嚴豪杰，崔乃強，趙二鵬，崔云峰，么國旺

胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的研究進展

嚴豪杰，崔乃強，趙二鵬，崔云峰，么國旺

胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMNS）在所有類型胰腺腫瘤中，其預后相對較好，具有與一般胰腺腫瘤不同的分子及臨床病理特征，深入研究IPMNS，能更好地了解IPMNs在臨床、影像學以及病理學表現(xiàn)方面的特點。

胰腺腫瘤；胰腺導管；乳頭狀黏液性腫瘤

胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas，IPMNs)自1982年首次報告以來，各國病理學家及外科醫(yī)生對其進行了廣泛的探討和研究。直到2003年有了相對統(tǒng)一的病理學認識，并廣被認可。WHO將其定義為，起源于主胰管或其主要分支的一種分泌黏液的乳頭狀腫瘤。Kimura等對IPMNs的特點作了以下描述：（1）胰腺導管內(nèi)大量的黏液產(chǎn)生和潴留。（2）乏特氏乳頭部開口由于黏液流過而擴大。（3）主要在主胰管內(nèi)發(fā)展和播散。（4）很少有浸潤性的傾向。（5）手術(shù)切除率高及預后良好。我們就IPMNs在臨床、影像學及病理學特點上表現(xiàn)作一綜述。

1 概述

IPMNs是一種由胰腺導管內(nèi)產(chǎn)黏液的腫瘤，其腫瘤細胞為高柱狀的富含黏液的上皮細胞，可伴有或不伴有乳頭狀突起，廣泛侵犯主胰管和(或)主要分支胰管，造成囊性擴張。另外，IPMN并不含有黏液囊性腫瘤所具備的卵巢基質(zhì)，這一點將IPMNs與其他產(chǎn)黏液的胰腺囊性腫瘤區(qū)分開來[1]。組織學上IPMNs分為良性(導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤)、交界性(有中度不典型增生的導管內(nèi)乳頭狀黏液性腺瘤)和惡性(導管內(nèi)乳頭狀黏液癌)三類。其中腺癌又包括原位癌及侵襲性癌兩種，因為IPMNs與胰腺導管癌有著截然不同的生物學行為和預后，治療原則也應有所不同。一些學者認為，因IPMNs可導致胰腺炎及具有向惡性發(fā)展的潛在傾向，因此手術(shù)切除是必須且為首選的治療方式；同時，另外一些學者認為，由于良性IPMNs發(fā)展緩慢，相對惡性IPMNs而言，這些良性腫瘤不需要立即手術(shù)切除（應密切隨訪）或者擴大手術(shù)方式[2-3]。Sugiura等[4]報道，對30個IPMNs患者施行手術(shù)，其中保留十二指腸的胰頭切除12例，胰體尾8例，節(jié)段胰腺切除6例，胰頭十二指腸切除術(shù)4例，10例患者病理提示為惡性，術(shù)后隨訪60個月，其中2例浸潤癌復發(fā)，5年生存率和10年生存率分別為83%和62%。Kimura等對不同病理類型的IPMNs術(shù)后生存率進行統(tǒng)計，結(jié)果表明：增生、腺瘤、交界性腫瘤術(shù)后5年生存率為100%，腺癌為75%，其中原位癌和胰腺內(nèi)浸潤癌分別為85%和74%。如果腫瘤侵及周圍臟器，則其術(shù)后5年生存率僅為28%。目前，術(shù)前診斷良性或惡性IPMNs僅能依靠各種影像學檢查及一些體液的檢驗指標，更多的是通過術(shù)后切除病理標本進行病理學檢測來判定其良惡性，從而對患者預后進行評估，并且對已行的手術(shù)方式重新思索和探討。

2 臨床特點

Kawai等[5]報道27例IPMNs（14例良性，13例惡性），其中良性IPMNs患者平均年齡為（65±3）歲，惡性IPMNs患者平均年齡為（72±1）歲；男女比例分別為1.3∶1、1.7∶1；伴有腹痛癥狀的分別為5例、6例，體重減輕的分別有0例、2例。Suzuki等[6]用大樣本研究良惡性IPMNs之間性別發(fā)病率是否像IPMNs與MCT那樣有顯著差異，結(jié)果顯示：564例良性病例中男性病人為403例（占71.5%），445例惡性病例為298例（占67.0%），P＞0.05，也提示良、惡性IPMNs在男性易患率上無顯著差異；同樣，Kitagawa等[7]也通過統(tǒng)計學方法分析了63例IPMNs病人（30例良性和33例惡性），結(jié)果顯示：男性易患率、發(fā)病年齡、有無胰腺炎病史、有無糖尿病病史、表現(xiàn)腹痛癥狀、表現(xiàn)腹瀉癥狀等方面，均無顯著差異（P＞0.05），出現(xiàn)黃疸體征上，P=0.001＜0.05，有顯著性差異；術(shù)前血中轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）檢測值，P=0.0004＜0.05，有顯著性差異；術(shù)前血中CA199檢測值，P=0.0002＜0.05，有顯著性差異。然而，一般來講，僅僅依靠IPMNs發(fā)病的臨床特點，很難準確判斷其為良性或者是惡性。

