靜脈自控鎮(zhèn)痛和硬膜外自控鎮(zhèn)痛對直腸癌術(shù)后患者血小板活化的影響

孟海兵 來 瑋 王信磊 丁國友▲ 張曉光

1.解放軍第九四醫(yī)院麻醉科，江西南昌 330002；2.上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科，上海 200032

無論是開腹行直腸癌手術(shù)還是腹腔鏡下行直腸癌手術(shù)，均會對機(jī)體造成不同程度的創(chuàng)傷，產(chǎn)生手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)。機(jī)體的凝血功能隨之被激活， 易導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血、下肢深靜脈血栓以及肺栓塞等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[1]。靜脈自控鎮(zhèn)痛在臨床上應(yīng)用已較廣泛，被證明能夠改善多種手術(shù)后機(jī)體的高凝狀態(tài)。 而硬膜外自控鎮(zhèn)痛是近幾年來興起的新理念，國內(nèi)外對于其和靜脈自控鎮(zhèn)痛改善術(shù)后高凝狀態(tài)的效果對比尚缺乏相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道[2]。 本研究對行直腸癌手術(shù)的患者分別給與PCEA 和PICA， 取得了滿意的效果。 現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012 年1 月～2012 年8 月解放軍第九四醫(yī)院收治的46 例直腸癌患者，其中，腺癌25 例，黏液腺癌9 例，乳頭狀癌7 例，低分化腺癌5 例。 所有患者均簽署知情同意書，且經(jīng)過倫理委員會審查通過。 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成實(shí)驗(yàn)組和對照組，各23 例。 實(shí)驗(yàn)組患者男14 例，女9 例， 平均年齡 （56.1±8.6） 歲， 平均體重指數(shù)（BMI）（22.4±2.5）kg/m2，手術(shù)時(shí)間（184.2±23.5）min，術(shù)中出血量（501.3±113.4）mL，輸液量（3245.9±452.3）mL；對照組患者男13 例，女10 例，平均年齡（55.6±7.8）歲，平均BMI（22.8±2.7）kg/m2， 手術(shù)時(shí)間（187.1±26.4）min， 術(shù)中出血量 （512.6±121.7）mL，輸液量（3321.6±493.4）mL。 兩組患者性別比、年齡、BMI、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、輸液量等一般情況對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

實(shí)驗(yàn)組術(shù)后接受PCEA：行硬膜外穿刺，置入導(dǎo)管，與鎮(zhèn)痛泵連接。鎮(zhèn)痛泵內(nèi)儲存100 mL 0.125%鹽酸布比卡因，單次劑量設(shè)定為1 mL，鎖定時(shí)間設(shè)定為15 min，背景輸注速率設(shè)定為2 mL/h。 手術(shù)結(jié)束后硬膜外給予2 mg 嗎啡作為負(fù)荷劑量，維持48 h。 患者自感疼痛時(shí)，調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛泵，增加給藥量。

對照組術(shù)后接受PCIA： 將靜脈留置導(dǎo)管與鎮(zhèn)痛泵連接。 鎮(zhèn)痛泵內(nèi)儲存275 mL 鎮(zhèn)痛藥物， 含樞丹8 mg， 嗎啡45 mg，單次給藥劑量設(shè)定為1 mL，鎖定時(shí)間設(shè)定為15 min，標(biāo)稱流量設(shè)定為5 mL/h。患者自感疼痛時(shí)，調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛泵，增加給藥量。

兩組患者均于術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后24 h 以及術(shù)后48 h抽取靜脈血2 mL， 血樣平均分為2 份， 一份采用日本Sysme CA-50 全自動化血凝儀測定活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和凝血酶原時(shí)間（PT），另一份采用Epics-XL流式細(xì)胞儀聯(lián)合雙色免疫熒光法測定血小板表面活化標(biāo)志物CD62P、CD63 的表達(dá)水平以及CD41/CD61 比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用常規(guī)的SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)；重復(fù)測量的計(jì)量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)，以P ＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)組和對照組血小板活化標(biāo)志物CD62P 不同時(shí)相表達(dá)水平對比

實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后24、48 h CD62P 表達(dá)水平較術(shù)后即刻明顯降低（P < 0.05），對照組患者術(shù)后48 h CD62P 表達(dá)水平較術(shù)后即刻明顯降低， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P <0.05）；實(shí)驗(yàn)組術(shù)后24 h 以及術(shù)后48 h CD62P 表達(dá)水平明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組和對照組血小板活化標(biāo)志物CD62P 不同時(shí)相表達(dá)水平對比（%，s）

表1 實(shí)驗(yàn)組和對照組血小板活化標(biāo)志物CD62P 不同時(shí)相表達(dá)水平對比（%，s）

注：與對照組相比，*P < 0.05；與術(shù)后即刻相比，﹟P < 0.05

分組 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后即刻 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h實(shí)驗(yàn)組對照組23 23 8.4±1.6 7.9±2.0 14.3±2.0 14.9±2.8 11.8±2.1*﹟13.7±1.9 8.7±1.9*﹟11.2±2.5﹟

