趙 昕，王德強(qiáng)，周建農(nóng)

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)位居第三。超過(guò)50%的結(jié)直腸癌患者發(fā)病年齡超過(guò)70歲，中位發(fā)病年齡為71歲[1]?；熓峭砥诮Y(jié)直腸癌的主要治療手段，但老年患者常伴有其他慢性合并癥且體力狀況下降，故化療耐受性欠佳。最近十余年，靶向治療已成為晚期結(jié)直腸癌重要治療手段。由于靶向藥物較常規(guī)細(xì)胞毒性藥物毒副作用少，其在老年晚期結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用日益廣泛。但長(zhǎng)期的臨床隨訪顯示，靶向藥物亦有其特有的毒副反應(yīng)，如心血管毒性、血栓形成及栓塞、蛋白尿等。目前，靶向藥物在老年晚期結(jié)直腸癌患者中的安全性尚缺乏充分論證，我們對(duì)此做一綜述。

1 老年患者的定義

以何種年齡來(lái)界定老年患者尚存爭(zhēng)議，WHO以65歲作為老年人的劃界年齡，而70歲是目前老年腫瘤領(lǐng)域最常用的劃界點(diǎn)。但是年齡與患者的健康及體力狀態(tài)并無(wú)肯定關(guān)聯(lián)，因此單純以年齡來(lái)評(píng)價(jià)患者并指導(dǎo)治療存在明顯缺陷性。事實(shí)上，老年患者是一具有較大異質(zhì)性的群體。目前，對(duì)老年患者進(jìn)行多方面廣泛評(píng)價(jià)并進(jìn)一步區(qū)分可或不可耐受治療患者的方法已得到推薦，如老年綜合評(píng)價(jià)法(comprehensive geriatric assessment, CGA)等[2]。

2 主要靶向治療藥物在老年晚期結(jié)直腸癌患者中的安全性

2.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗(Cetuximab)是針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的單克隆抗體。在NCIC-CO.17研究中，572例晚期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)接受西妥昔單抗加最佳支持或僅最佳支持治療，其中年齡超過(guò)65歲的患者比例達(dá)到41%。在亞組分析中，老年與年輕患者在治療獲益方面沒(méi)有顯著差異，但接受西妥昔單抗治療的老年患者呼吸困難的發(fā)生率顯著增加(11.2% vs.24.5%,P=0.005)，而其他毒副作用如皮疹、疲乏、消化道反應(yīng)等沒(méi)有顯著差異[3]。

在一項(xiàng)針對(duì)老年晚期結(jié)直腸癌的小型回顧性研究中，患者中位年齡達(dá)76歲，以西妥昔單抗聯(lián)合伊利替康作為5-Fu治療失敗后的挽救治療，有效率(response rate，RR)達(dá)21%，中位總生存達(dá)16個(gè)月。最常見(jiàn)毒性為皮膚和胃腸道反應(yīng)。其中，3級(jí)痤瘡樣皮疹發(fā)生率為11%，3級(jí)及4級(jí)腹瀉發(fā)生率為20%，3例患者(6%)因?yàn)檫^(guò)敏反應(yīng)而退出治療。研究認(rèn)為，西妥昔單抗在老年晚期結(jié)直腸癌患者的挽救治療中是安全的[4]。

另一項(xiàng)回顧性研究納入了54例伊利替康耐藥的老年(年齡大于70歲)晚期結(jié)直腸癌患者，接受西妥昔單抗聯(lián)合伊利替康的二線治療，KRAS及BRAF基因突變狀態(tài)作為分析的關(guān)聯(lián)因素[5]。KRAS及BRAF野生型患者的RR(41% vs.3%；P=0.001)及中位無(wú)進(jìn)展生存率(progression free survival，PFS)(4.57個(gè)月vs.3.78個(gè)月；P=0.001)均顯著高于突變患者。皮疹及腹瀉為最常見(jiàn)毒性反應(yīng)。3級(jí)及4級(jí)皮疹發(fā)生率為15%，3級(jí)及4級(jí)腹瀉發(fā)生率為19%。另有13%的患者出現(xiàn)3級(jí)及4級(jí)中性粒細(xì)胞減少。

在一項(xiàng)前瞻性研究中，41例年齡大于70歲的晚期結(jié)直腸癌患者接受西妥昔單抗單藥作為一線治療[6]。RR達(dá)14.6%，其中包括1例完全緩解，36.6%的患者達(dá)到穩(wěn)定。皮疹為最常見(jiàn)毒性反應(yīng)，發(fā)生率達(dá)70.7%，其中3級(jí)皮膚毒性發(fā)生率為12.2%。其他毒性反應(yīng)包括腹瀉、厭食、惡心等，其中3級(jí)及以上事件的發(fā)生率均小于5%。