3 影像學檢查

CT、MR（包括MRCP）、ERCP及超聲檢查（ultrasonography，US）、內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasonography，EUS）等檢查發(fā)現(xiàn)，是IPMNs的主要診斷依據(jù)，同時可以根據(jù)IPMNs在影像學上的形態(tài)學表現(xiàn)來判別其良惡性可能。

Sugiyama等[8]報告惡性IPMNs的主胰管（main pancreatic duct，，MPD）直徑擴張等于或大于7 mm可能提示為惡性(P=0.029），但不能判定IPMNs是否為侵襲性惡性腫瘤；當MPD≥15 mm時，方能提示為侵襲性IPMNs(P=0.041）。MPD直徑可通過CT、MR、MRCP及ERCP測量。根據(jù)腫瘤分布特點，IPMNs可分為兩種：主胰管型和分支胰管型，另外，還有混合型IPMNs，即主胰管和分支胰管均有腫瘤生長[9]。Choi等[10]報道，46例IPMNs中，19例良性IPMNS中有8例混合胰管型IPMNs（占42%），而27例惡性IPMNs中有21例（占78%），P＜0.05。Sugiyama等[8]研究報道主胰管型或混合胰管型IPMNs可作為診斷IPMNs可能為惡性的一個重要影像學指標。良惡性IPMNs的黏液性囊腔的大小及其囊壁結(jié)節(jié)也有顯著的統(tǒng)計學意義。Suzuki等[6]分析了大量的良惡性IPMNs后報道：良性IPMNs的囊腔直徑平均為（27.5±14.3）mm，而惡性IPMNs的囊腔直徑平均為（34.6±18.4）mm，P＜0.0001；良性IPMNs的囊壁結(jié)節(jié)大小平均為（4.6±3.3）mm，而惡性IPMNs的囊壁結(jié)節(jié)大小平均為（11.7±10.5）mm，P＜0.0001。

4 實驗室檢查及病理學指標

4.1 形態(tài)學結(jié)合免疫組化學檢測 根據(jù)囊腫被覆上皮的形態(tài)分類，可分為4種類型：胃型、腸型、胰膽管上皮型及嗜酸細胞型。分類依據(jù)主要是根據(jù)被覆上皮細胞的形態(tài)，免疫組化的方法加以輔助。MuCI、MuCZ、MuCSAC、CDXZ等免疫標志物在不同類型上皮細胞的表達差異很大，有助于這種分類。

眾多研究者認為有一下分類：胃型IPMNs，上皮細胞類似胃小凹上皮，核位于基底，細胞異型性小，一般為良性腺瘤；腫瘤較小，囊內(nèi)乳頭呈指樣；可與其他類型同時發(fā)生；僅MUCSAC陽性。腸型IPMNs，類似腸乳頭狀腺瘤，細胞高柱狀，假復層排列，伴中、重度不典型增生，多為交界性IPMNs或非浸潤性腺癌；MUCZ、CDXZ及MUCSAC陽性。胰膽管型IPMNs，上皮類似膽管乳頭狀腺瘤，為復雜分支的纖細乳頭伴有重度不典型增生；MUCI和MUCSAC陽性。嗜酸細胞型IPMNs，部分專家將它單獨分類，稱為胰腺導管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤，具有豐富的嗜酸性胞漿及圓形核，核仁明顯，上皮細胞多有重度不典型增生；MuCI和MUCSAC陽性。

4.2 血清CA199 Kitagawa等[7]統(tǒng)計了42例IPMNs（21例為良性，21例為惡性）中CA199值，其中良性中CA199升高的有3例，惡性中有17例，（P=0.0002）。

4.3 CEA Kawai等[5]認為CEA在純胰液中的濃度超過110ng/mL是術(shù)前診斷IPMNs為惡性的一個重要指標。他分析了良性組CEA在純胰液中的濃度為(41±80)ng/mL，惡性組為(3051±7556)ng/mL。（P=0.003）。

