林志健，張冰，黃勝男，李麗玉

(北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

由于經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型、膳食結(jié)構(gòu)變化糖、脂、蛋白等攝入量明顯增加，高血糖、高尿酸血癥、肥胖、高血脂以及高血壓等相關(guān)代謝疾病發(fā)病率升高。臨床研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與腹型肥胖密切相關(guān)，腹部脂肪面積與血尿酸水平呈正相關(guān)，已成為臨床常見(jiàn)疾病［1］。本文就高尿酸血癥與腹型肥胖動(dòng)物模型的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

高尿酸血癥與腹型肥胖并見(jiàn)的模型研究相對(duì)較少，目前主要開(kāi)展單純高尿酸血癥或腹型肥胖模型的相關(guān)研究。每種動(dòng)物模型各有優(yōu)缺點(diǎn)，本文將綜述不同種屬、不同造模方法塑造的高尿酸血癥模型、腹型肥胖模型及高尿酸血癥并腹型肥胖模型的造模方法與適用性。

1 高尿酸血癥模型的研究概況

目前高尿酸血癥模型的造模方法多樣，根據(jù)高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制主要采用補(bǔ)充尿酸前體物質(zhì)、補(bǔ)充外源性尿酸、使用氧嗪酸抑制尿酸酶活性，腺嘌呤抑制尿酸排泄，使血尿酸水平升高。但高尿酸血癥動(dòng)物模型尚缺乏公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物涉及嚙齒類(lèi)和禽類(lèi)。以下將分別論述嚙齒類(lèi)動(dòng)物及禽類(lèi)高尿酸血癥模型。

1.1 嚙齒類(lèi)動(dòng)物高尿酸血癥模型

嚙齒類(lèi)動(dòng)物大鼠、小鼠廣泛應(yīng)用于高尿酸血癥造模研究，常作為用于高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病的病理研究及藥理研究［1］。由于嚙齒類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)存在尿酸酶，能將尿酸轉(zhuǎn)化成更易溶于水的尿囊素排除體外，造模較為困難。按造模方法的不同可以大致分為以下幾種模型。

1.1.1 尿酸酶基因敲除小鼠高尿酸血癥模型

1992年，Wu 等［1］報(bào)道，通過(guò)基因工程技術(shù)胚胎干細(xì)胞同源性重組，破壞小鼠尿酸酶基因，獲得尿酸酶缺乏的突變小鼠，從而建立高尿酸血癥動(dòng)物模型，該突變小鼠模型半數(shù)以上不能存活4 周以上。該方法消除了人類(lèi)與小鼠在尿酸代謝途徑上的主要差別，且完全消除尿酸酶活性，尿酸水平極高，腎臟損害嚴(yán)重，操作復(fù)雜，費(fèi)用高，故自Wu 等后再未使用此模型。目前此轉(zhuǎn)基因小鼠(Strain No．B6;129S7-Uoxtm1Bay/J)是商業(yè)化的，可從Jackson Laboratory公司購(gòu)得，但價(jià)格較昂貴［1］。

1.1.2 尿酸及尿酸酶抑制劑塑造嚙齒類(lèi)動(dòng)物高尿酸血癥模型

采取在飼料中加入尿酸酶抑制劑或尿酸和尿酸酶抑制劑同時(shí)給藥的方法產(chǎn)生高尿酸血癥，原理是用尿酸酶抑制劑可顯著抑制尿酸酶活力，減少尿酸分解轉(zhuǎn)化成尿囊素，塑造高尿酸血癥模型。該模型重復(fù)性好，國(guó)際上使用較為普遍，可用于評(píng)價(jià)藥物的抗高尿酸血癥和痛風(fēng)的作用。