2.2 實(shí)驗(yàn)組和對照組血小板活化標(biāo)志物CD63 不同時(shí)相表達(dá)水平對比

實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后24 、48 h CD63 表達(dá)水平較術(shù)后即刻明顯降低（P < 0.05），對照組患者術(shù)后48 h CD63 表達(dá)水平較術(shù)后即刻明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；實(shí)驗(yàn)組術(shù)后48 h CD63 表達(dá)水平明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 見表2。

2.3 實(shí)驗(yàn)組和對照組血小板活化標(biāo)志物CD41/CD61 不同時(shí)相比值對比

實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后24、48 h CD41/CD61 比值較術(shù)后即刻明顯降低（P < 0.05）， 對照組患者術(shù)后24 、48 h CD41/CD61 比值較術(shù)后即刻明顯降低， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；實(shí)驗(yàn)組術(shù)后24 、48 h CD41/CD61 比值明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 見表3。

表2 實(shí)驗(yàn)組和對照組血小板活化標(biāo)志物CD63 不同時(shí)相表達(dá)水平對比（%，s）

表2 實(shí)驗(yàn)組和對照組血小板活化標(biāo)志物CD63 不同時(shí)相表達(dá)水平對比（%，s）

注：與對照組相比，*P < 0.05；與術(shù)后即刻相比，﹟P < 0.05

分組 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h實(shí)驗(yàn)組對照組23 23 4.6±2.0 4.8±2.1 9.7±2.4 10.2±2.6 7.5±2.5﹟8.8±2.2 5.0±2.2﹡﹟6.4±2.3﹟

表3 實(shí)驗(yàn)組和對照組血小板活化標(biāo)志物CD41/CD61 不同時(shí)相比值對比（%，s）

表3 實(shí)驗(yàn)組和對照組血小板活化標(biāo)志物CD41/CD61 不同時(shí)相比值對比（%，s）

注：與對照組相比，*P < 0.05；與術(shù)后即刻相比，﹟P < 0.05

分組 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后即刻 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h實(shí)驗(yàn)組對照組23 23 89.5±2.2 88.6±1.9 97.4±2.8 98.2±2.6 94.3±2.9﹡﹟96.5±2.4﹟90.7±2.5﹡﹟93.5±2.6﹟

2.4 實(shí)驗(yàn)組和對照組不同時(shí)相活化的部分凝血活酶時(shí)間對比

實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后24、48 h 活化的部分凝血活酶時(shí)間較術(shù)后即刻明顯延長（P < 0.05），對照組患者術(shù)后24、48 h 活化的部分凝血活酶時(shí)間較術(shù)后即刻明顯延長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；實(shí)驗(yàn)組術(shù)后24、48 h 活化的部分凝血活酶時(shí)間明顯長于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P <0.05）。 見表4。

表4 實(shí)驗(yàn)組和對照組不同時(shí)相活化的部分凝血活酶時(shí)間對比（s，s）

表4 實(shí)驗(yàn)組和對照組不同時(shí)相活化的部分凝血活酶時(shí)間對比（s，s）

注：與對照組相比，﹡P < 0.05；與術(shù)后即刻相比，﹟P < 0.05

分組 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后即刻 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h實(shí)驗(yàn)組對照組23 23 27.2±3.1 27.1±3.3 24.3±2.9 24.0±3.1 32.6±2.4﹡﹟29.4±2.8﹟35.1±2.4﹡﹟31.6±2.9﹟

2.5 實(shí)驗(yàn)組和對照組不同時(shí)相凝血酶原時(shí)間對比

實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后24、48 h 凝血酶原時(shí)間較術(shù)后即刻明顯延長（P < 0.05），對照組患者術(shù)后24 h 以及術(shù)后48 h 凝血酶原時(shí)間較術(shù)后即刻明顯延長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）； 實(shí)驗(yàn)組術(shù)后24 h 以及術(shù)后48 h 凝血酶原時(shí)間明顯長于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 見表5。

