137(1):110－118.

［11］崔銳.腫瘤標(biāo)志物在良性疾病中的濃度觀察［J］.放射免疫學(xué)雜志，2004，17(2):138－139.

［12］胡蘭英，徐笛，畢波.血清AFP、CA125、CA19－9聯(lián)檢在肝硬化和肝癌中的診斷價(jià)值［J］.中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2008，10(36):51.

［13］王秀華，李明偉，王樹清.原發(fā)性肝癌患者血清中AFP檢測(cè)的臨床意義［J］.職業(yè)與健康，2009，25(9):336－338.

［14］Nobuokad，Kato Y，Gotohda N，etal.Postoperative serum alpha-fetoprotein level is a useful predictor of recurrence after hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］.Oncol Rep，2010，24(2):521－528.

［15］陳緒珠，孔慶奎，張志峰.原發(fā)性肝癌瘤體大小、數(shù)目與血清AFP濃度的相關(guān)性研究［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2006，16(3):121－125.