1969年Johnson 等［1］在普通飼料中添加5%的氧嗪酸鉀的飼料喂養(yǎng)大鼠3 周，大鼠的血清尿酸鹽水平可達(dá)到對(duì)照組的3 倍，成功建立了穩(wěn)定的高尿酸血癥大鼠動(dòng)物模型。陳文照等［2］在此模型基礎(chǔ)上，采用5%尿酸酶抑制劑氧嗪酸和1%的尿酸加入普通飼料，每日每只動(dòng)物15 g 限量喂食，3d 后即可造成血尿酸升高。Stavric 和Hall 等［3，4］采用氧嗪酸鉀鹽腹腔注射造成大鼠高尿酸血癥模型。陳光亮、喻志鋒等［5］采用尿酸抑制劑氧嗪酸鉀鹽腹腔注射，2 h 后眼眶后靜脈叢進(jìn)行采血，血尿酸升高達(dá)到6 mg/ dL(約360 μmol/L)造出小鼠高尿酸血癥模型，且高尿酸水平可以維持5 h。楊桂梅等［6］認(rèn)為尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀塑造的嚙齒類(lèi)動(dòng)物高尿酸血癥模型，血尿酸升高明顯、持續(xù)的時(shí)間較長(zhǎng)，且較長(zhǎng)時(shí)間無(wú)明顯腎損害，較適合作為降尿酸藥物篩選模型。

亦有學(xué)者認(rèn)為尿酸加尿酸酶抑制劑法可以部分模擬人類(lèi)的尿酸代謝，血尿酸顯著升高，但與臨床上高尿酸血癥的發(fā)病病因存在較大差距。該模型不能反映減少尿酸生成藥物的降尿酸作用，不適合作為抑制尿酸生成藥的藥理模型。

1.1.3 外源性尿酸塑造嚙齒類(lèi)動(dòng)物高尿酸血癥模型

采用直接注射給予外源性尿酸，造成高尿酸血癥模型。

陳光亮等［7］采用125、250、500、1000 mg/ kg 四種劑量尿酸混懸液直接腹腔注射，造成KM 小鼠高尿酸血癥;血清尿酸水平與注射一定范圍內(nèi)尿酸劑量呈正相關(guān)，同時(shí)隨著劑量增大，小鼠扭體反應(yīng)明顯增加，血液粘稠度增大;最終確定250 mg/kg 尿酸腹腔注射為最佳造模劑量，模型小鼠具有血尿酸升高迅速，維持時(shí)間長(zhǎng)，扭體反應(yīng)輕微的特點(diǎn)。Zhou等［8］亦采用250 mg/kg 尿酸溶液腹腔注射造成雄性BALB/c 小鼠高尿酸血癥。

該方法雖然簡(jiǎn)單易行，但無(wú)法形成持久的高尿酸血癥，且此方法造模與臨床上高尿酸血癥形成的原因相差較大，較難用于高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制的研究。

1.1.4 尿酸前體物質(zhì)塑造嚙齒類(lèi)動(dòng)物高尿酸血癥模型

尿酸前體物質(zhì)如黃嘌呤、次黃嘌呤及高嘌呤食物(酵母干粉等)，進(jìn)入體內(nèi)可被代謝成尿酸，造成高尿酸血癥。

奚九一等［9］用含10%酵母干粉和0.1%腺嘌呤飼料喂飼大鼠，實(shí)驗(yàn)第19 天后血清尿酸、肌酐、尿素氮明顯升高，腎臟出現(xiàn)與臨床痛風(fēng)性腎病相類(lèi)似的病理改變。陳光亮和顏海燕等［10，11］采用不同劑量的酵母浸膏粉給KM 小鼠灌胃，實(shí)驗(yàn)2 周后小鼠血尿酸明顯升高，且存在量效關(guān)系，并確定劑量15 ～30 g/kg 為較好的造模劑量。賀衛(wèi)和、尚雁君等［12，13］采用KM 小鼠或NIH 小鼠，腹腔注射不同劑量的次黃嘌呤均成功復(fù)制出較穩(wěn)定的高尿酸血癥動(dòng)物模型。唐燦等采用次黃嘌呤腹腔注射塑造小鼠高尿酸血癥模型，發(fā)現(xiàn)次黃嘌呤的劑量達(dá)到1000 mg/kg 時(shí)才能使血清尿酸顯著升高，且給藥半個(gè)小時(shí)后達(dá)到高峰，4h 后降低到50 %，高尿酸血癥大約可維持一天。其中0.5 ～1 h 期間，尿酸值已超過(guò)血清尿酸飽和濃度，雌雄之間無(wú)明顯的性別差異［14］。

眾多學(xué)者認(rèn)為酵母浸膏誘導(dǎo)法塑造高尿酸血癥模型，更類(lèi)似于人類(lèi)飲食結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的高尿酸血癥，而且酵母無(wú)毒性，動(dòng)物死亡率低，與臨床的相似性更高。