表5 實(shí)驗(yàn)組和對照組不同時(shí)相凝血酶原時(shí)間對比（s）

3 討論

CD62P 和CD63 是存在于血小板胞膜表面的顆粒膜糖蛋白， 性質(zhì)和功能極為相似。 當(dāng)血小板活化時(shí)，CD62P 和CD63 的表達(dá)水平將明顯升高[3]。 因此，對患者靜脈血CD62P和CD63 的表達(dá)水平進(jìn)行監(jiān)測， 可以靈敏地反映血小板的活化程度和狀態(tài)。本次研究中，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后24、48 h CD62P和CD63 的表達(dá)水平均較術(shù)后即刻明顯下降， 而對照組僅術(shù)后48 h CD62P 和CD63 的表達(dá)水平明顯降低。 邱良誠等[4]對結(jié)腸癌根治術(shù)后患者血小板活化狀態(tài)進(jìn)行了研究，得出了相似的結(jié)論。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后48 h CD62P 和CD63 的表達(dá)水平均顯著低于對照組，表明PCEA 對于直腸癌患者血漿中CD62P 和CD63 的表達(dá)水平的抑制作用強(qiáng)于PCIA，對血小板活化的抑制作用更強(qiáng)。 可能的機(jī)制為手術(shù)創(chuàng)傷、失血等刺激因素會激活交感神經(jīng)，使其分泌大量的腎上腺素，后者對血小板具有強(qiáng)烈的激活作用，并使血小板敏感性升高[5]。PCEA 通過硬膜外持續(xù)輸注阿片類物質(zhì)和麻醉藥物， 可以從椎管水平有效地抑制交感神經(jīng)興奮，并減輕疼痛信號對中樞系統(tǒng)的刺激[6]。

CD41 和CD61 同樣是存在于血小板胞膜表面的顆粒膜糖蛋白，但是功能完全相反。 血小板活化時(shí)，CD41 的表達(dá)水平升高，CD61 的表達(dá)水平卻顯著下降，可見兩者的作用相互拮抗。CD41/CD61 通過比值的變化可以有效地反映血小板活化程度。 本組研究中， 實(shí)驗(yàn)組和對照組術(shù)后24、48 h CD41/CD61 比值較術(shù)后即刻均明顯降低， 表明PCIA和PCEA 均能較好得抑制CD41 的表達(dá)， 并使CD61 表達(dá)水平增加，從而使血小板活化減少。 這也與陳傳義等[7]在老年應(yīng)激反應(yīng)和凝血功能變化的研究中得出的結(jié)論相一致。實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后24、48 h CD41/CD61 比值均明顯低于對照組，這間接說明了PECA 對于直腸癌術(shù)后患者血小板活化的抑制作用更強(qiáng)。 Arisato 等[8]認(rèn)為這可能與鹽酸布比卡因能夠直接有效地阻止血小板的活化，并且可以阻斷血栓素形成的信號通路，使花生四烯酸生成減少，進(jìn)而機(jī)體內(nèi)血栓素水平降低，引起血小板活化障礙。

實(shí)驗(yàn)組術(shù)后24、48 h APTT 以及PT 均明顯長于對照組，表明PCEA 可以更加有效地緩解結(jié)腸癌患者術(shù)后血液的高凝狀態(tài)。 此結(jié)論與楊彥軍等[9]的研究結(jié)果相一致。

綜上所述，PCEA 可以抑制血小板的活化，顯著改善直腸癌患者術(shù)后全身血液的高凝狀態(tài)，對深靜脈血栓的產(chǎn)生具有預(yù)防意義，效果優(yōu)于PCIA。

[1] 李海華.不同鎮(zhèn)痛方法應(yīng)用于糖尿病患者直腸癌根治術(shù)后160 例療效分析[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（12）：110-111.

[2] 周春晶，岳云，王爾敦，等.瑞芬太尼靜脈PCIA 與腰麻-硬膜外聯(lián)合麻醉后PCEA 用于分娩鎮(zhèn)痛的比較[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，8（1）：25-27.

[3] 李露，張曉光，廖俊，等.頸椎后路術(shù)后切口羅哌卡因局部浸潤聯(lián)合靜脈自控鎮(zhèn)痛的臨床研究[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2012，28（2）：158-159.

[4] 邱良誠，郭艷華，陳彥青，等.PCIA 與PCEA 對結(jié)腸癌根治術(shù)后病人血小板活化影響的比較[J].中華麻醉學(xué)雜志，2012，32（1）：70-73.

[5] Caine GJ，Lip GY，Stonelake PS，et al. Platelet activation，coagulation and angiogenesis in breast and prostate carcinoma[J].Thromb Haemost，2004，92（1）：185-190.

[6] 趙倩，方懿.布托啡諾及芬太尼單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用于子宮全切術(shù)后PCIA 效果觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（9）：908-910.

[7] 陳傳義，符麗，何柱良，等.術(shù)后不同鎮(zhèn)痛方式對老年患者應(yīng)激反應(yīng)和凝血功能的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2009，26（6）：786-788.

[8] Arisato T，Hashiguchi T，Sarker KP，et al. Highly accumulated platelet vascular endothelial growth factor in coagulant thrombotic region J Thromb Haemost [J]. J Thromb Haemost，2003，1（12）：2589-2593.

[9] 楊彥軍，朱平增，韓雪萍，等.結(jié)腸癌根治術(shù)后地佐辛與舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛效果比較[J].武警醫(yī)學(xué)，2012，23（4）：287-289.