現(xiàn)有資料提示西妥昔單抗在老年晚期結(jié)直腸癌患者中是安全的，皮疹是最常見(jiàn)毒副反應(yīng)。另有報(bào)道提示低鎂是西妥昔單抗相關(guān)的毒性反應(yīng)，其中3級(jí)及4級(jí)事件的發(fā)生率可達(dá)25%。

2.2 帕尼單抗 帕尼單抗(panitumumab)亦是EGFR的單克隆抗體，其在老年晚期結(jié)直腸癌患者中的有效性及安全性資料仍然欠缺。在一項(xiàng)前瞻性單臂研究中[7]，176例患者的中位年齡為62歲，其中大于65歲的患者比例達(dá)38%。最常見(jiàn)毒副反應(yīng)為皮膚毒性。4%的患者治療中出現(xiàn)相關(guān)的疲乏，但均為低級(jí)別事件。29%的患者出現(xiàn)低鎂，3級(jí)及4級(jí)事件的發(fā)生率為4%。另有1.4%的患者檢出抗帕尼單抗抗體。兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)以帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI方案作為晚期結(jié)直腸癌患者的一線或二線治療，納入標(biāo)準(zhǔn)中不包括年齡上限，安全性結(jié)果并未顯示在不同年齡患者間具有差異性[8-9]?？傮w上，帕尼單抗的毒副反應(yīng)類型與西妥昔單抗類似，但帕尼單抗的輸液反應(yīng)發(fā)生率更低，可適用于對(duì)西妥昔單抗有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者。

2.3 貝伐單抗 貝伐單抗(bevacizumab)是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的單克隆抗體，對(duì)腫瘤血管生成具有抑制作用。在一項(xiàng)納入兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的匯總分析中，貝伐單抗聯(lián)合化療較僅化療在晚期結(jié)直腸癌患者中具有總生存優(yōu)勢(shì)(19.3個(gè)月vs.14.3個(gè)月)，且療效和安全性在大于65歲的患者中與總體治療人群是類似的[10]。另一項(xiàng)匯總分析納入了四項(xiàng)隨機(jī)研究中的超過(guò)3 000例患者，以年齡﹤65歲、≥65歲及≥70歲進(jìn)行分組。結(jié)果顯示，貝伐單抗的有效性和大部分安全性事件在各年齡組間是一致的，但老年患者動(dòng)脈血栓栓塞事件(arterial thromboembolic events, ATEs)的發(fā)生率較年輕患者顯著增加[11]。

三項(xiàng)觀察性研究亦驗(yàn)證了貝伐單抗的有效性和安全性。其中，BRiTE研究納入了1 953例晚期結(jié)直腸癌患者，其中包括896例年齡超過(guò)65歲的患者，其結(jié)果顯示PFS在各年齡組間是類似的(<65歲，9.8個(gè)月；65～74歲，9.6個(gè)月；75～79歲，10個(gè)月；≥80歲，8.6個(gè)月)，但OS隨年齡遞減(<65歲，26.0個(gè)月；65～74歲，21.1個(gè)月；75～79 歲，20.3個(gè)月；≥80歲，16.2個(gè)月)。而毒副反應(yīng)除了ATEs外并不具有年齡相關(guān)性[12]。BEAT研究納入了628例老年患者，其結(jié)果與BRiTE類似[13]。另一項(xiàng)觀察性研究納入了280例年齡超過(guò)65歲的患者，結(jié)果顯示中位PFS在小于65歲和大于65歲的患者間類似(12.6個(gè)月 vs.11.0個(gè)月)，且毒副反應(yīng)發(fā)生率在兩組間無(wú)顯著差異。

總體而言，貝伐單抗在老年結(jié)直腸癌患者中是安全的，最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是高血壓，其發(fā)生率在上述三項(xiàng)觀察性研究中為22%～53%，其中3級(jí)及4級(jí)高血壓發(fā)生率為5%～13%。蛋白尿是貝伐單抗另一常見(jiàn)毒副反應(yīng)，約1/3的患者可能出現(xiàn)，但3級(jí)及4級(jí)蛋白尿的發(fā)生率小于5%。BEAT研究顯示老年患者的蛋白尿發(fā)生率僅輕微增加。在BEAT和BRiTE研究中，3級(jí)及4級(jí)出血事件的發(fā)生率均小于5%，老年患者的出血發(fā)生率并未增加。傷口愈合并發(fā)癥及腸穿孔均為貝伐單抗較特異的少見(jiàn)副反應(yīng)，上述觀察性研究顯示其發(fā)生率與年齡無(wú)關(guān)。