1.1.5 尿酸排泄障礙塑造嚙齒類(lèi)動(dòng)物高尿酸血癥模型

乙胺丁醇、煙酸等可以抑制尿酸排泄，增加尿酸在體內(nèi)的蓄積，維持體內(nèi)高尿酸的環(huán)境。腺嘌呤可以使磷酸核糖焦磷酸和谷酰胺增加，導(dǎo)致體內(nèi)PPRP、XOD 活力增加，尿酸合成加速，同時(shí)腺嘌呤可明顯損傷腎功能，影響尿酸排泄，使尿酸水平急劇上升。

王宗濤等［15］以含腺嘌呤的飼料在SD 大鼠建立高尿酸血癥動(dòng)物模型，第24 天誘導(dǎo)出高尿酸血癥模型。周小舟等［16］采用高劑量腺嘌呤(300 mg/kg)塑造大鼠高尿酸血癥模型，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血尿酸水平顯著上升，同時(shí)伴發(fā)腎功能衰竭。楊桂梅等［7］研究采用腺嘌呤誘導(dǎo)大鼠模型，發(fā)現(xiàn)腺嘌呤組腎損害嚴(yán)重，且腎損害早于血尿酸的增高。熊湘明等［17］采用100 mg/kg 腺嘌呤+ 300 mg/kg 乙胺丁醇灌胃塑造Wistar 大鼠高尿酸血癥模型，認(rèn)為低于此劑量動(dòng)物血尿酸、尿素氮和肌酐水平變化不明顯，但是更高的劑量會(huì)使動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重的腎損害。

腺嘌呤塑造的高尿酸血癥模型，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該模型較適合作為尿酸性腎病的研究。使用乙胺丁醇、煙酸等抑制尿酸排泄的方法，復(fù)制出的模型屬于繼發(fā)性高尿酸血癥，與臨床上的原發(fā)性高尿酸血癥有較大差異。

1.1.6 復(fù)合造模法塑造嚙齒類(lèi)動(dòng)物高尿酸血癥模型

根據(jù)尿酸生成代謝與排泄途徑，眾多學(xué)者采用復(fù)合造模法塑造嚙齒類(lèi)動(dòng)物高尿酸血癥模型。采用方法主要有以下幾種:次黃嘌呤+ 煙酸致大鼠高尿酸血癥模型;次黃嘌呤+ 氧嗪酸致大鼠高尿酸血癥模型;腺嘌呤+ 氧嗪酸致大鼠高尿酸血癥模型;腺嘌呤+乙胺丁醇致小鼠高尿酸血癥模型;黃嘌呤+乙胺丁醇塑造小鼠高尿酸血癥模型;酵母+腺嘌呤致大鼠高尿酸血癥模型。

這些模型都在一定程度上模擬了臨床高尿酸血癥的表現(xiàn)，研究人員應(yīng)根據(jù)自己的實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)脑炷７椒ā?/p>

1.2 禽類(lèi)動(dòng)物高尿酸血癥模型

禽類(lèi)與人類(lèi)的嘌呤核苷酸代謝途徑相似，體內(nèi)都缺乏尿酸酶，尿酸作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物排出體外，其體內(nèi)尿酸濃度能較確切地反映體內(nèi)嘌呤核苷酸代謝水平。因此，有人選擇鵪鶉、雞建立高尿酸血癥模型。

1.2.1 鵪鶉高尿酸血癥動(dòng)物模型

劉小青等［18］選擇雄性迪法克鵪鶉做實(shí)驗(yàn)動(dòng)物從尿酸生成及代謝途徑入手，分別以尿酸及腺素為造模劑進(jìn)行造模，發(fā)現(xiàn)大量飲食攝入尿酸、腺素可使鵪鶉血尿酸水平顯著升高，持續(xù)時(shí)間5 ～15d。張冰等［19］采用酵母浸膏粉誘導(dǎo)雄性迪法克鵪鶉可造成模型動(dòng)物血尿酸水平顯著升高。薩翼等［20］成功在雄性迪法克鵪鶉、雄性龍城鵪鶉及雄性白羽鵪鶉上采用酵母浸膏粉誘導(dǎo)出高尿酸血癥模型，發(fā)現(xiàn)這幾個(gè)模型隨著造模實(shí)驗(yàn)延長(zhǎng)均可伴發(fā)高甘油三酯血癥。楊紅蓮等［21］同樣采用酵母浸膏粉誘導(dǎo)雌性龍城鵪鶉及雌性迪法克鵪鶉，發(fā)現(xiàn)龍城鵪鶉造模20天、40 天、60 天時(shí)模型組尿酸水平均顯著升高;迪法克鵪鶉造模7 天、14 天、21 天和28 天模型組血清尿酸水平均顯著升高。林志健等［22］采用高嘌呤飲食誘導(dǎo)的雄性迪法克鵪鶉高尿酸血癥模型，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)初期模型動(dòng)物出現(xiàn)高尿酸血癥，隨著造模時(shí)間延長(zhǎng)可伴發(fā)出現(xiàn)高甘油三酯血癥，后期還可出現(xiàn)高尿酸血癥合并高甘油三酯、高血糖血癥，動(dòng)物表現(xiàn)為多種代謝紊亂。

