范思佳，高會(huì)遠(yuǎn)，張永飛，陳麗娟

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130041）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化PCI術(shù)后肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的診治

范思佳1，高會(huì)遠(yuǎn)2，張永飛2，陳麗娟2

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130041）

肝素是一種最常用的藥物并且在世界范圍內(nèi)有著較為廣泛的應(yīng)用，肝素在機(jī)體中少量自然產(chǎn)生，其活動(dòng)機(jī)制是通過(guò)抑制等離子體輔助因子及凝血酶，從而使凝血酶及X因子、IX因子失活［1］。而在臨床上，則是將從動(dòng)物組織中提取的肝素應(yīng)用于人體，以達(dá)到治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病的目的。

肝素誘導(dǎo)血小板減少癥是一種由肝素化合物引起的免疫系統(tǒng)識(shí)別的獲得性高凝綜合征，并且伴隨著全身循環(huán)系統(tǒng)中血栓形成。通常臨床上將HIT分為兩型：Ⅰ型表現(xiàn)為血小板可逆性及暫時(shí)性減少和血小板黏附性升高。HIT I型血小板計(jì)數(shù)通常＞100×109／L，在肝素接觸后的1－3天發(fā)生，停藥后可自行恢復(fù)正常。Ⅱ型為持久性血小板減少，表現(xiàn)為免疫介導(dǎo)的血小板明顯減少，血小板數(shù)可低于50×109／L，未見(jiàn)有低于10×109／L者者，該情況一般發(fā)生于肝素治療5－10天以后，我們通常所說(shuō)的HIT是指的HIT－Ⅱ型。

1 發(fā)病機(jī)制

肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制為免疫系統(tǒng)識(shí)別肝素－血小板因子4復(fù)合物（platelet factor 4，PF4）從而引起特異性自身免疫反應(yīng)［2］。血小板因子4又稱(chēng)肝素結(jié)合陽(yáng)離子蛋白，是由血小板α顆粒分泌的一種特異蛋白質(zhì)，是一種堿性多肽的四聚體，易結(jié)合于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素上，以減慢凝血酶滅活過(guò)程，從而促進(jìn)血栓形成［3］。PF4也易結(jié)合并中和肝素，其原理在于肝素帶大量的負(fù)電荷，而PF4是一類(lèi)帶高正電荷的特異性蛋白，主要存在于血小板表面、血小板顆粒及內(nèi)皮細(xì)胞表面，擁有高親和力，因此PF4易與肝素結(jié)合，形成PF4／肝素復(fù)合物。兩者結(jié)合后形成的復(fù)合物使PF4的構(gòu)象均發(fā)生改變，PF4構(gòu)象變得松散，在第3、4半胱氨酸殘基之間暴露出多個(gè)抗原表位產(chǎn)生抗原性，從而促進(jìn)機(jī)體內(nèi)發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生特異性抗體IgG、IgM、IgA等［4］。同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致循環(huán)內(nèi)血小板的持續(xù)的消耗與減少，從而出現(xiàn)了HIT血小板減少而血栓風(fēng)險(xiǎn)反倒增加的看似矛盾卻又合理的臨床表現(xiàn)。

2 臨床表現(xiàn)

HIT的患者95%會(huì)出現(xiàn)血小板減少，典型的血小板下降的診斷標(biāo)準(zhǔn)為低于150×109／L或較肝素治療前下降50%以上，并且主要發(fā)生在應(yīng)用肝素后的第5－10天［5］。HIT患者血小板平均在60×109／L，90%病人位于15×109／L－150 ×109／L之間［6］，大部分患者血小板未有明顯下降，血小板重度下降且低于20×109／L者較少，出現(xiàn)血小板過(guò)低時(shí)應(yīng)考慮其它原因引起的血小板減少。接受肝素治療的患者應(yīng)注意給予患者行血小板監(jiān)測(cè)。

3 HIT的診斷

HIT的診斷方法主要依靠上述臨床表現(xiàn)、血小板計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室肝素－PF4抗體檢測(cè)。目前臨床上通過(guò)4Ts評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估HIT發(fā)生可能性。4Ts系統(tǒng)主要基于四個(gè)參數(shù)，即：血小板減少（Thrombocytopenia）、應(yīng)用肝素與血小板下降相距時(shí)間（Timing of fall in platelet count or other sequelae）、血栓形成及其后遺癥（Thrombosis or other sequelae）、有無(wú)其他原因?qū)е卵“鍦p少（Other cause for thrombocytopenia）。按照每項(xiàng)參數(shù)的嚴(yán)重程度與具體情況分別進(jìn)行評(píng)估，計(jì)為0、1、2分，將4項(xiàng)得分相加，即得到患者HIT綜合評(píng)分?？偤?－3分為低度可能（＜5%）；4－6分為中度可能（10－30%）；7－8分為高度可能（30%－80%）［78］。80%以上的高度可能性患者可以檢測(cè)出HIT的相關(guān)抗體［9］。