靜脈血栓栓塞事件(venous thromboembolism, VTEs)與ATEs均為廣受關(guān)注的貝伐單抗相關(guān)毒性反應(yīng)。VTEs與貝伐單抗的關(guān)系尚存爭(zhēng)議。一項(xiàng)meta分析提示貝伐單抗的使用顯著增加癌癥患者的VTEs發(fā)生率[14]，但最近一項(xiàng)超過(guò)5 000例患者的匯總分析則得出相反的結(jié)論[15]。在老年患者中，現(xiàn)有的證據(jù)提示VTEs發(fā)生率并未隨年齡增加而增加[10-11]。ATEs的發(fā)生率在使用貝伐單抗的患者中約為3.3%[16]。如前所述，貝伐單抗相關(guān)ATEs發(fā)生率在老年患者中顯著增加。一項(xiàng)總計(jì)1 745例癌癥患者的匯總分析亦對(duì)此予以了證實(shí)[17]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，盡管老年晚期結(jié)直腸癌患者所占比例巨大，但靶向藥物在這一群體中的安全性數(shù)據(jù)仍十分匱乏?，F(xiàn)有的證據(jù)提示，除貝伐單抗相關(guān)ATEs外，相關(guān)毒副反應(yīng)并無(wú)顯著年齡相關(guān)性，但這些證據(jù)主要來(lái)自回顧性及觀察性研究。隨著靶向藥物使用的日益廣泛，迫切需要更多前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證靶向藥物在老年患者中的安全性，這也是我們今后的研究方向。

參考文獻(xiàn)：

[1] Aapro MS,Kohne CH,Cohen HJ, et al.Never too old?Age should not be a barrier to enrollment in cancer clinical trials[J].Oncologist,2005,10(3):198-204.

[2] Extermann M,Aapro M,Bernabei R,et al.Use of comprehensive geriatric assessment in older cancer patients: recommendations from the task force on CGA of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG)[J].Crit Rev Oncol Hematol，2005,55(3):241-252.

[3] Asmis TR,Powell E,Karapetis CS,et al.Comorbidity,age and overall survival in cetuximab-treated patients with advanced colorectal cancer (ACRC)-results from NCIC CTG CO.17:a phase III trial of cetuximab versus best supportive care[J].Ann Oncol,2011,22(1):118-126.

[4] Bouchahda M,Macarulla T,Spano JP,et al.Cetuximab efficacy and safety in a retrospective cohort of elderly patients with heavily pretreated metastatic colorectal cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2008,67(3):255-262.

[5] Fornaro L,Baldi GG,Masi G,et al.Cetuximab plus irinotecan after irinotecan failure in elderly metastatic colorectal cancer patients: clinical outcome according to KRAS and BRAF mutational status[J].Crit Rev Oncol Hematol,2011,78(3):243-251.

[6] Sastre J,Aranda E,Grávalos C,et al.First-line single-agent cetuximab in elderly patients with metastatic colorectal cancer.A phase II clinical and molecular study of the Spanish group for digestive tumor therapy (TTD) [J].Crit Rev Oncol Hematol,2011,77(1):78-84.

[7] Van Cutsem E,Siena S,Humblet Y,et al.An open-label,single-arm study assessing safety and efficacy of panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy[J].Ann Oncol,2008,19(1):92-98.

[8] Douillard JY,Siena S,Cassidy J,et al.Randomized,phase Ⅲ trial of panitumumab with infusional Fluorouracil,Leucovorin,and Oxaliplatin (FOLFOX4) Versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study[J].J Clin Oncol,2010,28(31):4697-4705.

[9] Peeters M,Price TJ,Cervantes A,et al.Randomized phase III study of panitumumab with Fluorouracil,Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as secondline treatment in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(31):4706-4713.

[10] Kabbinavar FF,Hurwitz HI,Yi J,et al.Addition of bevacizumab to fluorouracil-based first-line treatment of metastatic colorectal cancer: pooled analysis of cohorts of older patients from two randomized clinical trials[J].J Clin Oncol,2009,27(2):199-205.

[11] Cassidy J,Saltz LB,Giantonio BJ,et al.Effect of bevacizumab in older patients with metastatic colorectal cancer: pooled analysis of four randomized studies[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(5):737-743.

[12] Kozloff MF,Berlin J,Flynn PJ,et al.Clinical outcomes in elderly patients with metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab and chemotherapy:results from the BRiTE observational cohort study[J].Oncology,2010,78(5-6):329-339.

[13] Van Cutsem E,Rivera F,Berry S,et al.Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX,XELOX,FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer:the BEAT study[J].Ann Oncol,2009,20(11):1842-1847.

[14] Nalluri SR,Chu D,Keresztes R,et al.Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients:a meta-analysis[J].JAMA,2008,300(19):2277-2285.

[15] Hurwitz HI,Saltz LB,Van Cutsem E,et al.Venous thromboembolic events with chemotherapy plus bevacizumab: a pooled analysis of patients in randomized phase Ⅱ and Ⅲ studies[J].J Clin Oncol,2011,29(13):1757-1764.

[16] Scappaticci FA,Skillings JR,Holden SN,et al.Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab[J].J Natl Cancer Inst,2007,99(16):1232-1239.

[17] Ranpura V,Hapani S,Chuang J,et al.Risk of cardiac ischemia and arterial thromboembolic events with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Acta Oncol,2010, 49(3):287-297.