上述模型中添加酵母浸膏粉誘導(dǎo)法，與臨床高尿酸血癥的發(fā)病原因類(lèi)似，模型亦較穩(wěn)定，可用于降尿酸藥物的篩選。

1.2.2 雞高尿酸血癥動(dòng)物模型

雞與鵪鶉同屬于禽類(lèi)，尿酸代謝途徑相似，塑造高尿酸血癥的方法也較為接近。主要采用高鈣飼料與高蛋白、酵母浸膏粉作為造模劑。高鈣飼料飼養(yǎng)使禽類(lèi)腎臟排泄鈣的負(fù)擔(dān)過(guò)重，腎小管長(zhǎng)期處在高鈣環(huán)境中，導(dǎo)致高鈣對(duì)腎小管細(xì)胞發(fā)生某種作用，引起細(xì)胞內(nèi)鈣的變化，腎小管上皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而使得細(xì)胞死亡，引起腎功能的損害，降低腎臟的尿酸排泄量。高蛋白飼料同酵母類(lèi)似，干擾嘌呤代謝，使得體內(nèi)尿酸增加。

匡紅艷等［23］給28 d 齡嶺南黃雄性雞飼喂高蛋白質(zhì)高鈣飼料(玉米粉50%、豆粕30%、進(jìn)口魚(yú)粉6%、鈣粉7%、磷酸鈣粉7%)飼喂并限水1 周后雞血尿酸水平顯著升高。郭小權(quán)、唐建霞等［24，25］采用高鈣與高蛋白日糧可成功誘發(fā)伊沙蛋雛雞高尿酸血癥。曹克光等［26］用不同劑量的腺嘌呤飼養(yǎng)雞，結(jié)果顯示模型組給予腺嘌呤含量4 g/ kg 的飼料于實(shí)驗(yàn)第3 周血尿酸水平升高，且持續(xù)穩(wěn)定升高8 周以上，腎超微結(jié)構(gòu)改變不明顯。Che 等［27］采用添加酵母浸膏粉使SPF 雞飼料中嘌呤含量升高，塑造雞高尿酸血癥模型。

禽類(lèi)高尿酸血癥模型造模方法多類(lèi)似于人類(lèi)飲食結(jié)構(gòu)改變，高蛋白核酸攝入量增加。飼養(yǎng)方便，價(jià)格低廉，且造模對(duì)腎臟病理改變較輕，有望為相關(guān)病理及藥物研究提供理想的動(dòng)物模型。

2 腹型肥胖模型的研究概況

腹型肥胖模型是肥胖模型的一種，近年來(lái)研究才逐漸重視起來(lái)。2005年IDF 將腹型肥胖作為代謝綜合征的首要診斷指標(biāo)，目前的腹型肥胖模型主要是塑造代謝綜合征模型中的腹部脂肪沉積的一個(gè)病理表現(xiàn)。代謝綜合征模型是研究發(fā)病機(jī)制、篩選和評(píng)價(jià)代謝綜合征治療藥物的基礎(chǔ)，主要包括遺傳、轉(zhuǎn)基因和基因敲除動(dòng)物、化學(xué)藥物誘導(dǎo)或高熱量飲食誘導(dǎo)四類(lèi)模型。