4 HIT的鑒別診斷

4.1 抗磷脂綜合征臨床表現(xiàn)多樣，主要為反復(fù)的靜脈和動(dòng)脈血栓、在孕婦可引起習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒發(fā)育不良等。實(shí)驗(yàn)室檢查中抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物等指標(biāo)陽(yáng)性，治療可以口服阿司匹林及免疫抑制劑。

4.2 DIC表現(xiàn)為出血及血栓形成，此病極為兇險(xiǎn)可造成患者死亡引起消耗性血小板減少及微血栓形成。實(shí)驗(yàn)室檢查中血小板下降，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原降低、D－二具體異常。

4.3 血栓性血小板減少性紫癜以微血管病性溶血、發(fā)熱、血小板減少為主要表現(xiàn)、可伴有腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)損害及腎功能不全表現(xiàn)。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室診斷HIT可檢測(cè)血小板功能及血小板抗體來(lái)明確。HIT的實(shí)驗(yàn)室檢查可分為血小板功能監(jiān)測(cè)和抗原方法檢測(cè)。

5.1 抗原方法檢測(cè)測(cè)量血液中PF4／肝素抗體，包括：酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）、微粒凝膠免疫測(cè)定法（PaGIA）。ELISA檢測(cè)的過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，結(jié)果靈敏度及敏感性高但特異性較低，可作為HIT的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目的首選檢測(cè)［10－11］。

5.2 血小板功能檢測(cè)包括肝素誘導(dǎo)血小板聚集實(shí)驗(yàn)和血小板血清素釋放試驗(yàn)。血小板聚集實(shí)驗(yàn)靈敏度及特異度高，其特異度為95%［12］。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果陽(yáng)性者結(jié)合臨床表現(xiàn)可支持診斷HIT，但檢查結(jié)果陰性不能除外HIT并且注意鑒別假陽(yáng)性及假陰性者。臨床上有些醫(yī)院進(jìn)行抗體檢測(cè)進(jìn)行HIT的篩查，但存在絕大部分人抗體篩查陽(yáng)性但無(wú)HIT的臨床表現(xiàn)。抗體篩查預(yù)防HIT是否有針對(duì)性臨床上存在爭(zhēng)議，但HIT的抗體監(jiān)測(cè)是預(yù)防HIT進(jìn)展血栓形成的必要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，通過(guò)早期識(shí)別HIT進(jìn)行干預(yù)治療降低患者死亡率。

6 HIT的藥物治療

HIT患者出現(xiàn)血小板減少并且相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果陽(yáng)性者，此類(lèi)患者再根據(jù)4T評(píng)分系統(tǒng)綜合考慮可診斷為肝素誘導(dǎo)血小板減少癥，診斷明確后應(yīng)停用全部類(lèi)型的肝素制劑并且開(kāi)始替代抗凝治療。根據(jù)2008年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）發(fā)布的《HIT治療及預(yù)防指南》第8版，目前推薦使用的抗凝藥物有以下5種：達(dá)那肝素（danaparoid，證據(jù)等級(jí)1B）、來(lái)匹盧定（lepirudin，證據(jù)等級(jí)1C）、阿加曲班（argatroban，證據(jù)等級(jí)1C）、比伐盧丁（bivalirudin，證據(jù)等級(jí)2C）、磺達(dá)肝癸鈉（fondapafinux，證據(jù)等級(jí)2C）［13］。

6.1 直接凝血酶抑制劑（DTI）可以直接與凝血酶結(jié)合并且抑制其活性，不需要凝血酶Ⅲ的介導(dǎo)，且于HIT抗體無(wú)交叉反映，此類(lèi)藥物可以預(yù)防及治療HIT相關(guān)性血栓形成。但DTI的應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致NR升高，于華法林同時(shí)應(yīng)用時(shí)會(huì)增加出血的可能性。這類(lèi)藥物主要包括阿加曲班、來(lái)匹盧丁、比伐盧丁。