4.4 MUC1、MUC2 黏蛋白（mucin，MUC）是一類高分子量（＞200 kD）糖蛋白，由一條肽鏈主干和大量糖鏈構(gòu)成。肽鏈主干上存在Ser/Thr/Pro的富集區(qū)，這些富集區(qū)組成了可能的糖基化位點[1]。黏蛋白廣泛表達于胃腸道、呼吸道、泌尿道、生殖道及各種分泌腺的上皮細胞。到目前為止一共發(fā)現(xiàn)了18種，分為膜結(jié)合型和內(nèi)分泌型兩類。MUC1、MUC4和MUC11為膜結(jié)合型黏蛋白，MUC2、MUC5AC、MUC7和MUC8等為分泌型黏蛋白[11]。

4.5 EGF、EGFR EGF對許多組織包括胰腺組織有促進生長的慢性刺激作用。Yeh等[12]分析了EGF及EGFR在4例良性IPMNs和6例惡性IPMNs中的表達，其中僅有1例EGF及EGFR共同表達于良性IPMNs中（占25%）；而有5例EGF及EGFR共同表達于惡性IPMNs中（占83.5%）。其得出結(jié)論：EGF及EGFR在IPMNs的惡變過程中可能起著重要作用。

4.6 α6-containing integrin Sawai等[13]分析了α6-integrin subunit在24例IPMNs（包括16例腺瘤，5例腺癌及3例中度不典型增生）和8例MCN（包括6例腺瘤及2例腺癌）中的表達，得出結(jié)論：α6-containing integrin的過度表達是胰腺黏液性囊腺瘤惡變的一個非常重要的致病因素。Sawai等[14]用免疫組化的方法檢測24例IPMNs（16例腺瘤，7例腺癌及中度不典型增生）中，前者有3例α6-containing integrin表達在++及以上（占18.8%），而后者有6例表達在++及以上（占85.7%），P＜0.05。

5 治療及預后

IPMNs的治療目前還存在一些爭議，有的學者認為，IPMNs有一定的惡變傾向且手術(shù)切除效果良好，故本病一經(jīng)確診，即應積極行根治性切除術(shù)。一些機構(gòu)觀察腫瘤的自然病程后發(fā)現(xiàn)，IPMNs的良性病變進展緩慢，許多并不向惡性轉(zhuǎn)變。目前得到較多認可的是，IPMNs的國際診療原則[15]。

5.1 手術(shù)治療 手術(shù)適應證為：主胰管型病變，胰管直徑＞1.0 cm；分支型病變，囊性腫物直徑＞3.0 cm；直徑1.0～3.0 cm囊性腫物，EUS，MRCP或ERCP發(fā)現(xiàn)囊壁結(jié)節(jié)狀病灶、主胰管擴張、細胞學檢查陽性之一者。因黏液阻塞胰管，胰腺炎反復發(fā)作者。IPMNs的常見手術(shù)方式為胰十二指腸切除術(shù)、遠端胰腺切除術(shù)和全胰切除術(shù)，適用于絕大多數(shù)病人。全胰切除術(shù)主要用于彌漫性IPMNs，有些非彌漫性IPMNs，為了獲得胰腺陰性切緣，也可擴大切除范圍而變?yōu)槿惹谐市g(shù)前應做好全胰切除術(shù)的準備。中段胰切除術(shù)已用于局限于胰頸部(如支胰管型)的腫瘤，但術(shù)后胰漏發(fā)生率和腫瘤復發(fā)率均較高，目前尚未推廣[16-17]。

5.2 定期觀察 對于直徑1.0～3.0 cm，無確切惡性所見的囊性病變實行定期觀察。直徑＜1.0 cm者，隨訪周期為12個月；直徑1.0～2.0 cm的隨訪周期為6～12個月；直徑2.0～3.0 cm的隨訪周期為3～6個月。隨訪檢查應以影像學檢查(CT及MRCP)為主。

5.3 預后 Kimura等對不同病理類型的IPMNs術(shù)后生存率進行統(tǒng)計表明良性、交界性腫瘤5年生存率為100%，原位癌為85%，浸潤癌為75%，生存率隨著腫瘤惡性度的上升而下降。

良惡性IPMNs在臨床、影像、病理學特點上有著顯著的差異，這為我們術(shù)前通過臨床影像資料區(qū)分良、惡性IPMNs，術(shù)后病理學分析IPMNs的生物學類型提供了重要的依據(jù)，或許還可能對術(shù)后生物學治療IPMNs從而進一步改善預后提供幫助。

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（收稿：2013-12-20 修回：2014-10-06）

（責任編輯 張靜喆 屈振亮）

R735.9

A

1007-6948(2014)06-0670-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.06.039

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