遺傳模型和轉(zhuǎn)基因、基因敲除模型病發(fā)于單基因增強(qiáng)或缺陷，與代謝綜合征的病因差異較遠(yuǎn)，技術(shù)復(fù)雜價(jià)格昂貴，使用較少;化學(xué)藥物損傷模型，并有部分動(dòng)物耐受不良易死亡、模型不穩(wěn)定、指標(biāo)變化個(gè)體差異大的弊端。而飲食誘導(dǎo)法塑造模型與臨床代謝綜合征的病因較為相似，操作方法簡(jiǎn)單，模型較穩(wěn)定且價(jià)格比遺傳型動(dòng)物低廉，廣泛應(yīng)用于病理藥理研究。

陳紅等［28］采用分別正常鹽+高脂高糖飼料、高鹽+高脂高糖飼料誘導(dǎo)大鼠進(jìn)行造模，造模10 周兩組模型動(dòng)物的體重、腹圍均高于正常組，動(dòng)物出現(xiàn)腹型肥胖。郭妍等采用喂飼法分別誘導(dǎo)KM 小鼠、C57BL/6、BALB/c 小鼠6 ～8 周，并同時(shí)誘導(dǎo)Wistar大鼠進(jìn)行對(duì)照，研究發(fā)現(xiàn)KM 小鼠可形成腹型肥胖和胰島素抵抗。C57BL/6 小鼠未能形成肥胖，BALB/c 小鼠形成整體型肥胖。Wistar 大鼠形成腹型肥胖［29］。國(guó)內(nèi)外許多研究采用高果糖飲食誘導(dǎo)大鼠模型，發(fā)現(xiàn)果糖飲食大鼠可出現(xiàn)高甘油三脂血癥并腹部脂肪堆積，表現(xiàn)為明顯的腹型肥胖［30-31］。原昊等采用強(qiáng)制填飼技術(shù)建立腹型肥胖朗德鵝(Casuarius casuarius)模型，飼養(yǎng)21 d 后，填飼組鵝的體重、腹脂重均極顯著高于對(duì)照組［32］。

飲食誘導(dǎo)是腹型肥胖模型的主要手段，但不同的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用什么飼料對(duì)于塑造模型有利，尚有待進(jìn)一步的研究和評(píng)價(jià)。

3 高尿酸血癥并腹型肥胖模型的研究概況

關(guān)于高尿酸血癥并腹型肥胖模型的研究較少，目前僅見(jiàn)到大鼠及鵪鶉模型中可相伴出現(xiàn)高尿酸血癥并腹型肥胖的病理表現(xiàn)。Roncal 等［33］采用高果糖飲食誘導(dǎo)的大鼠代謝綜合征，發(fā)現(xiàn)模型模型大鼠可出現(xiàn)高尿酸血癥伴發(fā)腹部脂肪沉積，采用別嘌醇干預(yù)后動(dòng)物尿酸水平及腹部脂肪量均下調(diào)?？讗偟龋?4］研究發(fā)現(xiàn)高果糖飲食誘導(dǎo)大鼠，首先出現(xiàn)高甘油三脂血癥，在第28 天時(shí)可出現(xiàn)高甘油三酯血癥并高血糖/高尿酸血癥，同時(shí)伴發(fā)腎臟脂肪指數(shù)上升，動(dòng)物表現(xiàn)為高尿酸并腹型肥胖等多代謝紊亂。林志健等［35，36］采用高脂飲食誘導(dǎo)迪法克鵪鶉，在第14天時(shí)模型組動(dòng)物出現(xiàn)腹脂量腹脂增加，表現(xiàn)為明顯的腹型肥胖;采用高嘌呤飲食誘導(dǎo)迪法克鵪鶉模型，首先出現(xiàn)高尿酸血癥，在造模后期(約28d)動(dòng)物腹部脂肪量和腹部脂肪率(腹部脂肪率= 腹部脂肪量/體重 × 100%)高于正常組，動(dòng)物表現(xiàn)為高尿酸血癥并腹型肥胖［37］。

鑒于，高尿酸血癥并腹型肥胖模型較少，且不同誘導(dǎo)方法在不同種屬動(dòng)物模型出現(xiàn)高尿酸血癥并腹型肥胖的病理過(guò)程表現(xiàn)不一;有學(xué)者對(duì)高尿酸血癥與腹型肥胖的發(fā)生持不同觀點(diǎn)。認(rèn)為高尿酸血癥參與了腹型肥胖的形成;也有認(rèn)為肥胖導(dǎo)致血尿酸升高。高尿酸血癥與腹型肥胖的病理聯(lián)系有待于進(jìn)一步研究和評(píng)價(jià)。

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