6.1.1 阿加曲班（argatroban） 該藥可競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性地與凝血活酶結(jié)合并且抑制其活性，在ACCP8中屬于1C類(lèi)。該藥品主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，肝功能不全患者應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功必要時(shí)需要調(diào)整劑量。多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)證明阿加曲班可以減少血栓、死亡以及新發(fā)血栓事件25%左右。推薦常規(guī)的劑量是2μg／（kg.min）靜脈注射，治療目標(biāo)：1.5－3.0倍基線APTT值［14］.行PCI治療的病人，初始劑量為350μg.kg－1快速注射，隨后以每分鐘25μg.kg－1靜脈注射，每個(gè)ACT（activated clotting time）重復(fù)快速注射［15－16］。此類(lèi)藥物是目前治療HIT的最適宜藥物，使用后血栓形成的比例從19.4%下降到13.1%［17］。

6.1.2 比伐盧?。╞ivalirudin） 在ACCP8中尚屬于2C類(lèi)。主要經(jīng)酶解及腎排泄2種途徑代謝，肝腎功能不全對(duì)其代謝影響不大。用法0.15－0.2mg／（kg.h）靜脈注射，治療目標(biāo)：1.5－2.5倍的基線APTT值［14］。此類(lèi)藥物常用于已經(jīng)確診HIT或存在肝素－PF4抗體HIT高危人群行PCI治療時(shí)的抗凝使用，也可用于HIT需行PTCA者，在急性冠脈綜合征的應(yīng)用尚在進(jìn)一步探討中。行PCI治療病人比伐盧丁初始劑量為0.75mg.kg－1，快速注射后每小時(shí)1.75mg.kg－1靜脈注射［18］。

6.1.3 來(lái)匹盧?。╨epirudin） 是從醫(yī)用水蛭的唾液中提取出來(lái)的含有65個(gè)氨基酸、分子量接近7000Da、直接非可逆的凝血酶抑制劑。在ACCP8也中屬于IC類(lèi)。經(jīng)腎臟代謝，腎功能不全患者應(yīng)用時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始使用，已經(jīng)證實(shí)可以減少HIT患者的死亡、截肢與新發(fā)血栓，血栓發(fā)生率從10%下降到6.1%，但是同時(shí)出血的發(fā)生率也增加。推薦的用法是0.2－0.4mg／kg負(fù)荷量以后以0.1mg／（kg.h）靜脈注射維持，治療目標(biāo)：1.5－2.5倍的基線APTT值［14］。但應(yīng)注意使用來(lái)匹盧丁的患者有30%會(huì)產(chǎn)生抗體而重復(fù)應(yīng)用產(chǎn)生抗體者高達(dá)70%，曾有報(bào)道來(lái)匹盧丁過(guò)敏性休克死亡的案例，應(yīng)該避免同一患者重復(fù)使用此類(lèi)藥物［13］。

6.2 Xa因子抑制劑特異性滅活Xa因子從而間接減少凝血酶的形成。目前主要有達(dá)那肝素和磺達(dá)肝癸鈉。

6.2.1 達(dá)那肝素 屬于類(lèi)肝素樣混合物，其抗凝機(jī)制為阻斷凝血因子X(jué)a（Fxa，阻斷FⅡa比達(dá)22∶1），血漿抗Xa活性延長(zhǎng)，從而使其與致病性抗肝素－PF4抗體交叉反應(yīng)減低。達(dá)那肝素主要成分為硫酸類(lèi)肝素（約占84%），硫酸皮膚素和硫酸軟骨素。有研究表明治療劑量的達(dá)那肝素與來(lái)匹盧丁在治療HIT相關(guān)血栓并發(fā)癥上有相似的有效性。用法：2250U靜脈彈丸注射；繼續(xù)400U／h靜脈注射4h，200U／h靜脈注射維持［14］。

6.2.2 磺達(dá)肝癸鈉 是人工合成戊聚糖，抗凝機(jī)制為選擇性抑制Xa因子在ACCP8中屬于2C類(lèi)。目前認(rèn)為它不改變PF4的抗原性，不會(huì)導(dǎo)致抗體的形成。但在體外實(shí)驗(yàn)中，磺達(dá)肝癸鈉仍可誘導(dǎo)5.9%的HIT患者血清出現(xiàn)血清素釋放實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，但P＞0.05未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。

7 展望

對(duì)于HIT，目前臨床上仍存在診斷、治療上的困難與問(wèn)題，主要在于以下幾點(diǎn)：

①部分患者存在肝素－PF4抗體，但進(jìn)行肝素治療后只有部分存在抗體的病人出現(xiàn)HIT。此類(lèi)現(xiàn)象存在的原因是什么及檢測(cè)抗體能否作為HIT的主要篩查標(biāo)準(zhǔn)，并且僅存在HIT抗體的病人行PCI術(shù)前是否需要替代抗凝治療。

②對(duì)于HIT的高危人群及HIT病人，血小板功能情況與患者疾病嚴(yán)重程度是否有關(guān)，能否應(yīng)用改善血小板功能的藥物進(jìn)行治療。

③PCI術(shù)后出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)血小板減少的患者，此類(lèi)患者支架內(nèi)發(fā)生亞急性血栓的發(fā)病率尚未有進(jìn)行明確的臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)定這些都是HIT治療及研究中急需要解決的問(wèn)題。參考文獻(xiàn)：

［1］Hirsh J，Raschke R，CM.Heparin and low－molecular－weight heparin：the seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy［J］.Chest.2004；126（3Suppl）：188.

［2］Kelton JG，MD.The pathophysiology of heparin－induced thrombocytopenia biological basis for treatment［J］.Chest，2005；127（Supply）：9.

［3］Liu CY，Battaglia M，Lee SH，et al.Platelet factor D differentially modulates CD4＋（Nonregulatory）T cell［J］.J Immuna，2005；174：2680.

原文“V O C s,a Volatile Issue” 載2018年3月28日WBPI-NEWS網(wǎng)站。

［4］Reilly MP，Taylor SM，Hartm an HK，et al.Heparin－induced thrombocytopenia／thrombosis in a transgenic mouse model requires human platelet4and platelet activation through FcγⅡa［J］.Blood，2001；98：2422.

［5］Greinacher A，F(xiàn)amer B，K roll H，et al Clinical features of heparin－induced thrombocytopenia including risk factors for thrombosis A retrospective analysis of 408patients［J］.Thromb Haenost，2005，94（1）：132.

［6］Lubenow N，Kempf R，Eichner A.Heparin－imduced thrombocytopenia：temporal pattem of thrombocytopenia in relation to initial use or reexposure to heparin［J］.Chest，2002，122（1）：37.

［7］LoGK，JuhlD，Warkentin TE，et al.Evaluation of pretest clinical score（4T）for the diagnosis of heparin－induced thrombocytopenia in two clinical settings［J］.J Thromb Haemost，2006，4（4）：759.

［8］Warkentin TE，Aird WC，Rand JH.Platelet－endothelial interactions：sepsis，HIT，and antiphospholipid syndrome.Hematolog（Am Soc Hematol Educ Prog），2003，487－519.

［9］Warkentin TE，Kelton JG.Temporal aspects of heparininduced thrombocytopenia［J］.N Engl J Med，2001，344（17）：1286.

［10］Greinacher A，Juhl D，Strobel U，et al.Heparin－induced thrombocytopenia：aprospective study on the incidence，platelet－activating capacity and clinical significance of antiplatelet factor 4／hepa rin antibodies of the IgG，IgM，and IgA classes［J］.J Thromb H aemost，2007，5（8）：1666.

［12］Arepally GM，Ortel TL.Heparin－induced thrombocytopenia［J］.N Engl JM ed，2006，355（8）：809.

［13］Warkentin TE，Greinacher A，Koster A，et al.Treatment and prevention of heparin－induced thrombocytopenia：American College of Chest Physician Evidence－Based Clinical Practice Guidelines［J］.Chest，2008，133：340.

［14］呂樹(shù)錚.心血管介入治療后血小板減少癥的診治［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2010，30（7）：598.

［15］Furukawa K，Ohteki H，Hirahara K，et al.The use of argatroban as an anticoagulant for cardiopulmonary bypass in cardiac operations［J］.Thorac Cardiovasc Surg，2001，122（6）？：1255.

［16］Edwards JT，Hambly JK，Worrall NK.Successful use of argatroban as a heparin substitute during cardiopulmonary bypass？：Heparin－induced thrombocytopenia in a high－risk cardiac surgical patient..Ann Thorac Surg，2003，75（5）？：1622－1624.

［17］宣可平，張曉紅.肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥診治進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)輸血及血液學(xué)分冊(cè)，2005，28（3）：253.

［18］季閩春，錢(qián)慶慶，楊耀芳.肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的病因、診斷和治療研究進(jìn)展［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2007，23（6）：461.

2013－12－03）

1007－4287（2014）10－1731－03